鄭路 安恒慶 張立東

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊830054

去勢(shì)抵抗型前列腺癌的研究進(jìn)展

鄭路 安恒慶 張立東#

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊830054

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發(fā)病率在我國(guó)呈明顯升高的趨勢(shì)。前列腺癌發(fā)生、發(fā)展與糖皮質(zhì)激素的水平有著顯著的關(guān)系，其中內(nèi)分泌及抗雄激素治療是PCa治療的重點(diǎn)，在治療1～2年后導(dǎo)致的去勢(shì)抵抗型前列腺癌（castrate resistant prostate cancer，CRPC）一直是臨床研究的熱點(diǎn)。本文總結(jié)了應(yīng)用新一代的抗雄激素藥物阿比特龍、恩雜魯胺等，以為臨床治療選擇提供依據(jù)。

前列腺癌；內(nèi)分泌治療；激素依賴(lài)；激素抵抗

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年以后美國(guó)PCa的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌，成為男性因腫瘤死亡的第一大原因[1]。最近十年，PCa已成為我國(guó)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤之一[2]。早期PCa多采用手術(shù)或根治性放療的方法[3]，晚期PCa主要靠手術(shù)或者藥物去勢(shì)治療[4]。在去勢(shì)治療的初期，大多數(shù)腫瘤體積縮小，前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平明顯下降，泌尿系統(tǒng)梗阻癥狀等均有所改善。但是在治療1～2年以后，部分患者開(kāi)始轉(zhuǎn)為“CRPC”[5]，平均生存期不超過(guò)5年[6]。目前，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，關(guān)于CRPC的治療也在不斷地進(jìn)步與創(chuàng)新，但治療仍十分困難和棘手。

1 CRPC的發(fā)病機(jī)制與診斷

1.1 CRPC發(fā)病機(jī)制

CRPC的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為主要涉及以下幾種觀點(diǎn)：第一，雄激素受體（androgen receptor，AR）的高度甲基化[7]和AR的乙?；揎?。其中的Tip60（60 kD）是一種組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶。通過(guò)乙酰化AR而增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)AR的核轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致CRPC細(xì)胞的增殖[8]。第二，多項(xiàng)研究[9-11]發(fā)現(xiàn)，m iRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA亦參與調(diào)控PCa的發(fā)生與進(jìn)展，其中Let-7、miRNA-185、m iRNA-31等分別通過(guò)調(diào)節(jié)Myc的表達(dá)、結(jié)合AR的3′非翻譯區(qū)（3′untranslated regions，3′UTR）的第173～179位核苷酸，以及與AR的DNA特定結(jié)合區(qū)域的直接相互作用，來(lái)抑制AR的表達(dá)和活化，進(jìn)而抑制PCa的進(jìn)展。Hagman等[12]研究還發(fā)現(xiàn)，m iRNA-205與腫瘤的轉(zhuǎn)移和患者的低生存率呈負(fù)相關(guān)，其在CRPC中呈低表達(dá)。第三，在關(guān)于腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSC）的研究中還發(fā)現(xiàn)，CRPC與一種數(shù)量極少但有無(wú)限增殖和分化能力并可自我更新的前列腺癌腫瘤干細(xì)胞（prostate cancer stem cells，PCSC）有著密切關(guān)系[13-14]，其主要機(jī)制為PCSC既不表達(dá)雄激素受體，也不依賴(lài)于雄激素生長(zhǎng)，最終因內(nèi)分泌治療失敗而致腫瘤復(fù)發(fā)[15]。

1.2 CRPC的診斷

我國(guó)診斷CRPC的標(biāo)準(zhǔn)是在參考?xì)W美國(guó)家診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)并結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況而制定的[16]，內(nèi)容主要包括：①初次持續(xù)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病進(jìn)展。②血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平50 ng/m l或1.7 nmol/L以下。③連續(xù)3次（間歇1周）血清總PSA大于最低值50%以上和總PSA＞2 ng/m l。④ECT全身骨掃描考慮2處以上骨轉(zhuǎn)移或軟組織病變進(jìn)展。

2 CRPC的治療

2.1 多西他賽

多西他賽（TXT）是治療CRPC的一線藥物，主要作用于前列腺腫瘤細(xì)胞的α、β微管蛋白二聚體，通過(guò)擾亂紡錘體的功能而阻礙細(xì)胞的有絲分

裂，從而引起細(xì)胞凋亡并發(fā)揮抑制雄激素受體的作用[17]。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)TAT327[18]和SWOG9916[19]的兩項(xiàng)研究顯示，多西他賽聯(lián)合潑尼松能明顯改善CRPC患者的臨床癥狀并使患者的總生存時(shí)間延長(zhǎng)20%～24%，以多西他賽加潑尼松為主再聯(lián)合貝伐珠單抗能明顯提高患者的客觀緩解率和延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）達(dá)2.4個(gè)月[20]。但隨著治療周期、遺傳性或獲得性耐藥、患者自身病情變化等，部分CRPC患者開(kāi)始出現(xiàn)對(duì)多西他賽的耐藥或治療效果不佳的表現(xiàn)。主要機(jī)制涉及Ⅰ型β-微管蛋白編碼基因F2701的突變[21]、趨化因子CCL2表達(dá)上調(diào)[22]、NF-kB的激活、m iRNA-21的過(guò)度表達(dá)等。針對(duì)這部分患者，新的化療策略應(yīng)運(yùn)而生。

2.2 新化療策略的治療

2.2.1 新型的埃坡霉素類(lèi)似物 作為一類(lèi)非紫杉烷類(lèi)促微管蛋白聚合劑，其作用機(jī)制與紫杉醇相似，但結(jié)構(gòu)完全不同。目前的臨床研究結(jié)果顯示，埃坡霉素類(lèi)似物細(xì)胞毒活性較紫杉醇強(qiáng)，且對(duì)紫杉類(lèi)耐藥的細(xì)胞株和小鼠腫瘤移植模型有較強(qiáng)的抗腫瘤活性[23]。其中以伊沙匹?。╥xabepilone）為基礎(chǔ)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明[24]，采用伊沙匹隆35 mg/m2聯(lián)合米托蒽醌12mg/m2與潑尼松10mg的方案共納入56例CRPC患者，結(jié)果顯示45%的患者PSA下降超過(guò)50%，22%的患者影像學(xué)檢查有明顯好轉(zhuǎn)。另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[25]納入92例CRPC患者，結(jié)果顯示使用伊沙匹隆的患者中有48%血清PSA下降，還發(fā)現(xiàn)這92例患者中再次使用多西他賽化療時(shí)51%的患者血清PSA水平再次下降。而在以埃坡霉素B（patupilone）為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)中，研究者們以埃坡霉素B 10mg/m2為治療方案，用藥3周，共納入83例CRPC患者，其中47%的患者血清PSA下降大于50%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有食欲減退、體力下降等[26]?；谝陨辖Y(jié)果，Tewari等[25]認(rèn)為，埃坡霉素類(lèi)似物可以作為治療CRPC的一線化療或多西他賽化療失敗后的二線藥物，但用藥時(shí)間還需進(jìn)一步討論。

2.2.2 卡巴他賽 卡巴他賽（cabazitaxel）是一種全新的半合成紫杉醇藥物，其通過(guò)與微管蛋白結(jié)合來(lái)增加微管的穩(wěn)定性，將細(xì)胞阻滯于G2期和M期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂；同時(shí)由于二甲氧基的作用，消除了對(duì)耐藥基因MDRI編碼的P-糖蛋白的親和力，還可以作用于對(duì)TXT耐藥的患

者。研究發(fā)現(xiàn)[27]，卡巴他賽能通過(guò)血腦屏障，因此，對(duì)腦轉(zhuǎn)移及脊髓轉(zhuǎn)移的患者會(huì)有潛在影響。在TROPIC[28]的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中，使用卡巴他賽聯(lián)合潑尼松與米托蒽醌聯(lián)合潑尼松方案治療755例轉(zhuǎn)移性CRPC患者3周，在使用卡巴他賽后都有PSA改變或臨床進(jìn)展，中位生存時(shí)間比使用米托蒽醌者高50%左右（2.8個(gè)月vs 1.4個(gè)月），使用卡巴他賽者PSA緩解率較使用米托蒽醌者高21.4%（39.2%vs 17.8%）?？ò退惓Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、體力下降等，據(jù)Daniel等[29]的研究表明，在153例接受卡巴他賽的CRPC患者中，出現(xiàn)的3級(jí)以上不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少、體力下降和腹瀉，預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子后，不良反應(yīng)總體上可得到控制。

2.3 樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗治療

疫苗是治療CRPC的一種新方案，被美國(guó)批準(zhǔn)上市的sipuleucel-T是臨床應(yīng)用較多的一種，其作用機(jī)制為用含有前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）和人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony factor，GM-CSF）重新組合的蛋白刺激自體樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）而誘發(fā)細(xì)胞免疫。該方案需首先從患者的外周血中分離出外周血單核細(xì)胞（peripheral blood monocytes，PBM），然后利用細(xì)胞因子、腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）刺激和致敏DC，使DC分化成熟后回輸入患者體內(nèi)，特異性識(shí)別PAP而刺激T細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤作用[30]。Shore等[31]對(duì)Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組的平均生存時(shí)間分別為25.8個(gè)月和21.7個(gè)月，接受sipuleucel-T治療的患者可以明顯延長(zhǎng)平均生存時(shí)間達(dá)4.1個(gè)月。但目前大多數(shù)細(xì)胞免疫藥物還處于基礎(chǔ)與臨床研究階段，其療效需要進(jìn)一步評(píng)估。

2.4 抗雄激素治療

近年來(lái)，新一代的抗雄激素藥物開(kāi)始成為多西他賽化療失敗后CRPC治療的替代方案，代表藥物為阿比特龍（abiraterone acetate）和恩雜魯胺（enzalutam ide）。

2.4.1 阿比特龍 阿比特龍是一種睪酮合成途徑中關(guān)鍵酶CYP17的不可逆抑制劑，能抑制睪丸、腎上腺及前列腺腫瘤組織中雄激素的合成，明顯減少CRPC患者外周組織中雄激素的合成，并降低患者的PSA水平[32-33]。2011年在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（COU-AA-301/302）對(duì)阿比特龍的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，納入的1195例CRPC患者以2∶1的比例分別服用阿比特龍和安慰劑及同等劑量的潑尼松，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者的中位總生存時(shí)間較安慰劑組延長(zhǎng)4.6個(gè)月，生存分析顯示阿比特龍組死亡率為42%，較安慰劑組的55%降低了13%，阿比特龍組的PSA進(jìn)展時(shí)間（10.2個(gè)月）較安慰劑組（6.6個(gè)月）延長(zhǎng)了3.6個(gè)月。這些研究推動(dòng)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Adm inistration，F(xiàn)DA）將阿比特龍投入臨床使用。Ryan等[34]在2013年進(jìn)行的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（COU-AA-302）中選取1088例未接受化療的CRPC患者，給予阿比特龍及安慰劑聯(lián)合潑尼松治療，結(jié)果顯示接受阿比特龍治療者較使用安慰劑聯(lián)合潑尼松治療者PFS延長(zhǎng)約8.2個(gè)月，并提高中位生存時(shí)間約27.2個(gè)月，對(duì)改善患者的疼痛及恢復(fù)體力都有較大的意義。Zhu等[35]和Loriot等[36]通過(guò)各自的研究均認(rèn)為阿比特龍可以作為多西他賽化療失敗后CRPC進(jìn)一步治療的一線藥物。Aggarwal等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，在多西他賽化療失敗后，使用阿比特龍能明顯緩解疾病進(jìn)展，且兩者之間暫不存在交叉耐藥的現(xiàn)象。

2.4.2 恩雜魯胺（MDV3100） 作為一種新一代小分子雄激素受體拮抗劑，恩雜魯胺的主要作用為抑制細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移、阻斷AR與活化區(qū)域DNA結(jié)合，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[38]，其抗雄激素受體的效應(yīng)要優(yōu)于比卡魯胺[39]。Scher等[40]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AFFIRM）發(fā)現(xiàn)，接受恩雜魯胺患者的中位生存時(shí)間為18.4個(gè)月，比使用安慰劑組患者的13.6個(gè)月延長(zhǎng)4.8個(gè)月，恩雜魯胺組患者的FPS為8.3個(gè)月，較使用安慰劑組患者的2.9個(gè)月延長(zhǎng)5.4個(gè)月，恩雜魯胺組中PSA水平降低超過(guò)50%的患者明顯多于安慰劑組（54%vs 2%），可見(jiàn)恩雜魯胺可以明顯延長(zhǎng)CRPC患者的生存周期，但是目前這些藥物的有效期僅能維持12～18個(gè)月[41]。

2.5 腫瘤干細(xì)胞的治療

關(guān)于PCSC的起源目前學(xué)者們?nèi)杂袪?zhēng)議，但更傾向于其來(lái)源于正常前列腺組織干細(xì)胞的觀點(diǎn)[42]，即人類(lèi)PCa組織及PCSC中Shh信號(hào)家族成員的高度活化[43]及Wnt[44]信號(hào)通路的抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞有絲分裂的瓦解和腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力降低?；谝陨涎芯垦邪l(fā)的環(huán)巴胺（cyclopamine）可抑制Shh和Wnt信號(hào)通路，通過(guò)降低PCSC的活性而抑制PCa的發(fā)生和發(fā)展[45]。Lyv等[46]使用不同濃度環(huán)巴胺對(duì)PCa中LNCaP細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示環(huán)巴胺濃度在10μmol/L、15μmol/L時(shí)能夠明顯抑制LNCaP細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并顯著下調(diào)LNCaP細(xì)胞PCA3基因的表達(dá)。

2.6 晚期主要并發(fā)癥的治療

晚期PCa多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)病理性骨折、骨骼疼痛而嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。目前針對(duì)骨轉(zhuǎn)移CRPC患者的主要藥物唑來(lái)膦酸的成分為雙磷酸鹽化合物，其主要作用是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的作用而緩解骨痛、降低骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SRE）的發(fā)生概率。但目前研究顯示[47]雙磷酸鹽類(lèi)藥物活性差別較大，臨床療效差異較明顯。

2.6.1 地諾單抗 由于破骨細(xì)胞在骨溶解方面有重要作用，故抑制核因子-кB受體活化因子配基（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）被認(rèn)為是干預(yù)PCa骨轉(zhuǎn)移損傷的一種新途徑。地諾單抗（denosumb）作為一抗RANKL人源單克隆抗體可抑制破骨細(xì)胞成熟和活化過(guò)稱(chēng)中RANK/ RANK/OPG的信號(hào)轉(zhuǎn)移，從而阻止破骨細(xì)胞的溶骨作用。目前部分Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地諾單抗可明顯抑制患者的骨吸收，減少對(duì)伴隨骨轉(zhuǎn)移的PCa患者病理性骨折的發(fā)生率[48]。另外，據(jù)一項(xiàng)關(guān)于地諾單抗與唑來(lái)膦酸治療CRPC骨轉(zhuǎn)移的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[49]顯示，地諾單抗發(fā)生首次SRE的時(shí)間比使用唑來(lái)膦酸者延長(zhǎng)3.6個(gè)月，地諾單抗被證明是目前唯一優(yōu)于唑來(lái)膦酸的藥物[50]。其能夠增加沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移PCa患者的生存時(shí)間，同時(shí)由于地諾單抗抑制破骨細(xì)胞的作用，故其對(duì)骨質(zhì)疏松及因ADT導(dǎo)致的骨丟失也有明顯作用[51]。

2.6.2 鐳-223 鐳-223是由拜耳公司研發(fā)的一種治療有癥狀性晚期骨轉(zhuǎn)移但無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的CRPC患者的藥物，其商品名稱(chēng)為Xofigo，主要作用機(jī)制為活性部位的α粒子發(fā)射同位素鐳-223，并在衰變?yōu)?07后釋放4個(gè)α粒子，模擬骨鈣的作用與羥基磷灰石復(fù)合，發(fā)射高線性能量轉(zhuǎn)移，使鄰近癌細(xì)胞中DNA雙鏈裂解變性而發(fā)揮骨轉(zhuǎn)移的抗腫瘤作用。ALSYMPCA[52]是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的試驗(yàn)，其發(fā)現(xiàn)CPRC伴骨轉(zhuǎn)移的患者使用Xofigo治療后總生存時(shí)間為14.0個(gè)月，較使用安慰劑者的11.2個(gè)月延長(zhǎng)2.8個(gè)月，血清PSA升高延遲12周以上，堿性磷酸酶下降時(shí)間較使用安慰劑者縮短9周左右，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR：0.7；P＜0.001），并且由于氯化鐳-223耐受性好，同時(shí)也延遲了有癥狀SRE的發(fā)生時(shí)間。

3 小結(jié)

以多西他賽為代表的紫杉醇類(lèi)藥物是CRPC患者化療的一線藥物，但隨著CRPC發(fā)病機(jī)制的逐漸明確，卡巴他賽、sipuleucel-T、鐳-223，以及新一代的抗雄激素藥物阿比特龍、恩雜魯胺等被進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，但這些藥物的使用時(shí)機(jī)目前還存在較大爭(zhēng)議，同時(shí)耐藥人群的出現(xiàn)使CRPC患者的治療再度陷入困境。因此，進(jìn)一步地明確CRPC的發(fā)病機(jī)制和治療時(shí)機(jī)等刻不容緩。

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R737.2

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.04

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