王璽 黃鏡

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

晚期食管鱗癌二線藥物治療的研究進(jìn)展

王璽 黃鏡＃

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

食管癌是全球尤其是在我國(guó)發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤。我國(guó)食管癌的主要病理類型為鱗癌，但鱗癌手術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率仍較高，且預(yù)后差，患者需要進(jìn)一步接受以化療為主的綜合治療。晚期食管鱗癌一線治療多采用含鉑方案，但治療失敗后患者的中位生存時(shí)間不到1年，而二線藥物治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本文系統(tǒng)總結(jié)了國(guó)內(nèi)外針對(duì)食管鱗癌二線治療的研究結(jié)果，以期為臨床治療提供選擇依據(jù)。

食管癌；化療；二線治療

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中鱗癌的發(fā)病率占90%?；颊哳A(yù)后差，總體5年生存率不到30%。根治性切除術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，近75%的患者在確診時(shí)已發(fā)展為晚期或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，尋找有效的藥物控制腫瘤轉(zhuǎn)移并探索綜合治療方案是治療的關(guān)鍵。晚期食管癌一線化療大多采用含鉑或以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案，有效率為40%～60%[1-3]。但一線治療失敗后的患者預(yù)后極差，中位生存時(shí)間（median overall survival，mOS）僅為5～10個(gè)月。

1 單藥化療

Burkart等[4]進(jìn)行的伊立替康單藥治療順鉑耐藥的晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究，各入組7例鱗癌和腺癌患者，既往均接受過(guò)平均4個(gè)周期的含順鉑方案一線化療。結(jié)果顯示客觀緩解率（objective response rate，ORR）為15.4%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為38.5%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（median progression-free survival，mPFS）為2個(gè)月，mOS為5個(gè)月。

Akutsu等[5]回顧性分析了替吉奧單藥二線治療20例不可切除或復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者，其中有1例患者獲得完全緩解（complete response，CR），ORR為25%，mPFS和mOS分別為3.3個(gè)月和10.8個(gè)月。3度不良反應(yīng)主要為貧血（5%）、乏力（15%）和腹瀉（15%），無(wú)4度毒性反應(yīng)的發(fā)生。

另有兩項(xiàng)Ⅱ期研究將單藥多西他賽用于順鉑耐藥的晚期食管癌患者[6-7]，其中一項(xiàng)研究納入的均為腺癌患者，另一項(xiàng)研究納入的鱗癌患者比例為94%。結(jié)果顯示ORR分別為0和17%，mOS分別為3.4個(gè)月和8.1個(gè)月。

還有一項(xiàng)來(lái)自日本的回顧性研究納入163例既往接受氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類方案化療的晚期食管鱗癌患者，隨機(jī)分為兩組，分別接受多西他賽（n= 132）或紫杉醇（n=31）治療。兩組的有效率分別為20.7%和5.9%，mPFS均為2.3個(gè)月，mOS分別為5.3個(gè)月和6.1個(gè)月[8]。另外，M izota等[9]分析了既往接受含鉑方案化療的晚期食管鱗癌患者，其中接受多西他賽化療方案的患者為86例，接受紫杉醇化療方案的為36例。兩組因毒性反應(yīng)而減量的患者分別占27.8%和2.6%；有效率分別為25.7%和10.3%；兩組的mPFS（2.1個(gè)月vs 3.5個(gè)月）和mOS（6.1個(gè)月vs 7.2個(gè)月）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.1 以多西他賽為基礎(chǔ)的方案

有研究納入20例既往接受含鉑方案化療的轉(zhuǎn)移性食管癌患者[10]，采用多西他賽60 mg/m2（d1）+順鉑10 mg/d（d1～5）+氟尿嘧啶500 mg/d（d1～5）方案化療，每3周重復(fù)1次。結(jié)果1例患者獲得CR，ORR為35%，疾病進(jìn)展時(shí)間和mOS分別為4個(gè)月和8個(gè)月。盡管順鉑和氟尿嘧啶都已

2 聯(lián)合化療

減量，但3度以上毒性反應(yīng)的發(fā)生率仍高達(dá)65%。另外，M inam ide等[11]納入32例順鉑或卡鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療失敗的晚期食管鱗癌患者，采用多西他賽70mg/m2（d1）+順鉑80mg/m2（d1）+氟尿嘧啶800mg/m2（d1～5）方案化療，每3周重復(fù)1次，有效率高達(dá)50%。

有多項(xiàng)研究探討了多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療晚期食管癌的療效和安全性。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)前瞻性研究采用多西他賽30mg/m2和奈達(dá)鉑50mg/m2雙周方案治療順鉑耐藥的晚期食管鱗癌患者[12]。共有48例可評(píng)估的患者，ORR為27.1%，mPFS和mOS分別為3.1個(gè)月和5.9個(gè)月，1年生存率為16.7%。患者出現(xiàn)的3/4度毒副反應(yīng)主要為貧血（8.7%）、白細(xì)胞減少（17.4%）和中性粒細(xì)胞減少（19.6%）。另一項(xiàng)前瞻性研究納入20例順鉑治療復(fù)發(fā)或耐藥的晚期食管鱗癌患者，采用多西他賽60 mg/m2+奈達(dá)鉑80 mg/m2方案化療，ORR為25%，mPFS和mOS分別為14周和26周，3/4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高達(dá)50%[13]。另外，Osaka等[14]回顧性分析了既往化療或同步放化療失敗的28例食管鱗癌患者，采用多西他賽30mg/m2和奈達(dá)鉑40mg/m2雙周方案治療，其中60.7%的患者完成了治療，完全緩解率和部分緩解率分別為3.6%和35.7%。mOS為8.5個(gè)月，1年生存率為15.9%。Kanai等[15]回顧性分析了27例既往接受氟尿嘧啶和順鉑化療的晚期食管癌患者，二線化療方案為多西他賽30 mg/m2和奈達(dá)鉑40 mg/m2，每2周重復(fù)1次。有效率為11%，DCR為52%，mOS為11個(gè)月。

另有兩項(xiàng)研究將多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)作為二線方案治療晚期食管癌患者。其中一項(xiàng)德國(guó)的Ⅱ期研究納入8例（鱗癌5例，腺癌3例）既往含鉑方案化療失敗的晚期食管癌患者，給予多西他賽75 mg/m2（d1）+希羅達(dá)1000mg/m2（d1～14）3周的化療方案，有效率為25%（2/8），mOS為6.2個(gè)月。2例有效患者的組織學(xué)類型均為鱗癌，但是近一半的患者出現(xiàn)了3/4度中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)[16]。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的Ⅱ期臨床研究采用多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療30例順鉑和氟尿嘧啶化療失敗的轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，具體用法為多西他賽60 mg/m2（d1）+希羅達(dá)825 mg/m2（d1～14），每3周重復(fù)1次。結(jié)果顯示ORR為23%，mPFS和mOS分別為3個(gè)月和8.5個(gè)月。3/4度不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少（33.3%）、貧血（16.7%）、血小板減少（10%）、手足綜合征（13.3%）和乏力（10%）[17]。

一項(xiàng)韓國(guó)的Ⅱ期研究采用多西他賽70mg/m2+順鉑75mg/m23周方案治療既往順鉑/氟尿嘧啶化療的晚期食管鱗癌患者，在35例可評(píng)估的患者中，有1例獲得CR，有效率為34.2%，mPFS和mOS分別為4.5個(gè)月和7.4個(gè)月[18]。另外，日本學(xué)者Nakamura等[19]回顧性分析既往接受化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌患者21例，二線化療方案為多西他賽30mg/m2（每2周重復(fù)1次）+替吉奧80mg/（m2·d）（d1～14，每4周重復(fù)1次）。在14例可評(píng)估的患者中，有效率為21%，mOS為10個(gè)月，1年生存率為38%。

2.2 以伊立替康為基礎(chǔ)的方案

2.2.1 伊立替康聯(lián)合多西他賽 一項(xiàng)德國(guó)的Ⅱ期研究[20]將該方案用于既往含鉑方案治療失敗的食管癌患者，其中鱗癌11例，腺癌13例。初始劑量為伊立替康160mg/m2+多西他賽75mg/m2，每3周重復(fù)1次。因入組的4例患者均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，后將方案調(diào)整為伊立替康55mg/m2+多西他賽25 mg/m2，d1，d8，d15，每4周重復(fù)1次。結(jié)果顯示ORR為12.5%，DCR為33.3%，mPFS和mOS分別為2.6個(gè)月和5.6個(gè)月。3/4度不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少（8.3%）、乏力（20.8%）、腹瀉（12.5%）、惡心嘔吐（8.3%）和便秘（4.2%）。英國(guó)學(xué)者Hawkes等[21]回顧了41例一線含鉑方案化療失敗的晚期食管癌患者，其中鱗癌4例，腺癌37例。二線化療方案為伊立替康60 mg/m2+多西他賽35mg/m2，d1，d8，每3周重復(fù)1次。結(jié)果顯示ORR為33%，mPFS和mOS分別為11周和24周。其中15例患者因毒性反應(yīng)將藥物減量，另有2例患者甚至出現(xiàn)治療相關(guān)性的死亡。

2.2.2 伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物 目前僅有兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探索伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物二線治療晚期食管癌的療效。英國(guó)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]將伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期胃食管癌，具體方案為伊立替康180mg/m2+氟尿嘧啶400mg/m2+氟尿嘧啶1200mg/m2持續(xù)泵注48 h，每2周重復(fù)1次。38例晚期胃食管癌患者中，食管癌占39.5%，組織學(xué)類型為腺癌的患者占92.1%?？傆行蕿?9%，mPFS為3.7個(gè)月，mOS為6.4個(gè)月。該學(xué)者的另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[23]報(bào)告了伊立替康250 mg/m（2d1）+希羅達(dá)1000 mg/m2（d1～14）3周方案二線治療29例晚期胃食管癌患

者，其中食管癌患者占45%，但食管腺癌的比例卻高達(dá)93%，結(jié)果顯示患者的ORR為17%，mPFS和OS分別為3.7個(gè)月和6.5個(gè)月。上述研究中3/4度毒性反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少（26%～31%）、貧血（13%～14%）、腹瀉（8%～15%）和乏力（16%～31%）。

3 靶向治療

有兩項(xiàng)Ⅱ期研究初步探索了EGFR受體抑制劑吉非替尼/厄洛替尼用于食管癌二線治療。Janmaat等[24]采用吉非替尼500mg/d方案治療36例食管癌患者，其中鱗癌9例，腺癌27例。每8周復(fù)查1次，有1例患者（2.8%）獲得部分緩解，10例（27.8%）病情穩(wěn)定。mPFS和mOS分別為2個(gè)月和5.5個(gè)月。亞組分析顯示鱗癌患者及EGFR高表達(dá)者DCR更高。Ilson等[25]將厄洛替尼（150mg/d）用于30例（鱗癌13例，腺癌17例）食管癌患者，其中24例EGFR高表達(dá)的患者中有2例（8%）獲得部分緩解，6例EGFR陰性患者則無(wú)一例有效。在食管鱗癌患者中，mPFS和OS分別為3.3個(gè)月和8.2個(gè)月，而在腺癌患者中，mPFS和mOS則分別為1.6個(gè)月和11.2個(gè)月。

2014年首個(gè)關(guān)于食管癌二線治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)布了結(jié)果。這項(xiàng)Ⅲ期、平行、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[26]共納入450例食管癌患者，按照1∶1的比例隨機(jī)分為吉非替尼治療組（500mg/d）和安慰劑組，其中鱗癌占24%（106/450），腺癌占76%（341/450）。兩組的OS并無(wú)差異（3.73個(gè)月vs 3.67個(gè)月，P=0.29），但是吉非替尼組的PFS較安慰劑組的略有延長(zhǎng)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.57個(gè)月vs 1.17個(gè)月，P=0.02）。兩組的DCR分別為24%和16%（P=0.023）。最常見(jiàn)的3/4度不良反應(yīng)為乏力（11%vs 6%）和腹瀉（6%vs 1%）。

2015年ASCO年會(huì)上中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道了一項(xiàng)?？颂婺岫€治療38例EGFR過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增的食管癌（鱗癌37例，腺癌1例）Ⅱ期研究[27]，患者的有效率為15.2%，1例獲得CR，DCR為54.5%，無(wú)3/4度不良反應(yīng)發(fā)生。

總之，現(xiàn)有的化療和靶向治療在晚期食管癌二線治療中的療效有限，患者的中位生存時(shí)間不到1年。因此，尋找食管癌發(fā)病的關(guān)鍵基因并優(yōu)選人群是提高藥物治療療效的主要方向。

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R735.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.02

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangjingwg@163.com

2015-07-01）