吳藝舟嚴雨欣孫 杰

1 南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細胞生物學(xué)系，江蘇省南京市 210029； 2 南京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院2013級五年制口腔醫(yī)學(xué)1班； 3 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇省醫(yī)藥農(nóng)藥獸藥安全性評價與研究中心

黏著斑信號通路調(diào)控腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的研究進展＊

吳藝舟1嚴雨欣2孫 杰3

1 南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細胞生物學(xué)系，江蘇省南京市 210029； 2 南京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院2013級五年制口腔醫(yī)學(xué)1班； 3 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇省醫(yī)藥農(nóng)藥獸藥安全性評價與研究中心

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細胞在特殊病理條件下獲得間質(zhì)細胞特征的過程，也是腫瘤細胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的重要前提。黏著斑是細胞與細胞外基質(zhì)之間的主要連接方式，參與細胞運動與信號傳導(dǎo)。本文綜述了黏著斑信號通路通過直接或間接的方式調(diào)節(jié)EMT相關(guān)蛋白表達、細胞骨架重構(gòu)等，從而影響EMT進程的分子機制，將為腫瘤轉(zhuǎn)移治療提供新的理論依據(jù)和治療靶點。

黏著斑 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 腫瘤 侵襲轉(zhuǎn)移 信號傳導(dǎo)

癌癥是全球發(fā)病和死亡的一個重要因素，找到有效的治療措施對人類健康具有重大意義。腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的過程是細胞黏著受體、胞外基質(zhì)、生長因子和基質(zhì)降解蛋白酶及其抑制物之間的復(fù)雜相互作用。目前認為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial－mesenchymal transition，EMT）是腫瘤早期侵襲和轉(zhuǎn)移的一個重要環(huán)節(jié)，上皮腫瘤的侵襲往往需要丟失細胞間的黏著物質(zhì)、降解細胞膜的基礎(chǔ)連接，促使細胞從上皮組織分離，最終在間質(zhì)中運動[1］。EMT的概念最早在1982年被提出，是指上皮細胞在某些特殊的生理或病理條件下獲得間質(zhì)細胞特征的過程，即上皮細胞極性、細胞間黏附和細胞表面特異性標志物喪失，細胞間連接解體，細胞分散，運動能力增強，細胞骨架重構(gòu)，進而獲得間質(zhì)樣細胞表型的過程[2］。EMT的特征主要表現(xiàn)為（1）上皮標記物表達降低，如E－cadherin、keratin、Ep－CAM、β－catenin等；（2）立方上皮細胞的細胞角蛋白結(jié)構(gòu)改變，細胞形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N形纖維細胞；（3）間質(zhì)標記物表達增加，如vimentin、fibronectin、N－cadherin等；（4）誘導(dǎo)EMT的細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子表達上調(diào)，如snail、slug、twist、TGF－β等[3］。

黏著斑（Focal adhesion，F(xiàn)A）是細胞與細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的主要連接方式，有利于維持細胞在運動過程中的張力以及細胞生存的信號傳遞，在EMT過程中發(fā)揮重要作用。FA的跨膜部分由integrin組成，integrin是一類跨膜連接蛋白，發(fā)揮fibronectin受體的功能，并通過fibronectin與ECM相結(jié)合。FA的胞內(nèi)組成包括：talin、αactinin、filamin A和vinculin等，通過上述成員組成FA復(fù)合體與細胞骨架的微絲相連接[4］。

近年來，大量研究表明FA相關(guān)結(jié)構(gòu)分子參與調(diào)控腫瘤細胞EMT進程，主要通過兩個方面實現(xiàn)：（1）信號傳遞方面，F(xiàn)A信號通路通過調(diào)控上皮標記物、間質(zhì)標記物和誘導(dǎo)EMT的細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子的表達來調(diào)控EMT的進程；（2）機械結(jié)構(gòu)方面，通過FA的不斷解離和聚合，支持了腫瘤細胞運動能力增強、獲得間質(zhì)細胞表型并且發(fā)生EMT的過程[5］。

1 FA跨膜結(jié)構(gòu)及胞外的相關(guān)分子

1.1 integrin 整合素（integrin）是組成FA結(jié)構(gòu)的核心分子，在ECM和細胞骨架的連接中起橋梁作用，為細胞運動提供牽引力，從而促進細胞遷移[6］。integrin可通過不同信號途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞不依賴支持物生長、生存和運動，并且結(jié)合絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶，促進腫瘤細胞侵襲和腫瘤血管的生成[7］。已有研究表明integrin可以通過多種方式直接或間接調(diào)控腫瘤細胞EMT進程。例如integrinα5β3在乳腺癌細胞的表達促進淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移，并且在一些小鼠腫瘤和人類腫瘤上作為腫瘤干細胞的一個標志。Jay等人的研究發(fā)現(xiàn)，integrin可以促進slug表達和誘導(dǎo)人類乳腺腫瘤發(fā)生[8］。integrin也受到EMT信號通路的反饋調(diào)控。EMT轉(zhuǎn)錄因子zeb2可通過不依賴E－cadherin表達的方式直接上調(diào)integrinα5的轉(zhuǎn)錄。通過小干擾RNA抑制zeb2轉(zhuǎn)錄，可以降低integrinα5的表達并減少腫瘤細胞的侵襲。進一步研究發(fā)現(xiàn)，zeb2聯(lián)合轉(zhuǎn)錄因子sp1共同結(jié)合到integrinα5和vimentin啟動子區(qū)，上調(diào)兩者轉(zhuǎn)錄，從而促進EMT發(fā)生[9］。

1.2 fibronectin 纖連蛋白（fibronectin）是ECM的重要成分，誘導(dǎo)腫瘤細胞的黏附、增殖和侵襲。在卵巢癌轉(zhuǎn)移患者中檢測到fibronectin表達升高，并且在腹水中也檢測到了fibronectin。在侵入性卵巢腫瘤中，fibronectin在ECM、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的皮下基底膜和腹水處高表達，并與不良臨床預(yù)后相關(guān)?，F(xiàn)已證實fibronectin可以特異性結(jié)合integrinα5β1，這將促進integrin聚集并觸發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時也介導(dǎo)fibronectin在ECM的組裝。Kenny等研究的結(jié)果表明，輔助化療后阻斷fibronectin與integrinα5β1的相互作用可以延緩腫瘤復(fù)發(fā)[10］。在研究卵巢上皮癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化時，Lee等證實在卵巢癌SKOV－3細胞中，fibronectin與integrinα5β1結(jié)合并形成FA，通過肌動蛋白動力學(xué)產(chǎn)生機械力。當TGF－β誘導(dǎo)EMT后，增強的機械力足以打破fibronectin－integrin結(jié)合，促進細胞發(fā)生遷移、轉(zhuǎn)移離開卵巢，而未發(fā)生EMT的腫瘤細胞則沒有產(chǎn)生這種機械力。這些結(jié)果為研究卵巢癌細胞EMT過程中integrin與fibronectin結(jié)合的動力學(xué)作用提供了直接定量的證據(jù)[11］。

1.3 TNC 細胞粘合素C（Tenascin C，TNC）是一種六聚體的細胞外糖蛋白，與受體結(jié)合后能夠介導(dǎo)多種細胞功能。Katoh等首先報道TNC可以誘導(dǎo)乳腺癌細胞進入EMT[12］。在隨后的研究中進一步證實integrin作為TNC受體，參與誘導(dǎo)乳腺癌細胞進入EMT。通過定量PCR檢測和免疫印跡方法，在MCF－7細胞中檢測到integrinα5、α2、β1、β6亞基大量表達。通過TGF－β誘導(dǎo)細胞中integrinβ6的mRNA明顯上調(diào)，而加入TNC作用后integrinβ6的蛋白表達進一步顯著升高。免疫熒光結(jié)果顯示在TNCTGF－β共作用后，integrinα5和β6共定位至FA處，并且數(shù)量升高。此外，聯(lián)合采用integrinα5、β1和α5β6的各自抗體處理MCF－7細胞后，可以抑制由TGF－βTNC誘導(dǎo)的EMT。通過免疫組化檢測乳腺癌臨床樣品中的integrin各類亞基，發(fā)現(xiàn)高表達integrinβ6的腫瘤細胞集中定位于富含TNC的基質(zhì)區(qū)域。以上結(jié)果充分說明integrinα5β6和α5β1結(jié)合到TNC上，作為其必需配體誘導(dǎo)了乳腺癌細胞啟動EMT[13］。

2 FA胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的相關(guān)分子

2.1 FAK 黏著斑激酶（Focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）是一種非受體酪氨酸激酶，已被證實在多種腫瘤中高表達。FAK是integrin信號通路中連接integrin與下游信號分子的樞紐，處于細胞內(nèi)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交匯點，能激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。integrin、FAK及talin等細胞骨架蛋白共定位組成FA，三者相互作用使FAK發(fā)生自磷酸化并部分活化，再與src形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。src與FAK結(jié)合后能夠相互激活，最終使FAK完全活化[14］。活化的FAK進而通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的分子如paxillin、Grb2、Cas、PI3K和STAT等，從而激活FAKRasMAPK、FAKPI3KAkt和FAKSTAT等多條EMT相關(guān)信號通路，通過cross talk的形式進一步參與調(diào)控EMT進程[7］。

2.2 ILK 整合素連接激酶（Integrin linked kinase，ILK）是一種FA連接子，屬于絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。ILK參與調(diào)節(jié)細胞和ECM相互作用、腫瘤侵襲以及腫瘤細胞啟動EMT。ILK通過與integrinβ1結(jié)合，能夠介導(dǎo)細胞與ECM的連接，并激活PI3KAktGSK3通路[15］。Chan等研究表明ILK是TGF－β誘導(dǎo)EMT所必需的關(guān)鍵因子[16］。Zhao等用免疫組化的方法研究94例涎腺腺樣囊性癌（Salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）樣本中ILK、snail、E－cadherin和N－cadherin的表達，并分析它們與臨床病理特征的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，snail和N－cadherin的上調(diào)以及E－cadherin的下調(diào)，都與ILK過表達顯著相關(guān)[17］。Chen等在肺癌細胞的過表達ILK，發(fā)現(xiàn)ILK可以誘導(dǎo)細胞出現(xiàn)紡錘狀的EMT表型，同時伴隨E－cadherin表達下調(diào)，vimentin、fibronectin、snail和slug的表達上調(diào)，這些結(jié)果表明ILK可以誘導(dǎo)肺癌細胞進入EMT，促進肺癌細胞遷移和侵襲[18］。

2.3 talin 踝蛋白（talin）是第一個被發(fā)現(xiàn)的肌動蛋白結(jié)合蛋白。talin能夠直接結(jié)合integrin，并介導(dǎo)integrin與細胞微絲骨架的連接，在integrin－微絲骨架間的早期機械連接中發(fā)揮關(guān)鍵作用。每個talin分子含有2個integrin結(jié)合位點。一個位點在球形頭部氨基末端，該區(qū)域還可結(jié)合FAK，參與細胞運動、增殖、抗凋亡、腫瘤轉(zhuǎn)移等作用[19］。另一個位點在桿狀部羧基端附近，該區(qū)域還包含11個vinculin結(jié)合位點以及actin結(jié)合位點[7］。楊紅軍等研究發(fā)現(xiàn)隨著大腸癌組織浸潤程度的加深，talin表達水平下降，表明talin表達與大腸癌的癌變、侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)[20］。talin表達水平的改變，可通過與integrin、FAK和其他細胞骨架蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)細胞的遷移等功能，進而促進大腸癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.4 vinculin 紐蛋白（vinculin）是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，其作用是在細胞之間或細胞－ECM的連接中將微絲骨架的actin錨定在細胞膜上，在細胞連接延伸及固定中發(fā)揮重要作用，同時也參與將細胞外信號向內(nèi)傳遞[21］。vinculin還可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞游離出腫瘤組織，轉(zhuǎn)移到機體其他組織。已有研究證實vinculin的表達水平與食管癌的癌變、浸潤及轉(zhuǎn)移有關(guān)[19］。當vinculin表達降低，會導(dǎo)致細胞黏附力下降，微絲、微管的減少及解聚，從而促進腫瘤細胞在組織中遷移，預(yù)示著vinculin在EMT過程中發(fā)揮重要作用。Corina等報道vinculin的活化可以促進形成vinculintalinactin復(fù)合體[22］。Matthew等在研究乳腺上皮細胞轉(zhuǎn)化和侵襲中發(fā)現(xiàn)，高表達的vinculin與乳腺癌惡性進展高度相關(guān)。通過vinculin激活A(yù)kt信號通路，可以促進乳腺上皮細胞的惡性進展。此外，vinculin與激活的Akt共定位在乳腺腫瘤的浸潤邊界，而此邊界的ECM是剛性結(jié)構(gòu)。由此可見剛性的ECM能夠通過促進vinculintalinactin支架的組裝來促進腫瘤的發(fā)展[23］。

3 FA通路下游的微絲骨架相關(guān)分子

3.1 F－actin 腫瘤細胞發(fā)生EMT時會出現(xiàn)典型的肌動蛋白纖維（F－actin）骨架重構(gòu)，即微絲骨架重構(gòu)（microfilament remodeling）。微絲骨架參與腫瘤細胞的EMT進程主要通過F－actin產(chǎn)生動力，而肌動蛋白結(jié)合蛋白發(fā)揮輔助作用[24］。Cao等使用免疫組化技術(shù)研究60例胰腺癌臨床樣品中EMT標志分子slug、E－cadherin和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP－9）的表達與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)三者的表達量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。進一步在胰腺癌細胞系PANC－1中發(fā)現(xiàn)F－actin和MMP－9主要分散在細胞核外圍，當過表達slug后，F(xiàn)－actin和MMP－9表達上升并聚集定位在細胞的片層偽足前緣，參與細胞遷移。以上這些結(jié)果表明slug通過上調(diào)F－actin和MMP－9表達，誘導(dǎo)微絲骨架重構(gòu)，從而促進腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[25］。

3.2 filamin A 細絲蛋白A（filamin A）是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，是細胞內(nèi)分子的支架，參與細胞骨架形成、增殖調(diào)控、黏附及遷移等多種細胞行為，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。filamin A與actin結(jié)合，調(diào)節(jié)F－actin重構(gòu)，從而影響EMT過程中細胞的運動爬行[26］。吳艷萍等報道filamin A高表達可以促進乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移[27］。劉秀花等報道filamin A在發(fā)生血管神經(jīng)浸潤的晚期乳腺癌患者中呈現(xiàn)高表達，表明filamin A的表達與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移密切關(guān)聯(lián)[28］。Flanagan等也證實filamin A可以促進黑色素瘤細胞的轉(zhuǎn)移，而沉默filamin A表達可以抑制黑色素瘤細胞的遷移[29］。

3.3 α－actinin 輔肌動蛋白（α－actinin）是一種肌動蛋白連接蛋白，參與調(diào)節(jié)F－actin的裝配，并將F－actin與多種跨膜受體如integrin等相連接。Pavalko等研究發(fā)現(xiàn)α－actinin在介導(dǎo)integrinF－actin形成FA結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用[30］。在結(jié)腸、胰腺、卵巢和大腦中發(fā)現(xiàn)，α－actinin 4的表達增加與晚期癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥有很強的關(guān)聯(lián)。α－actinin 1或α－actinin 4的低表達都會抑制乳腺癌細胞的遷移，而過表達α－actinin 4則可以促進細胞遷移[31］。此外，已有研究表明體外培養(yǎng)的腫瘤細胞在遷移時，α－actinin與vinculin之間存在協(xié)同分布，相互調(diào)節(jié)以適應(yīng)細胞形狀及功能狀態(tài)的變化，兩者共同參與細胞黏附和細胞遷移[32］。雖然目前尚無研究證明二者直接參與調(diào)控EMT進程，但存在潛在機制即α－actinin與vinculin相互作用影響?zhàn)ぶ咝盘柾放cF－actin重構(gòu)，從而調(diào)控腫瘤細胞進入EMT。

3.4 fascin 肌動蛋白交聯(lián)蛋白（fascin）作為一種腫瘤標志物在多種腫瘤中表達上調(diào)，可以促進腫瘤細胞絲狀偽足的形成。Fascin集中在癌組織的前緣，穩(wěn)定偽足，并且介導(dǎo)腫瘤細胞遷移。沉默fascin的表達不僅降低了腫瘤細胞的遷移力，也降低了腫瘤細胞的侵襲力[33］。Ang等證實fascin高表達與胰腺導(dǎo)管腺癌的形成和預(yù)后相關(guān)[34］。高表達的fascin可以通過上調(diào)MMP－2促進胰腺導(dǎo)管腺癌細胞的遷移和侵襲。而fascin調(diào)節(jié)MMP－2的表達是通過蛋白激酶C（PKC）與細胞外信號調(diào)節(jié)激酶共同作用實現(xiàn)[35］。侯俊清等發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤惡性程度的升高，fascin蛋白陽性率及表達量均增加，同時EMT標志分子E－cadherin的表達量降低。這說明fascin參與腫瘤的侵襲及惡性轉(zhuǎn)化，預(yù)示fascin可能通過抑制E－cadherin的表達來發(fā)揮作用，但兩者之間的調(diào)控機制尚不明確[36］。

3.5 α－SMA α－平滑肌肌動蛋白（α－smooth muscle actin，α－SMA）參與細胞的運動和細胞形態(tài)的維持，是構(gòu)成細胞骨架的主要成分。Ding等研究發(fā)現(xiàn)α－SMA陽性表達的成纖維細胞在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。α－SMA陽性表達的成纖維細胞通過誘導(dǎo)EMT促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，同時該類細胞通過產(chǎn)生多種趨化因子來調(diào)節(jié)形成轉(zhuǎn)移微環(huán)境[37］。潘延鳳等報道α－SMA表達量與患者預(yù)后相關(guān)，且α－SMA高表達的腫瘤細胞具有間質(zhì)細胞的特征[38］。Lee等報道α－SMA調(diào)節(jié)肺腺癌細胞中FAK的表達，增強腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛能。由此可見，α－SMA可以作為預(yù)示腫瘤細胞發(fā)生EMT和增強侵襲力的標志分子[39］。

綜上所述，由FA的跨膜結(jié)構(gòu)相關(guān)分子、胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相關(guān)分子和下游微絲骨架分子構(gòu)成的信號通路，直接或間接作用于EMT，調(diào)控腫瘤細胞的EMT進程。進一步研究黏合斑信號通路不僅為揭示EMT的調(diào)控機制提供新的思路，也將為腫瘤轉(zhuǎn)移治療提供新的理論依據(jù)和治療靶點。

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1001－7585（2015）19－2601－04

2015－03－23

（編輯羽飛）

江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目（PAPD）；南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金重點項目（2012NJMUZD018、2014NJMUZD004）。通訊作者：孫杰