李姝婷，方群慧，張 楠，代 芳，儲小宏，章 秋

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽合肥 230022)

隨著我國老齡化進(jìn)程的不斷加速發(fā)展，老年人群中同時罹患糖尿病(DM)與癡呆(AD)的現(xiàn)象很普遍。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病(T2DM)是導(dǎo)致癡呆的高危因素［1］。輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的認(rèn)知功能損害狀態(tài)［2］。MCI目前還沒有有效的治療方法，降低MCI階段認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展將是預(yù)防其向癡呆轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。很多研究已經(jīng)證明嚴(yán)重低血糖及嚴(yán)重腦血管疾病對糖尿病認(rèn)知功能的確切影響［3－4］，本研究主要探討排除低血糖及腦血管疾病等影響后，T2DM患者伴輕度認(rèn)知功能障礙的影響因素，為預(yù)防T2DM患者認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展提供一定的理論根據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2013年6月至9月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的80例2型糖尿病患者為研究對象，年齡45～75歲，T2DM診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病病程＞6個月以上，非文盲，所有入選者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)在確診T2DM之前己有認(rèn)知功能障礙患者;(2)有腦血管疾病史的患者;(3)有明確的其它引起中樞神經(jīng)損傷的疾病史;(4)有嚴(yán)重肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病以及同時合并其它內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等);(5)總體衰退量表(GDS)分級＞3級;臨床癡呆量表(CDR)評分＞0.5分;日常生活能力量表(ADL)評分＞26分;漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分 ＞8分;(6)既往有過嚴(yán)重低血糖［5］及糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷病史;(7)有酗酒、吸毒史，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗精神病類藥物、鎮(zhèn)靜催眠類藥物等影響認(rèn)知功能藥物的患者;(8)服用過維生素D或抗骨質(zhì)疏松藥物的患者。

1.2 研究方法及標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 問卷調(diào)查 采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表，由培訓(xùn)合格的醫(yī)務(wù)人員收集患者一般資料，包括姓名、性別、年齡、文化程度、既往病史、糖尿病病程、治療用藥。

1.2.2 體格檢查 由培訓(xùn)合格的醫(yī)務(wù)人員測量受試者的身高、體重、血壓、并根據(jù)體重(kg)/身高×身高(m×m)算出體重指數(shù)(BMI)，根據(jù)舒張壓+1/3(收縮壓－舒張壓)計(jì)算平均動脈壓(MAP)，同時進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)查體排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在我院行眼底檢查、肌電圖檢測、雙下肢血管超聲及頭顱CT檢查等，以明確是否有T2DM并發(fā)癥，2型糖尿病并發(fā)癥的診斷依據(jù)2010年中國2型糖尿病防治指南［6］。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 采空腹靜脈血檢測全套血脂、肝腎功能、空腹血糖(FPG)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、25羥維生素 D3［25(OH)D3］，其中HbA1C采用日本Bio-RAD公司生產(chǎn)的高壓液相法全自動糖化血紅蛋白分析儀測定，25(OH)D3采用德國SIEMENS公司生產(chǎn)的ADVIA CentaurXP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定。留隨機(jī)尿行尿微量白蛋白/肌酐比值檢查?？诜?兩饅頭，檢測空腹及餐后2 h血糖(P2hPG)，用空腹C肽代替胰島素水平利用改良HOMA公式分別計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=1.5+FPG×空腹C肽/2 800，胰島功能指數(shù)(HOMA-islet)=0.27×空腹 C 肽/(FPG －3.5)［7］。

1.2.4 神經(jīng)心理量表測試 由我院有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對受試者行CDR量表、GDS量表、ADL量表、HAMD量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MOCA)量表測試，

1.2.5 分組 輕度認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)參照O-restes V.Forlenza 等有關(guān) MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，考慮到此次入選的糖尿病患者普遍文化程度較高，所以將該診斷標(biāo)準(zhǔn)中簡易智能量表的測試用MOCA量表代替［9］。MoCA量表評分以26分為界，評分 ＜26分納入MCI組，評分≥26分患者納入NMCI組，若患者受教育程度＜12年，則分界值為25分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件處理，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計(jì)量資料兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn);構(gòu)成比用χ2檢驗(yàn);MoCA量表與各指標(biāo)間的關(guān)系判定采用Spearman相關(guān)分析和二分類Logistic逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

兩組研究對象臨床特征及各指標(biāo)結(jié)果比較:MCI組HbA1c水平及HOMA-IR較對照組升高，而文化程度、維生素D、HOMA-islet較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，兩組的年齡、BMI、糖尿病病程、FPG、P2hPG、FCP、糖尿病慢性并發(fā)癥、血壓及肝腎功能等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

Spearman相關(guān)分析顯示，MoCA量表評分與胰島抵抗指數(shù)、HbA1C呈負(fù)相關(guān)(分別為r=－0.60，P＜0.001;r= －0.59，P ＜0.001)，與文化程度、胰島功能指數(shù)、維生素D水平呈正相關(guān)(分別為r=0.31，P=0.02;r=0.58，P ＜ 0.001;r=0.72，P ＜0.001)，與其余指標(biāo)相關(guān)性較弱或無相關(guān)性。

表1 兩組研究對象的一般臨床資料比較(±s)

表1 兩組研究對象的一般臨床資料比較(±s)

組別 MCI組 NMCI組t P例數(shù)(男/女)27/20 16/17 0.631 0.43年齡/歲 61.2 ±78.49 59.42 ±6.45 2.1 0.05 BMI/kg·m －2 23.24 ±3.01 25.08 ±3.20－2.07 0.05病程/年 7.27 ±6.40 6.87 ±5.60 0.23 0.82文化程度(小學(xué)/中學(xué)/高中/大專及以上)13/12/12/10 4/6/12/11 4.11 0.04維生素 D/μg·L－1 22.22 ±4.81 29.71 ±5.85－4.98 ＜0.001收縮壓/mmHg 138.27 ±18.80139.79 ±23.22 －0.26 0.8舒張壓/mmHg 80.21 ±12.51 79.74 ±14.38 0.24 0.81 TG/mmol·L －1 1.79 ±0.91 2.54 ±2.32－1.35 0.19 TG/mmol·L－1 4.84 ±1.11 5.38 ±1.68－1.4 0.17 ALT/U·L－1 19.85 ±10.55 29.11 ±24.15 －1.92 0.06 AST/U·L－1 18.55 ±6.70 24.68 ±16.94 －1.85 0.07 HbA1c/% 11.06 ±2.11 9.24 ±1.92 3.08 0 FPG/mmol·L －1 10.38 ±3.13 8.59 ±3.08 1.99 0.05 P2hPG/mmol·L －1 20.14 ±5.85 18.49 ±4.08 1.08 0.28 FCP/μg·L －1 0.77 ±0.49 1.01 ±0.47－1.74 0.09 HOMA-islet 90.91 ±47.17 130.5 ±70.58 －2.42 0.02 HOMA-IR 10.46 ±3.90 7.79 ±2.18 2.74 0.01肌酐/μmol·L －1 62.30 ±22.80 63.68 ±15.36 －0.24 0.81并發(fā)癥數(shù)目/個 1.03 ±0.99 0.96 ±0.82 0.57 0.57糖尿病腎病(有/無) 12/35 6/27 0.06 0.44糖尿病周圍神經(jīng)病變(有/無)17/30 10/23 0.3 0.56糖尿病視網(wǎng)膜病變 (有/無) 12/35 7/26 0.2 0.66糖尿病周圍血管病變(有/無)18/29 11/22 0.21 0.65

二分類Logistic逐步回歸分析顯示HbA1C是T2DM患者輕度認(rèn)知功能障礙的危險因素，而血清維生素D是其保護(hù)因素(表2)。

表2 T2DM正常患者輕度認(rèn)知障礙危險因素的Logistic逐步回歸分析

3 討論

2型糖尿病合并輕度認(rèn)知功能障礙的患者越來越多，目前認(rèn)知功能障礙篩選量表多種多樣，如Mo-CA量表、CDR量表、GDS量表、ADL量表、HAMD量。MoCA量表是廣泛應(yīng)用于對輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)行快速篩查的評定工具，經(jīng)多個大樣本的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其靈敏度為 89% ～96%，特異度為50% ～87%［10－11］。CDR 量表是對患者總體認(rèn)知功能以及社會生活功能損害的嚴(yán)重程度進(jìn)行臨床分級，是目前最流行癡呆分級的量表。GDS量表是根據(jù)患者的各領(lǐng)域認(rèn)知功能、社會生活功能對患者總體認(rèn)知功能的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。ADL量表主要用于評定被試者的日常生活能力，主要排除不能生活自理的受試者。HAMD量表是臨床上最廣泛應(yīng)用于評定抑郁狀態(tài)的量表，主要用于排除抑郁等假性癡呆患者。通過這些量表有助于及早識別輕度認(rèn)知功能障礙患者，但哪些因素會影響2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)展呢?

本研究顯示MoCA量表評分與文化程度呈正相關(guān)，提示T2DM患者受教育程度越高，認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險越低，與 Bruce及 Lim等研究結(jié)論一致［12－13］。高教育水平可能作為一種刺激，導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)、多突觸聯(lián)系、神經(jīng)生物結(jié)構(gòu)等復(fù)雜程度變化，提高大腦老化的代償能力，使認(rèn)知功能損害程度有所減輕。因此，應(yīng)鼓勵T2DM患者多用腦，多學(xué)習(xí)，多接受新的信息。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)T2DM是導(dǎo)致輕度認(rèn)知障礙以及癡呆的獨(dú)立危險因素［14］。Sara等研究表明胰島素抵抗及高胰島素血癥的與認(rèn)知功能減退有關(guān)［15］，Munshi等研究表明，在2型糖尿病患者中，HbA1C與患者記憶、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)能力以及復(fù)雜的心理活動呈負(fù)相關(guān)［16］，但是齊中華等［17］研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與認(rèn)知功能下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)MCI組患者HbAlC水平、胰島素抵抗指數(shù)高于 NMCI組患者，兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Spearman相關(guān)分析提示MoCA量表評分與HbA1C呈負(fù)相關(guān)，Logistic逐步回歸分析顯示HbA1C是2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙患者的危險因素，因此我們推測血糖控制水平對認(rèn)知功能有重要的影響，血糖控制越好，患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險越低。

有研究證實(shí)維生素D缺乏者患癡呆的風(fēng)險是維生素充足者的2倍以上［18］。Przybelsk以及Oudshoorn發(fā)現(xiàn)維生素D水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)［19－20］，但 Aung 等［21］則發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與維生素 D水平無相關(guān)性。本研究中，MoCA量表評分與維生素D水平呈正相關(guān)，Logistic逐步回歸分析顯示HbA1C是2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素，其機(jī)制尚不清楚，可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、降低神經(jīng)毒性、營養(yǎng)神經(jīng)功能、抗氧化應(yīng)激等改善患者認(rèn)知功能。因此對于維生素 D缺乏的老年人適量補(bǔ)充維生素 D，有可能改善認(rèn)知功能。

除了上述因素外，本研究還探討了患者年齡、BMI、血壓、糖尿病病程、糖尿病并發(fā)癥、肝腎功能、全套血脂等與MoCA評分之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相關(guān)性較弱或無相關(guān)性。

綜上所述，及早識別T2DM患者輕度認(rèn)知功能障礙的危險因素，對于預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙以及提高老年患者生活質(zhì)量有積極作用，控制好血糖及適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可預(yù)防T2DM患者發(fā)展為輕度認(rèn)知功能障礙。

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