王新寶(綜述)，崔　紅(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院兒科，北京 100050)

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分子生物醫(yī)學(xué)>

內(nèi)源性二氧化硫在肺動脈高壓中的研究進(jìn)展

王新寶※(綜述)，崔紅(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院兒科，北京 100050)

摘要：肺動脈高壓是多種心、肺血管疾病發(fā)病過程中的重要病理生理環(huán)節(jié)，嚴(yán)重影響疾病的進(jìn)展及預(yù)后，但其機(jī)制目前尚不完全清楚。因此，探索減輕肺動脈高壓的方法具有重要意義。二氧化硫(SO2)是一種內(nèi)源性氣體小分子，具有舒張血管、降低肺動脈高壓、抑制血管炎癥反應(yīng)、減輕血管氧化損傷、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、維持細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)及改善血管重構(gòu)等作用。該文就SO2在肺動脈高壓中的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：肺動脈高壓；二氧化硫；血管重構(gòu)

肺動脈高壓由多種心肺疾病所致，其發(fā)病率、致殘率及病死率均很高，同時也是先天性體-肺循環(huán)分流性心臟病發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理環(huán)節(jié)。盡管對肺動脈高壓損傷機(jī)制進(jìn)行了大量探索，取得了許多重大進(jìn)展，但其發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明。二氧化硫(SO2)是一種無色氣體，有強(qiáng)烈的刺激氣味，易溶于水，長期以來，SO2被認(rèn)為全球性的大氣污染物，但在機(jī)體中SO2也可以內(nèi)源性產(chǎn)生[1]，且在心血管的功能調(diào)控中具有重要的作用[2]。近年來研究表明，SO2具有重要的生物學(xué)活性，可能是另外一種新型氣體信號分子[3-7]。SO2同時對肺動脈高壓具有重要的調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)就內(nèi)源性SO2在肺動脈高壓中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1SO2在血管中的內(nèi)源性生成及代謝

SO2在生物體內(nèi)主要通過含硫氨基酸(L-半胱氨酸)在半胱氨酸加氧酶和谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AAT)作用下代謝產(chǎn)生。Du等[1]首次發(fā)現(xiàn)，在動脈血管組織中存在SO2/AAT體系，AAT具有兩種同工酶，分別為AAT1和AAT2；利用原位雜交方法研究發(fā)現(xiàn)，在血管組織中，AAT1和AAT2分別主要分布在細(xì)胞質(zhì)和線粒體，而在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞兩者均有表達(dá)；SO2含量在主動脈組織最高，腎動脈中最低，而其限速酶AAT活性則相反，在腎動脈中最高，主動脈中最低。SO2不僅在心血管系統(tǒng)可以內(nèi)源性產(chǎn)生，同時在胃、右心室、左心室、腦灰質(zhì)、胰腺、肺、腦白質(zhì)、腎髓質(zhì)、脾臟、腎皮質(zhì)、肝臟等均有內(nèi)源性生成[8]。SO2在體內(nèi)與水結(jié)合生成SO32-，通過亞硫酸氧化酶生成SO42-，最后經(jīng)腎隨尿液排出體外。

2SO2在肺動脈高壓中的作用及機(jī)制

SO2在心血管系統(tǒng)中具有重要的生物學(xué)效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)血管舒張、改善血管重構(gòu)、調(diào)節(jié)心臟功能、抑制炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化等。SO2在肺動脈高壓的調(diào)節(jié)中也具有重要的生物學(xué)作用，研究表明，SO2可以降低肺動脈壓力，通過抑制肺動脈血管炎癥反應(yīng)，抑制血管氧化應(yīng)激損傷，抑制膠原纖維的合成，促進(jìn)膠原纖維的降解而發(fā)揮改善肺血管重構(gòu)的作用[3-7]。

2.1SO2降低肺動脈高壓研究表明，內(nèi)源性SO2參與了低氧性肺動脈高壓的發(fā)病過程，在低氧性肺動脈高壓大鼠模型中，SO2水平在血漿和肺組織中均明顯降低，而肺動脈收縮壓升高84.93%；腹腔內(nèi)注射SO2供體(0.72 mmol/kg)后，肺動脈收縮壓較低氧組降低23.1%；低氧組大鼠肺動脈平均壓較正常組大鼠升高127.13%，而給予SO2后，肺動脈平均壓降低24.0%[9]。對腹主動脈-下腔靜脈分流肺動脈高壓大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，分流組大鼠肺動脈平均動脈壓和肺動脈收縮壓分別較正常組大鼠升高了58.33%和72.88%，而給予SO2后，分別降低了20.63%和22.15%[10]。SO2可使肺動脈平均動脈壓和收縮壓明顯降低，其機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：①SO2的直接血管舒張效應(yīng)，研究表明，內(nèi)源性SO2主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，SO2生成抑制劑天冬氨酸異羥肟酸可使主動脈血管舒張作用明顯減弱[11]，表明內(nèi)源性SO2介導(dǎo)了血管舒張作用；SO2衍生物可劑量(0.5～8 mmol/L)依賴性地舒張大鼠離體主動脈血管環(huán)[1,12-16]；當(dāng)SO2<2 mmol/L時，血管舒張作用具有內(nèi)皮依賴性的特點(diǎn)，其機(jī)制主要通過抑制電壓依賴性鈣通道、腺苷三磷酸敏感性鉀通道和鈣離子激活鉀通道發(fā)揮作用；另有研究表明，前列環(huán)素-腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)了SO2的血管舒張效應(yīng)[17]；當(dāng)SO2>2 mmol/L時，血管舒張作用為非內(nèi)皮依賴性，其主要通過腺苷三磷酸敏感性鉀通道和鈣離子激活鉀通道發(fā)揮作用[12]；SO2的血管舒張作用可能與增高血管組織中一氧化氮水平有關(guān)[18]；SO2可上調(diào)低氧性肺動脈高壓大鼠肺小動脈內(nèi)膜硫化氫生成酶胱硫醚γ-裂解酶及肺小動脈中膜巰基丙酮酸轉(zhuǎn)硫酶蛋白表達(dá)，促進(jìn)硫化氫生成，從而間接緩解低氧性肺動脈高壓的形成[19]；②改善血管重構(gòu)：SO2可抑制低氧性肺動脈高壓大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞核增殖抗原的表達(dá)，同時使膠原Ⅰ和前膠原Ⅲ水平及其信使RNA水平明顯下降，抑制血管膠原的堆積；膠原降解相關(guān)因子基質(zhì)金屬蛋白酶13活性增高，促進(jìn)細(xì)胞外膠原降解增加，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子在肺動脈高壓血管重構(gòu)中發(fā)揮著重要的作用[20]。

2.2SO2改善肺血管重構(gòu)在低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型中，SO2可改善肺動脈高壓誘導(dǎo)的肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)[20]；SO2還可顯著降低肺動脈膠原堆積，使血管Ⅰ型膠原纖維合成明顯減少[9]；SO2同時也可減輕野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓引起的血管重構(gòu)[11]。SO2改善肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)的機(jī)制與以下因素有關(guān)：①SO2可促進(jìn)膠原纖維的降解，使肺動脈平滑肌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶13信使RNA和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1信使RNA表達(dá)水平升高，促進(jìn)膠原降解；②SO2可抑制膠原纖維的堆積，使肺組織中膠原Ⅰ和前膠原Ⅲ水平、前膠原Ⅰ和前膠原Ⅲ信使RNA水平均明顯降低；③SO2可減輕肺動脈血管肌化：在低氧性肺動脈高壓模型中，SO2可降低大鼠肺中動脈百分比，增加非肌型動脈百分比，降低肺動脈內(nèi)膜的厚度和面積[20]；④SO2可上調(diào)內(nèi)源性硫化氫生成：在高肺血流誘導(dǎo)的肺動脈高壓模型中，SO2可通過上調(diào)內(nèi)源性硫化氫的生成，降低肺動脈壓力，改善肺血管損傷[21]。

2.3SO2抑制肺血管炎癥反應(yīng)在低氧性肺動脈高壓大鼠中，肺小動脈內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子核因子κB和細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)水平明顯增高，而通過腹腔注射外源性SO2后，內(nèi)皮細(xì)胞核因子κB和細(xì)胞間黏附分子1水平明顯降低[20]。另外，研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷大鼠模型中，肺組織中細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)增多，血清中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-6和IL-10水平增高；給予外源性SO2后，肺組織中細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)降低，血清中IL-1和IL-6水平下降，而IL-10水平增高，表明IL-10是內(nèi)源性抗炎介質(zhì)之一[22]。上述研究表明，SO2具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。同時，有研究表明，SO2可通過增強(qiáng)多形核白細(xì)胞凋亡，減輕脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷[23]，表明SO2具有抑制肺血管炎癥反應(yīng)的作用。

2.4SO2抑制肺血管氧化損傷在野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓模型大鼠中，SO2可使肺組織和血漿中抗氧化物質(zhì)(如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶)明顯增高，而氧化產(chǎn)物丙二醛水平降低[11]。Liang等[24]研究表明，在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌損傷大鼠中，心肌組織中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯降低；給予外源性SO2后，心肌中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯增高，同時超氧化物歧化酶2和谷胱甘肽過氧化物酶信使RNA水平上調(diào)，氧自由基和過氧化氫水平降低，說明SO2增強(qiáng)了心肌組織的抗氧化能力，減少了自由基的生成。在心肌缺血/再灌注損傷大鼠模型中，SO2通過上調(diào)硫化氫/胱硫醚γ-裂解酶體系增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性，減輕缺血/再灌注損傷，表明SO2具有抗氧化作用[25]。

2.5SO2抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖研究表明，在低氧性肺動脈高壓大鼠模型中，肺小動脈血管平滑肌細(xì)胞增殖指數(shù)較正常對照組明顯增高，而腹腔注射SO2后，平滑肌細(xì)胞增殖指數(shù)明顯降低，肺動脈平滑肌細(xì)胞核增殖抗原的表達(dá)明顯降低，其機(jī)制可能與肺組織中Raf-1蛋白的表達(dá)降低、絲裂原活化蛋白激酶1上調(diào)及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化水平下調(diào)有關(guān)[20]。Liu等[26]進(jìn)一步研究表明，在培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞模型中，SO2通過降低DNA合成，抑制平滑肌細(xì)胞G1～S期的轉(zhuǎn)變；SO2合成相關(guān)酶AAT1和AAT2過表達(dá)(內(nèi)源性SO2生成增加)可抑制血管平滑肌細(xì)胞血清誘導(dǎo)的增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，而在AAT1或AAT2部分抑制后，加重了血管平滑肌細(xì)胞增殖；在血小板衍生因子誘導(dǎo)的血管平滑肌增殖模型中，SO2可通過環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A信號途徑抑制c-Raf激活，進(jìn)而抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶途徑發(fā)揮抑制平滑肌細(xì)胞增殖作用。

2.6SO2對鈣離子通道的調(diào)節(jié)作用在離體血管環(huán)模型中，SO2通過抑制L型鈣通道發(fā)揮血管舒張作用[1]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷中，SO2可通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)及抗氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮心肌保護(hù)作用[24]，說明內(nèi)源性SO2對維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)起到重要作用。采用膜片鉗方法研究表明，SO2(50～1000 μmol/L)可劑量依賴性地抑制大鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道電流的峰值，抑制心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流[27]，表明SO2對維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)定具有重要作用，其抑制L型鈣通道可能是改善肺動脈高壓的機(jī)制之一。

3小結(jié)

SO2在生物體內(nèi)各系統(tǒng)均可內(nèi)源性產(chǎn)生，具有舒張血管、抑制心臟功能、改善血管重構(gòu)、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化、改善心肌損傷和抑制動脈粥樣硬化等重要病理生理作用，發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng)；同時具有改善肺動脈高壓、舒張血管的作用。目前研究表明，其作用機(jī)制與抗氧化、抑制炎癥、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)鈣離子通道等作用有關(guān)，但SO2在生物中的作用靶點(diǎn)目前仍不清楚，其在機(jī)體中的生物學(xué)作用值得深入研究。

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Research Advances of Endogenous Sulfur Dioxide on Pulmonary HypertensionWANGXin-bao，CUIHong.(DepartmentofPediatrics，BeijingFriendshipHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Abstract:Pulmonary hypertension is an important pathophysiological process in most of cardiopulmonary vascular diseases,seriously affecting the prognosis.However,the mechanism of pulmonary hypertension is not fully understood yet.Therefore,it is of great significance to explore methods to alleviate pulmonary hypertension.In recent years,studies have shown that sulfur dioxide(SO2) is an endogenous small gas molecule,which can relax vessels,alleviate pulmonary hypertension,inhibit vascular inflammation,reduce vascular oxidative damage,inhibit vascular smooth muscle cell proliferation,maintain intracellular calcium homeostasis,and improve vascular remodeling.Here reviews the advance in studies of SO2on pulmonary hypertension.

Key words:Pulmonary hypertension; Sulfur dioxide; Vascular remodeling

收稿日期：2014-11-27修回日期：2015-03-19編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81441009)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.001

中圖分類號：R332.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3649-03