劉黔偉 綜述 魏輝 審校

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所白血病診療中心，天津300020

高三尖杉酯堿在血液病中的應(yīng)用及研究進展

劉黔偉 綜述 魏輝#審校

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所白血病診療中心，天津300020

高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）在我國用于血液病治療已有40多年歷史，廣泛地應(yīng)用于急性髓系白血病、慢性粒細胞白血病和骨髓增生異常綜合征的治療，也可用于真紅細胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥等骨髓增生性疾病的治療。該藥具有治療效果明顯且毒副作用較小等特點，隨著美國FDA批準(zhǔn)半合成高三尖杉酯堿（semisynthetic homoharringtonine，ssHHT）用于慢性粒細胞白血病的治療，該藥受到了更加廣泛地關(guān)注。本文對該藥的理化性質(zhì)和藥代特點，及其治療血液疾病的相關(guān)研究進展進行了綜述，以期進一步闡明其治療作用機制、耐藥性和不良反應(yīng)情況，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

高三尖杉酯堿；血液??；治療；毒副作用

HHT是從三尖杉屬植物提取出來的有效成分，三尖杉屬植物別名粗榧，具有很強的藥用價值，在《神龍本草經(jīng)》與《本草綱目》中均有相關(guān)記載。20世紀(jì)70年代，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院上海藥物研究所工作人員從三尖杉屬植物中分離出了HHT等有效成分，隨后我國科研人員對HHT進行了大量研究，經(jīng)國家批準(zhǔn)，ssHHT成為治療白血病的常規(guī)藥物。2012年10月，美國FDA批準(zhǔn)HHT用于慢性粒細胞白血?。╟hronic myelocytic leukem ia，CML）的治療，使該藥再次成為關(guān)注的熱點。

1 藥物概述

1.1 HHT的理化性質(zhì)和來源

HHT為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末或無定形疏松固體，遇光色變深。HHT在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水或乙醚中微溶。HHT的熔點為143～147℃,分子式為C29H39NO9，分子量為545.63[1]。HHT是三尖杉屬植物中的一種生物活性成分，能抑制真核細胞蛋白質(zhì)的合成，使多聚核糖體解聚，干擾蛋白核體糖功能，為細胞周期非特異性抗腫瘤藥。目前通過化學(xué)合成和細胞培養(yǎng)獲得HHT的技術(shù)尚不成熟，其主要來源仍是從三尖杉屬植物中直接提取[2]，在三尖杉屬植物樹葉上提取的HHT，可進行人工半合成，得到的ssHHT純度可達99.7%。

1.2 HHT的藥代動力學(xué)特點

HHT主要在肝內(nèi)代謝，在肝微粒體的氧化作用下轉(zhuǎn)化為低活性的4′-去甲高三尖杉酯堿（4′-DMHHT）[3]。HHT經(jīng)肌注或者口服給藥時機體吸收較為緩慢，可采用靜脈注射或皮下注射的方式給藥。HHT通過靜脈注射在體內(nèi)消除呈雙相性，以3～4mg／m2的劑量持續(xù)靜脈注射6 h，HHT的α半衰期約為0.5 h，β半衰期約為9.3 h[4]。HHT以6 h以上的持續(xù)性靜脈注射的方式給藥療效優(yōu)于短時間快速靜脈給藥且毒副作用也相對較少。以1.25mg／m2的劑量皮下注射HHT時，其在1 h內(nèi)可達到血藥峰值，且分布廣泛，表觀分布容積可達126.8 L／m2；其主要經(jīng)尿排出，但僅有不到15%的藥物以原形排出，平均半衰期約為7 h[5]。

2 HHT在血液病中的應(yīng)用及研究

2.1 HHT在急性髓系白血病中的應(yīng)用及研究

20世紀(jì)80年代，HHT在我國就已廣泛應(yīng)用于急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukem ia，AML）的治療，在大量的臨床實踐中逐漸形成了各種以HHT為基礎(chǔ)的化療方案，如HA方案（HHT、阿糖胞苷）、HAA方案（HHT、阿糖胞苷、阿克拉霉素）、HAD方案（HHT、阿糖胞苷、柔紅霉素）等。在過去的30多年里，我國科研工作者對以HHT為基礎(chǔ)的化療方案與其他藥物化療方案療效的對比進行了大量研究。楊科等[6]發(fā)現(xiàn)HA方案與DA方案（柔紅霉素、阿糖胞苷）在治療AML的療效上相近；卞壽庚等對成年初發(fā)白血病患者進行研究時發(fā)現(xiàn)，以HA為基礎(chǔ)的三聯(lián)用藥方案治療AML患者時有效率較高；與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷方案相比，采用HAD方案化療的患者完全緩解率（complete response，CR）更高，有利于患者的長期生存[7-8]。我國17家機構(gòu)從2007年起對初發(fā)年輕AML患者開展了一項為期4年的多中心非盲隨機對照Ⅲ期試驗，結(jié)果顯示采用HAA方案（高三尖杉酯堿：每天2mg/m2；阿糖胞苷：每天100mg/m2；阿柔比星：每天20mg；連用7天）治療者，其CR為72.8%（150／206），三年無事件生存率為35.4%；采用HAD方案（高三尖杉酯堿每天2mg/m2連用7天，阿糖胞苷每天100mg/m2連用7天，柔紅霉素40 mg/m2第1～3天連用3天）治療者，其CR為67.2%（133／198），三年無事件生存率達32.7%；而采用DA方案（柔紅霉素40～45 mg/m2第1～3天連用3天,阿糖胞苷 每天100mg/ m2連用7天）治療者，其CR僅為61%（102／205），三年無事件生存率僅23.1%。結(jié)果表明以HHT為基礎(chǔ)的三聯(lián)用藥方案，尤其是HAA方案，適用于初發(fā)年輕AML患者[9]。

HHT是一種蛋白翻譯抑制劑，通過影響核糖體A位而阻礙蛋白質(zhì)合成的起始延長階段，即HHT可與氨基酰t-RNA競爭核糖體A位，從而阻斷蛋白質(zhì)的合成[10]。由于HHT具有阻礙蛋白合成的作用，可使多種蛋白數(shù)量減少，其中以短壽蛋白減少更為顯著，而其中一些短壽蛋白在細胞生存和增殖中起著非常重要的作用。HHT也可通過調(diào)控基因表達誘導(dǎo)白血病細胞凋亡，有體外實驗的結(jié)果顯示，HHT可以通過上調(diào)促凋亡基因bax表達，從而促使AML細胞凋亡[11]。但在之后的報道中，有學(xué)者采用無bax基因的HL-60細胞對HHT是否可誘導(dǎo)細胞凋亡進行了相關(guān)實驗，發(fā)現(xiàn)bax基因的上調(diào)僅僅是細胞接收到凋亡指令后的一個信號，并非HHT誘導(dǎo)凋亡的必備環(huán)節(jié)。而Tang等[12]發(fā)現(xiàn)，HHT介導(dǎo)細胞凋亡的一個早期事件是MCL-1表達的下調(diào)，MCL-1表達的減少在HHT誘導(dǎo)的凋亡中具有重要作用。同時也有研究顯示，HHT作用于人早幼粒急性白血病細胞（HL-60細胞），可抑制其原癌基因bcl-2和c-myc表達，同時上調(diào)抑癌基因p15表達，從而達到抑制

2.2 HHT在CML中的應(yīng)用及機制

在我國，HHT用于CML治療已有多年，其具有有療效好，安全性高等特點。李玉峰等[14]在對CML慢性期患者進行誘導(dǎo)緩解和長期維持治療時，發(fā)現(xiàn)與接受羥基脲治療的患者相比，接受HHT治療的患者的慢性期持續(xù)時間更長，細胞遺傳學(xué)緩解率更高。在對CML急變期患者進行的研究中，Li等[15]發(fā)現(xiàn)HA方案對于此類患者具有很好的療效。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)HHT用于對2種及以上酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）有抗藥性或不耐受的慢性期或加速期慢性粒細胞性白血病患者的治療。Cortes等[16]發(fā)現(xiàn)，HHT用于治療對TKI無效的T315l突變的CML慢性期患者時，機體的血液學(xué)完全緩解率達77%（48/62），細胞遺傳學(xué)緩解率為23%（14/62）。

HHT可提高其他治療CML藥物的活性，如a-干擾素、阿糖胞苷等，HHT與伊馬替尼共同使用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[17]。HHT能治療CML可能與其降低BCR-ABL癌蛋白和MCL-1的蛋白質(zhì)水平有關(guān)[18]。有研究結(jié)果顯示，HHT可減少k562細胞NF-kb和BCL-2蛋白表達，從而誘導(dǎo)k562細胞調(diào)亡[19]。HHT還可抑制CML細胞內(nèi)mir-17-92基因簇表達，產(chǎn)生非抑制酪氨酸激酶的凋亡誘導(dǎo)途徑[20]，這一機制也許可以解釋，對于TKI治療無效的T315l突變患者，HHT仍然有效的原因；但也有學(xué)者認為HHT是一種廣譜的TKI，它可抑制由JAK2V617F、BCR/ABL等原癌基因蛋白引起的信號蛋白分子磷酸化的過程，從而阻礙腫瘤細胞生存和增殖所必需的信號途徑[21]。

2.3 HHT在骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）中的應(yīng)用及研究其增殖的效果[13]。

HHT治療中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）具有較好療效,且臨床組合用藥方案較多。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HG方案（HHT、粒細胞集落刺激因子）對于MDS-RAEB型的患者療效較好，但目前尚無確切資料能證明HG方案的兩種藥物間具有協(xié)同作用[22]。研究資料表明CHG預(yù)激化療方案（阿糖胞苷、HHT、粒細胞集落刺激因子）對MDS療效確切、不良反應(yīng)較輕、無嚴重毒副作用和治療相關(guān)死亡率、無病生存期長，是高效低毒的新型化療方案[23]。蘇基瀅等[24]發(fā)現(xiàn)CHG方案治療高危MDS患者的有效率可達70%（23/33），與CAG方案（阿糖胞苷、阿柔比星、粒細胞集落刺激因子）療效相近。

有體外研究顯示，HHT可通過上調(diào)促凋亡基因bax表達誘使MDS患者的細胞凋亡[11]；也有學(xué)者在研究HHT對MDS患者MUTZ-1細胞作用時發(fā)現(xiàn)，HHT能誘導(dǎo)MUTZ-1細胞凋亡，抗凋亡基因survivin的mRNA下調(diào)可能是導(dǎo)致MUTZ-1細胞凋亡的機制之一[25]。

2.4 HHT在其他血液病中的應(yīng)用及研究

HHT可用于治療真紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）和原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythem ia，ET）。研究資料顯示，單獨使用小劑量HHT治療高危PV或者ET，可取得非?？捎^的短期效果，HHT可作為PV或ET的二線藥物，用于一線藥物療效不佳或?qū)Ζ?干擾素或羥基脲不能耐受的患者的治療[26]。關(guān)于HHT治療淋巴細胞白血病和淋巴瘤的報道尤為少見，主要是實驗室階段的研究報道。實驗室資料顯示，HHT同樣可以減少慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukem ia，CLL）中MCL-1的表達。同時由于基質(zhì)介導(dǎo)的CLL患者對于氟達拉濱的耐藥性，HHT可以將其逆轉(zhuǎn)，這也為臨床對氟達拉濱產(chǎn)生耐藥性的CLL患者提供了一種新的治療思路[27]。

3 HHT的毒副作用及耐藥性

研究表明，HHT具有骨髓抑制、心臟毒性、低血壓、高糖血癥等毒副作用及惡心、嘔吐、消化等不良反應(yīng)。HHT毒副作用與用于血液病治療的多數(shù)化療藥物相比較為溫和且多數(shù)可逆。HHT毒副作用的發(fā)生率與給藥途徑和注射持續(xù)時間有一定的關(guān)系，部分毒副作用的發(fā)生與給藥劑量有關(guān)。研究資料顯示，長時間持續(xù)靜脈輸注HHT的患者的心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率低于短時間快速輸注的患者；采用相同時間靜脈輸注HHT時，低劑量組患者的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率低于高劑量組[5，28]。HHT的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常、心肌缺血，且它對心臟左室射血分數(shù)的影響甚至大于柔紅霉素[29]，對于心功能不全患者應(yīng)慎重使用。皮下注射HHT產(chǎn)生的骨髓抑制以血小板減少的發(fā)生率較高，中性粒細胞減少的發(fā)生率次之[5，16]，雖多數(shù)可逆，但臨床應(yīng)用時也應(yīng)做好監(jiān)測，采取合理措施。

HHT耐藥事件發(fā)生率相對較低，研究者認為HHT耐藥發(fā)生與某些基因表達有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)HHT誘導(dǎo)k562細胞產(chǎn)生多藥耐藥的機制與MDR1基因、GCS基因的表達有關(guān)[30]，但目前尚無HHT與阿糖胞苷、巰嘌呤、伊馬替尼等化療藥物交叉耐藥的報道。

4 結(jié)語與展望

HHT的發(fā)現(xiàn)至今已有近40年，我國科研工作者長期以來對其持續(xù)開展了大量的研究，并運用于AML、CML、MDS、PV和ET的治療。HHT毒副作用相對較小，耐藥發(fā)生率較低，臨床用藥組合較靈活，可與其他藥物合用達到協(xié)同作用或減少其他藥物用量，從而增加患者耐受性。但目前對于其作用機制、毒副作用及耐藥性的研究還不夠完善，臨床應(yīng)用也缺乏大樣本多中心的隨機對照試驗。隨著美國FDA批準(zhǔn)HHT可作為CML治療藥物，HHT的研究和應(yīng)用也迎來了更加廣闊的前景，但可能伴隨著新的毒副作用的發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用后耐藥性的出現(xiàn)，也會帶來新的挑戰(zhàn)。但我們有足夠的理由相信，隨著更大臨床樣本的研究和更加深入的機制探索，HHT在血液病領(lǐng)域會有更加廣泛的臨床應(yīng)用，會為更多的血液病患者帶來新的曙光。

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2014-12-28）