沈淑文(綜述)，李春梅，張興華(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院心內(nèi)科，濟(jì)南 250014)

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PTEN調(diào)控心肌缺血/再灌注損傷的研究進(jìn)展

沈淑文△(綜述)，李春梅，張興華※(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院心內(nèi)科，濟(jì)南 250014)

摘要：第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(PTEN)是一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，具有雙特異磷酸化酶活性，在細(xì)胞的生長發(fā)育、凋亡、遷移、信號傳遞等方面發(fā)揮著重要的作用。既往對PTEN的研究大多側(cè)重在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的方面。近年來，在心肌缺血/再灌注損傷的研究中，發(fā)現(xiàn)PTEN基因及蛋白的表達(dá)量發(fā)生變化，這提示PTEN在心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

關(guān)鍵詞：缺血/再灌注損傷；第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因；預(yù)適應(yīng)；心肌梗死

第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted chromosome 10,PTEN)是1997年在浸潤性乳腺癌的兩個(gè)移植瘤中發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因[1]。既往的研究發(fā)現(xiàn)，PTEN在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等發(fā)面發(fā)揮著重要的作用。近些年發(fā)現(xiàn)PTEN在心血管疾病的發(fā)生機(jī)制如：心肌重構(gòu)、心臟肥大、心肌纖維化[2-5]亦發(fā)揮著重要的作用。近年來，PTEN與心肌缺血/再灌注損傷機(jī)制的相關(guān)研究已成為國內(nèi)外的熱點(diǎn)。現(xiàn)將PTEN與心肌缺血/再灌注損傷關(guān)系綜述如下。

1PTEN的特點(diǎn)

PTEN又名多發(fā)性進(jìn)展期癌突變基因(mutation in multiple advanced cancer,MMAC)位于10q23.3染色體上，全長200 kb，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為515 kb mRNA，蛋白產(chǎn)物的相對分子質(zhì)量為56 000，主要分布在胞質(zhì)，核膜、核內(nèi)也有分布。PTEN基因具有脂質(zhì)磷酸酶活性和蛋白磷酸酶的雙特異磷脂酶活性，其中脂質(zhì)磷脂酶活性是PTEN的主要作用途徑，這在已知的基因中是十分少見的。

PTEN在體內(nèi)上下游通路很多，聯(lián)系復(fù)雜，主要通過磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、局部黏著斑激酶 (focal adhesion kinase,FAK)、絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等信號通路在體內(nèi)發(fā)揮重要作用。

1.1PI3K途徑PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶及磷脂酰肌醇激酶的活性，由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成。PI3K被激活時(shí)，可將二磷酸磷脂酰肌醇磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇，在3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1的輔助下，使蛋白激酶B(protein kinase B,PKB，因其同時(shí)為AKT8逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt的產(chǎn)物，所以又被稱為Akt)蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)(Thr308)和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(Ser473)發(fā)生磷酸化而激活。活化的Akt可以進(jìn)一步激活多種下游底物，如：Bcl-2/Bcl-xL-associated death promoter(Bad)、Cysteine proteases with aspartate specificity(caspase) 9、核因子κB、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、糖原合成酶激酶3 (glycogen synthase kinase 3,GSK-3)，產(chǎn)生控制轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞存活和凋亡等生物學(xué)效應(yīng)。PI3K/Akt信號通路是PTEN主要的下游通路，在心肌缺血/再灌注損傷中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。PTEN具有拮抗PI3K的作用，PTEN通過抑制PI3K的活性，阻斷PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制Akt的蛋白活性，影響其下游的生物學(xué)作用。

1.2FAK途徑FAK是一個(gè)相對分子質(zhì)量為125 000的酪氨酸激酶，它不僅缺乏跨膜區(qū)，而且不含胞質(zhì)酪氨酸激酶和其他生長因子受體作用蛋白質(zhì)常有的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，可見FAK結(jié)構(gòu)的特殊性。FAK是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交匯點(diǎn)，在細(xì)胞生長黏附、遷移、增殖等多種生物學(xué)功能中具有調(diào)節(jié)作用。FAK可以與Crk相關(guān)底物、類固醇受體輔激活劑、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、生長因子受體結(jié)合蛋白2等直接作用,對細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等發(fā)揮調(diào)控作用。PTEN可使FAK去磷酸化，抑制FAK活性，從而抑制細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

1.3MAPK途徑MAPK屬于一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。MAPK可激活促細(xì)胞分裂素，介導(dǎo)有絲分裂信號向胞核傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。MAPK在多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中充當(dāng)一種共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分，PTEN可以通過直接抑制MAPK或抑制其上游信號，如Rat sarcoma(RAS)、MAPK/ERK kinase(MEK)及SH2 containing collagen-related proteins(Shc)來抑制MAPK激酶的活性來發(fā)揮作用。

2PTEN在心肌缺血/再灌注損傷中的作用

急性心肌梗死是冠心病最嚴(yán)重且致命的一種，挽救存活心肌、降低病死率的首要方法是盡早進(jìn)行再灌注，但有時(shí)缺血后再灌注會引起再灌注損傷[6]。心肌缺血/再灌注損傷是指在一定條件下恢復(fù)缺血心肌血液供應(yīng)后，不僅不能使組織、器官的功能恢復(fù)反而加重組織器官功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。近年來，PTEN在心肌缺血/再灌注損傷中的作用引起大家的廣泛關(guān)注。Ruan等[7]在研究心肌缺血/再灌注模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠比較，三苯氧胺誘導(dǎo)PTEN失活的大鼠(PTENCKO大鼠)心肌細(xì)胞的凋亡指數(shù)減少，抗凋亡蛋白Erk、Bcl-2的表達(dá)升高。這些數(shù)據(jù)表明PTEN通過抑制抗凋亡的生存信號通路，在心肌缺血/再灌注中發(fā)揮重要的作用，這提示抑制PTEN基因可能會成為保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷的一種潛在方式。隨后Keyes等[8]在大鼠心肌缺血/再灌注模型中運(yùn)用Bpv(一種PTEN抑制劑)，抑制PTEN表達(dá)，上調(diào)PI3K/Akt/eNOS/ERK促生存信號通路，減少心肌梗死面積，改善心功能，參與了心肌的保護(hù)作用，推測抑制PTEN的表達(dá)可能會在心肌缺血/再灌注損傷中心肌的存活發(fā)揮潛在的治療作用。2011年Zu等[9]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠心肌缺血/再灌注模型中，PTEN在線粒體表達(dá)量增加，進(jìn)而增加了線粒體內(nèi)的促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，從而促進(jìn)心肌凋亡，發(fā)生心肌缺血/再灌注損傷。他們又對特異性PTEN敲除的小鼠進(jìn)行缺血/再灌注研究，發(fā)現(xiàn)缺血/再灌注心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)Bax蛋白水平下降，心肌存活率增加，從而進(jìn)一步證明PTEN參與缺血/再灌注損傷可能與其促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)，而降低PTEN的表達(dá)可以減少心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌。綜合上述研究，在心肌缺血/再灌注損傷過程中，PTEN發(fā)揮著重要的作用，抑制PTEN的表達(dá)可以抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存，抑制PTEN的表達(dá)可能會成為減少缺血/再灌注損傷的一種有效手段。

2.1PTEN在糖尿病大鼠缺血/再灌注中的作用糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以血糖升高為特征的代謝性疾病。持續(xù)的血糖升高與長期代謝紊亂可導(dǎo)致全身組織器官，特別是心血管、腎、眼及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。所以糖尿病是心血管疾病發(fā)病的高危因素[10]，臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心血管不良事件發(fā)生率較非糖尿病患者更高、更嚴(yán)重[11]。王加佳等[12]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注期間，DJ-1表達(dá)降低，PTEN表達(dá)量及心肌梗死面積增加，推測DJ-1對PTEN的抑制作用減弱時(shí)，可導(dǎo)致PI3K/Akt信號通路功能障礙，引起心肌梗死面積增加。江夢等[13]在研究參附注射液的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，參附注射液通過維護(hù)心肌細(xì)胞的完整性，減少細(xì)胞凋亡和炎性介質(zhì)的釋放，減輕糖尿病心肌缺血/再灌注損傷，推測其對糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用可能與其抑制心肌細(xì)胞PTEN表達(dá)從而抑制細(xì)胞異常凋亡有關(guān)。而且他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用參附注射液后，PTEN表達(dá)下調(diào)，PI3K表達(dá)上調(diào)，心肌梗死面積減小，細(xì)胞凋亡指數(shù)降低，病理學(xué)損傷程度減輕，且凋亡指數(shù)與PTEN/PI3K呈正相關(guān)，提示參附注射液通過下調(diào)PTEN表達(dá)，上調(diào)PI3K表達(dá)，激活PI3K/Akt信號通路，減少心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌缺血/再灌注損傷，推測其保護(hù)心肌的機(jī)制與其抑制心肌細(xì)胞PTEN的活性，激活PI3K/Akt信號通路有關(guān)[14]。綜合上述研究，PTEN在糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注損傷中也發(fā)揮著重要的作用，推測抑制PTEN的表達(dá)對糖尿病心肌缺血可能會產(chǎn)生保護(hù)作用。

2.2PTEN在藥物治療心肌缺血再灌注損傷靶點(diǎn)的作用藥物作為治療疾病的手段之一，對其藥效學(xué)、藥動學(xué)的深入研究有助于醫(yī)師更好地治療疾病。根據(jù)既往的研究報(bào)道，PTEN與心肌缺血/再灌注損傷密切相關(guān)[15]，因此人們開始考慮部分藥物對心肌的保護(hù)作用是通過調(diào)控PTEN的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。如葉皓[16]在研究當(dāng)歸注射液對大鼠缺血/再灌注損傷保護(hù)機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸注射液通過抑制PTEN的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。近期Tie等[17]研究發(fā)現(xiàn)Achyranthes bidentata polypeptides(ABPP)能減少心肌梗死面積、降低肌酸激酶、乳酸脫氫酶水平，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞，這種降低氧化應(yīng)激保護(hù)心臟的作用與ABPP抑制PTEN的表達(dá)，激活A(yù)kt水平有關(guān)。PTEN作為藥物治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究正在起步，隨著研究的不斷深入，PTEN可能會成為藥物保護(hù)心肌減少灌注損傷中的一個(gè)新靶點(diǎn)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)PTEN在大腦、肝臟、腎臟的缺血/再灌注損傷機(jī)制中亦發(fā)揮著重要的作用[18-21]。因此推測抑制PTEN的表達(dá)可以減少再灌注組織的損傷。

2.3PTEN在缺血預(yù)適應(yīng)中的作用1986年，Murry等[22]首次提出缺血預(yù)適應(yīng)的概念，即冠狀動脈多次短暫的缺血可以增強(qiáng)心肌對隨后長時(shí)間缺血的耐受性，減輕缺血/再灌注損傷。大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)了缺血預(yù)適應(yīng)可以降低心肌缺血后心律失常的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)，縮小心肌梗死面積，減輕缺血心肌細(xì)胞凋亡。缺血預(yù)適應(yīng)被認(rèn)為是有效的心臟保護(hù)措施。由于心肌缺血發(fā)生的時(shí)間具有不可預(yù)知性，缺血預(yù)適應(yīng)的臨床應(yīng)用受到很大的限制。但了解其保護(hù)心臟的機(jī)制，利用保護(hù)機(jī)制研究其他保護(hù)性的干預(yù)措施，如藥物干預(yù)，在無法實(shí)施預(yù)適應(yīng)時(shí)發(fā)揮保護(hù)作用。所以對其保護(hù)心肌機(jī)制的研究有利于心肌缺血/再灌注損傷的預(yù)防和治療，但其保護(hù)機(jī)制尚未完全被闡明。Cai和Semenza[23]對大鼠離體心臟給予缺血預(yù)適應(yīng)處理，發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)能夠誘導(dǎo)PTEN水平和活性的降低，從而激活PI3K/Akt信號通路，減少心肌損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。隨后他們對預(yù)適應(yīng)和PTEN做了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)在心肌缺血預(yù)適應(yīng)模型中，低分子量多肽2基因敲除的小鼠的心肌保護(hù)作用被消除，其作用消除是通過阻斷PTEN/Akt的心肌保護(hù)信號通路來實(shí)現(xiàn)的，由此推測低分子量多肽2在正常蛋白酶體的功能和缺血預(yù)處理在心臟中的誘導(dǎo)都是必需的，而且低分子量多肽2的這種功能是通過下調(diào)PTEN基因的蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[24]。Zu等[9]對離體心臟進(jìn)行缺血預(yù)適應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)減少再灌注心肌的梗死面積、細(xì)胞凋亡，推測缺血預(yù)適應(yīng)是通過減少再灌注時(shí)心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的PTEN及Bax蛋白的表達(dá)，而發(fā)揮心肌的保護(hù)作用。Siddall等[25]對PTEN單倍缺乏體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在心肌缺血/再灌注模型中單倍缺乏體對心肌并無明顯的保護(hù)作用，但是在缺血預(yù)適應(yīng)模型中，PTEN單倍缺乏體在4個(gè)預(yù)適應(yīng)循環(huán)時(shí)就產(chǎn)生了對心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用，而在野生型預(yù)適應(yīng)模型中則需要6個(gè)預(yù)適應(yīng)循環(huán)才起到保護(hù)作用，因此他們推測PTEN單倍缺乏體可以降低由缺血預(yù)處理產(chǎn)生心肌保護(hù)作用的門檻。綜上所述，缺血預(yù)適應(yīng)可以保護(hù)組織，減少損傷。其保護(hù)機(jī)制與其抑制PTEN的表達(dá)有關(guān)。因此PTEN在心肌缺血預(yù)適應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，預(yù)適應(yīng)通過減少PTEN的表達(dá)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

此外，Cai等[26]對遠(yuǎn)隔預(yù)適應(yīng)機(jī)制做了研究，發(fā)現(xiàn)在遠(yuǎn)隔預(yù)適應(yīng)過程中，遠(yuǎn)隔預(yù)適應(yīng)可以調(diào)節(jié)PTEN磷酸化水平，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3，并伴隨白細(xì)胞介素10升高，減少再灌注損傷。Choi等[27]在對大腦缺血預(yù)適應(yīng)研究中，發(fā)現(xiàn)在大腦發(fā)生缺血時(shí)，缺血預(yù)適應(yīng)激活PTEN/Akt信號通路，保護(hù)腦組織減少損傷。

3小結(jié)

PTEN在心肌缺血/再灌注損傷中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)階段關(guān)于PTEN基因在心肌缺血/再灌注損傷中的研究正處于起步階段，未來將會越來越受到人們的關(guān)注。目前其研究還有很多未明，如PTEN是否還存在其他的作用底物、抑制PTEN是否可以預(yù)防血管狹窄以及PTEN的抑制會產(chǎn)生什么不良反應(yīng)等問題均是今后的研究方向，但隨著研究的不斷深入，人們將會更了解PTEN基因在心肌缺血/再灌注損傷中的作用，從而為人類研制抗缺血/再灌注損傷藥物提供基因治療手段的思路。

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PTEN and Myocardial Ischemia Reperfusion InjurySHENShu-wen,LIChun-mei,ZHANGXing-hua.(DepartmentofCardiology,ShandongProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250014,China)

Abstract:Phosphatase and tensin homologue deleted chromosome 10 (PTEN) is a newly discovered tumor suppressor gene,which has the function of double specific phosphorylase activity.It plays an important way in cell growth,apoptosis,migration,signal transmission,etc.In the past years,the studies of PTEN mostly focused on the development of tumor.And in recent years,a variety of studies of myocardial ischemia reperfusion injury found that the expression of PTEN gene and protein have changed,suggesting that PTEN also plays an important role in myocardial ischemia reperfusion injury.

Key words:Ischemia reperfusion injury; Phosphatase and tensin homologue deleted chromosome 10; Preconditioning; Myocardial infarction

收稿日期：2015-01-12修回日期：2015-05-30編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃(2009QW015)；山東省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃及優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎(jiǎng)勵(lì)基金計(jì)劃(2007GG20002045)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.003

中圖分類號：R541. 4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3654-03