鄒麗婷，莫念春(綜述)，鐘　玲(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腎內科，重慶 400010)

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Fractalkine與ANCA相關性血管炎

鄒麗婷△，莫念春(綜述)，鐘玲※(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腎內科，重慶 400010)

摘要：抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性血管炎是一類累及多個器官系統(tǒng)的全身性自身免疫性疾病，它包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎。該病進展迅猛，病死率高，嚴重威脅人類健康。Fractalkine是趨化因子CX3C亞家族中唯一的成員，CX3CR1是Fractalkine的特異性受體，兩者特異性結合后通過激活細胞內的信號轉導通路參與免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展。該文就Fractalkine與ANCA相關性血管炎的最新研究進展予以綜述。

關鍵詞：抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎；趨化因子；Fracktalkine；CX3CR1

趨化因子是一類相對分子質量為7 000～15 000、結構相似和功能相關的多肽超家族,根據(jù)其N端保守半胱氨酸殘基的數(shù)目和間隔的結構特點，可分為4個亞族：C、CC、CXC和CX3C；趨化因子和受體結合后，激活和趨化白細胞，吸引白細胞到炎癥反應的靶部位，參與炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展[1]。Fractalkine是CX3C亞族的唯一成員,是具有黏蛋白樣結構的跨膜糖蛋白，具有介導細胞活化、趨化、黏附和遷移的功能[1-2]。近年發(fā)現(xiàn),在抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關性血管炎的發(fā)生、發(fā)展過程中，F(xiàn)ractalkine與其受體 CX3CR1結合后，增強CX3CR1+自然殺傷細胞的殺傷力，損傷內皮細胞，血管壁發(fā)生纖維樣壞死；另外，介導CX3CR1+白細胞的趨化、黏附和遷移，使腎臟、皮膚和肺臟等靶器官發(fā)生炎癥反應[3-4]。現(xiàn)就Fractalkine與ANCA 相關性血管炎之間的關系進行綜述。

1Fractalkine與CX3CR1

1.1Fractalkine的結構、分布Fractalkine由397個氨基酸分子組成，從N端到C端分為5個區(qū)域：第1區(qū)域是N端24個氨基酸組成的信號肽序列；第2區(qū)域是由76個氨基酸組成的趨化因子功能域；第3區(qū)域是由241個氨基酸組成的富含甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的桿樣區(qū)域，其中包括17個退化的黏蛋白樣重復片段；第4區(qū)域是由18個氨基酸組成的跨膜疏水區(qū)；第5區(qū)域是由37個氨基酸殘基組成的胞質區(qū)[2]。Fractalkine有膜結合型和可溶型兩種存在形式，膜結合型Fractalkine既能增強細胞黏附分子與整合素介導的細胞間黏附，又能在不依賴選擇素和整合素等黏附分子情況下，促進內皮細胞與CX3CR1+細胞的黏附[2，5-6]。膜結合型Fractalkine的近細胞膜側有一雙堿基的水解位點Thr-Arg-Arg-Gln (即338～341位氨基酸殘基)，可被金屬蛋白酶10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α轉化酶和溶酶體半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶S水解成可溶型Fractalkine，介導白細胞的趨化[7-9]。在健康人體內，F(xiàn)ractalkine在非造血細胞不表達或有極少量表達。Fractalkine在血管內皮細胞和角化細胞等非造血細胞的表達受TNF-α、干擾素(interferon，INF)γ、白細胞介素(interleukin，IL)1和CD40等輔助性T細胞(helper T lymphocyte，Th)1型促炎因子的刺激而上調；相反，Th2型細胞因子(如轉化生長因子β和IL-13)可抑制TNF-α和INF-γ誘導的Fractalkine的上調[9-10]。Foussat等[11]證實，B細胞在B細胞抗體和CD40刺激下表達Fractalkine。Lucas等[12]證實，樹突狀細胞在CD40信號刺激下表達Fractalkine。Sukkar等[9]證實，TNF-α和INF-γ通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶和c-Jun 氨基末端激酶信號轉導通路誘導Fractalkine的表達。Chandrasekar等[13]研究證實，F(xiàn)ractalkine可激活結核毒素敏感G蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶和核因子κB等,通過自分泌方式促進自身表達。

1.2CX3CR1的結構、分布Fractalkine的特異性受體CX3CR1，是由355個氨基酸組成的含有7個疏水性跨膜區(qū)段的單鏈受體，屬于七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，分為細胞外區(qū)(趨化因子結構區(qū))、跨膜區(qū)(疏水性氨基酸富含區(qū))和細胞內區(qū)(信號轉導區(qū))三個功能區(qū)；CX3CR1分布在白細胞、血管內皮細胞和纖維母細胞等細胞的表面[6，14-15]。Fractalkine與CX3CR1結合后,可以激發(fā)多通道的信號轉導途徑,從而激發(fā)許多蛋白激酶(如酪氨酸激酶、蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶等)[16-17]。Fractalkine/CX3CR1可激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路,調控基因轉錄及表達，刺激細胞生長及分化[18]；而Fractalkine與單核細胞、巨噬細胞和血管內皮細胞上的CX3CR1結合后，可激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，促進細胞遷移、黏附或增生[16，19]。文獻報道,Fractalkine/CX3CR1參與了許多臨床疾病的病理機制(如小血管炎、骨關節(jié)炎和腎小球腎炎等)[14-15，18]。

2Fractalkine與疾病

2.1Fractalkine與ANCA相關性血管炎ANCA相關性血管炎是一組以小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死、血清中存在針對靶抗原蛋白酶3或髓過氧化物酶的ANCA陽性為主要特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎[20]。越來越多的研究證實，F(xiàn)ractalkine/CX3CR1參與ANCA相關性血管炎的發(fā)生、發(fā)展過程[3-4]。膜型Fractalkine主要分布在內皮細胞表面,介導白細胞與內皮細胞間的黏附,促進白細胞在血管壁周圍的聚集；分泌型Fractalkine由蛋白酶對膜型消化脫落形成,保留了趨化因子的功能,趨化白細胞向血管炎癥部位遷移[21]。Matsunawa等[4]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ractalkine在大、中、小三類血管炎患者的表達量較健康人都上調，在ANCA相關性血管炎患者的表達量高于其他類型的血管炎患者，且以顯微鏡下多血管炎患者中表達最高；研究還發(fā)現(xiàn)，CX3CR1高表達于CD4+和CD8+T淋巴細胞。Morimura等[21]發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下多血管炎患者的Fractalkine與CX3CR1的表達水平與伯明翰血管炎活動性分數(shù)、C反應蛋白及紅細胞沉降率呈正相關，而且隨著藥物治療、臨床癥狀的緩解而逐漸降低。Bjerkeli等[3]發(fā)現(xiàn)，肉芽腫性多血管炎患者的Fractalkine與外周血單核細胞的CX3CR1表達水平同步上調，CX3CR1+CD3+CD4+T淋巴細胞和CX3CR1+單核細胞在全血中占的比例同時增加，從而保證了外周血單核細胞和淋巴細胞向血管病變部位的遷移及與內皮細胞間的黏附；研究中還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ractalkine和CX3CR1的表達水平既與顯微鏡下多血管炎和肉芽腫性多血管炎的嚴重程度呈正相關，又與抗凝血酶Ⅲ、纖維二聚體、血管性血友病因子及血漿血栓調節(jié)蛋白等內皮細胞損傷標志物的血清水平呈正相關。因此，F(xiàn)ractalkine可作為ANCA相關性血管炎，尤其是顯微鏡下多血管炎與肉芽腫性多血管炎的內皮損傷標志物及疾病活動性和藥物治療效果的檢測指標。CX3CR1高表達的淋巴細胞是ANCA相關性血管炎疾病不可或缺的效應細胞，F(xiàn)ractalkine在肉芽腫性多血管炎的Th1細胞和內皮細胞的相互作用中占主導地位。Lamprecht等[22]發(fā)現(xiàn)，肉芽腫性多血管炎的肉芽腫來源的T淋巴細胞及CD4+或CD8+T淋巴細胞在INF-γ刺激后分泌Th1型細胞因子，在肉芽腫性多血管炎患者的支氣管肺泡灌洗液中檢測到高表達的Th1型炎性因子IL-12。Csernok等[23]發(fā)現(xiàn)，肉芽腫性多血管炎患者的肉芽腫內的炎性因子主要是Th1型細胞因子。Goda等[24]發(fā)現(xiàn)，細胞因子受體的表達決定著Th1和Th2細胞的細胞因子的作用范圍，CX3CR1主要表達于Th1細胞，與此同時，F(xiàn)ractalkine的主要效應細胞是Th1細胞。Fractalkine和其特異性受體CX3CR1在類風濕關節(jié)炎的疾病活動過程中也起著作用。Matsunawa等[14]在研究中將類風濕關節(jié)炎患者分為三組：①僅有關節(jié)病變的類風濕關節(jié)炎組；②有關節(jié)外表現(xiàn)：6個月內有壞死性腎小球腎炎、周圍神經(jīng)病變、缺血性結腸炎及心包炎等，但無ANCA相關性血管炎相關的組織學改變的類風濕關節(jié)炎組；③既有關節(jié)外癥狀又有ANCA相關性血管炎的組織學改變的類風濕關節(jié)炎組；研究結果顯示，第3組患者的Fractalkine血清水平與伯明翰血管炎活動性分數(shù)及血清免疫復合物呈正相關，而與補體復合物呈負相關；研究中還發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎患者血清中的Fractalkine高表達，當出現(xiàn)血管病變時Fractalkine的表達水平升高更明顯。有學者對類風濕關節(jié)炎外周血單核細胞的RNA研究發(fā)現(xiàn)，活動期的類風濕關節(jié)炎患者的Fractalkine信使RNA水平上調，有血管損傷的患者其上調更顯著，隨著藥物治療，臨床癥狀的緩解，信使RNA及其蛋白表達水平逐漸降低；進一步免疫組織化學結果提示，F(xiàn)ractalkine主要分布于動脈血管內皮細胞表面[22，24]。Fractalkine 引起單核細胞和內皮細胞間的緊密黏附,既能通過Fractalkine本身的黏附功能實現(xiàn),也可通過激活整合素以提高整合素與其配體的親和力來實現(xiàn)。Goda等[24]研究也證實，F(xiàn)ractalkine通過內皮細胞和CX3CR1+單核細胞間的黏附,參與血管損傷。這種黏附通過兩種途徑實現(xiàn)：①Fractalkine 自身具有的黏附功能；②Fractalkine增強新分離的單核細胞的纖維連接蛋白和細胞間黏附分子1的黏附[25]。Boehme等[26]研究證實，類風濕關節(jié)炎合并ANCA相關性血管炎患者血清中的Fractalkine上調趨勢與內皮細胞損傷和血管炎癥的標志物細胞間黏附分子1的上調趨勢一致。越來越多的研究證實,炎性介質IL-1β、TNF-α和脂多糖,通過核因子κB依賴機制顯著上調Fractalkine在內皮細胞的表達；Fractalkine 與CX3CR1+自然殺傷細胞結合,以劑量依賴的方式增強自然殺傷細胞的殺傷力,導致內皮細胞損傷，激發(fā)和促進系統(tǒng)性小血管炎的病理生理過程[3，27]。

2.2Fractalkine與非血管炎疾病Fractalkine在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，通過趨化自然殺傷細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞等免疫細胞至腫瘤部位，減少浸潤和轉移的發(fā)生。Xin等[28]證實，表達有Fractalkine的小鼠肺癌模型中，癌灶中有大量的自然殺傷細胞浸潤，而浸潤的自然殺傷細胞表現(xiàn)出了較強的殺傷活性。Nukiwa等[29]證實，把轉染Fractalkine基因的間充質干細胞或樹突狀細胞接種到結腸癌和黑色素瘤小鼠體內后發(fā)現(xiàn)，接種了經(jīng)Fractalkine修飾的腫瘤細胞，其癌巢中CD4+和CD8+T細胞大量聚集，抑制腫瘤的生長，小鼠的生存時間延長，而在CD4+T淋巴細胞缺陷或者CD8+T淋巴細胞缺陷的小鼠體內卻沒有發(fā)現(xiàn)Fractalkine的這種抗腫瘤效應。然而，有研究報道顯示，高表達的Fractalkine通過促進瘤細胞和血管內皮細胞間的黏附、誘導腫瘤新生血管的形成和介導瘤細胞的遷移，促進浸潤和轉移的發(fā)生[30-31]。Gao等[32]把表達Fractalkine分子的卵巢癌細胞株OV-HM接種到具有免疫力的小鼠體內后發(fā)現(xiàn)，表達Fractalkine的腫瘤細胞聚集在血管周圍，并且在腫瘤組織中還發(fā)現(xiàn)有大量的新生血管。在體外實驗中，表達CX3CR1的前列腺癌細胞株PC3-ML細胞在流動狀態(tài)能夠有效地黏附到骨髓內皮細胞上，并且這種黏附作用可以被Fractalkine的中和抗體所阻斷；研究中還發(fā)現(xiàn)，PC3-ML 細胞還能沿著可溶性的Fractalkine的濃度梯度或者釋放Fractalkine的人類成骨細胞的細胞培養(yǎng)液濃度梯度遷移[33]。Fractalkine兼有黏附和趨化的特性使其在腎小球這種高血流量組織中募集白細胞，趨化白細胞跨內皮細胞轉運，參與原發(fā)性腎病與繼發(fā)性腎臟疾病的病理過程。Segerer等[34]通過對多種腎病(包括胎兒腎、腎移植、腎腫瘤和各種腎小球腎疾病)的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)浸潤腎小球和腎間質的白細胞表達CX3CR1，而且CX3CR1+細胞與Fractalkine在腎臟內炎癥中募集的細胞一致。各期系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎病患者的腎穿刺結果顯示，系膜區(qū)和毛細血管壁上有大量的Fractalkine，F(xiàn)ractalkine的高表達與疾病的活動程度呈正相關[35]。Furuichi等[36]研究證實，通過基因失活或通過目標蛋白阻斷CX3CR1，既可以減少巨噬細胞的聚集，又能減少血小板源性生長因子B和轉化生長因子β的分泌與表達，從而減輕腎缺血/再灌注損傷后腎臟的炎癥和纖維化，恢復部分腎功能。

3小結

Fractalkine在ANCA相關性血管炎中的研究相對較少，目前它在ANCA相關性血管炎中的具體機制尚不清楚。研究表明，F(xiàn)ractalkine可能在ANCA相關性血管炎的發(fā)生、發(fā)展過程中介導白細胞與內皮細胞間的黏附，趨化白細胞到血管病灶部位，促進血管壁周圍炎性細胞浸潤，加速血管壁的纖維素樣壞死。因此，努力探索Fractalkine在ANCA相關性血管炎的具體作用機制，有望尋求ANCA相關性血管炎新的治療靶點和策略，并為相關疾病的防治提供新的線索。

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Fractalkine in ANCA-Associated VasculitisZOULi-ting,MONian-chun，ZHONGLing.(DepartmentofNephrology，theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400010，China)

Abstract：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated vasculitis is a group of systemic autoimmune diseases，including granulomatosis with polyangiitis,microscopic polyangiitis and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.People′s health is threatened by this disease,which is characterized by violent progression and high mortality.Fractalkine(CX3CL1)is the sole member of the CX3C chemokine family.CX3CR1 is the unique receptor for Fractalkine.In the occurrence and development of immunological diseases,cell signal transductive pathways are activated by Fractalkine via specific binding to CX3CR1.Here is to make a review of the latest advances of Fractalkine in ANCA-associated vasculitis.

Key words：ANCA-associated vasculitis； Chemokines; Fractalkine; CX3CR1

收稿日期：2014-12-17修回日期：2015-04-19編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.010

中圖分類號：R59

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3672-04