雷建林，蔡麗云

福建省廈門(mén)市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，福建廈門(mén) 361100

非瓣膜性心房顫動(dòng)占所有心房顫動(dòng)的87%[1-2]，心房顫動(dòng)可引發(fā)血栓栓塞，是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生率為非心房顫動(dòng)患者4～5 倍[3-4]。華法林可預(yù)防缺血性腦卒中，在非瓣膜性房顫患者中應(yīng)用，可降低血栓栓塞等并發(fā)癥，但由于其出血并發(fā)癥、凝血功能監(jiān)測(cè)及調(diào)整使用劑量等方面限制了華法林應(yīng)用[5-6]。心房顫動(dòng)導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)病率高、病死率高、致殘率高等，因此，預(yù)防缺血性腦卒中的抗凝治療具有重要作用，該研究依據(jù)患者不同出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分探討了華法林預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取2010年11月—2013年12月來(lái)該院就診的172例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者為研究對(duì)象，卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥2 分，其中男105 例，女67 例，年齡55～73 歲，平均年齡（62.37±7.58）歲，所有患者均經(jīng)超聲心動(dòng)圖、心電圖檢查確診，均符合2006年由美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）及歐洲心臟協(xié)會(huì)（ESC）共同修訂的心房顫動(dòng)治療指南。患者按出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分為低危組（HAS-BLED＜3 分）及高危組（HAS-BLED≥3 分），低危組77 例，高危組95 例。該研究方案通過(guò)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

近6 個(gè)月有顱內(nèi)出血、消化道、泌尿道系統(tǒng)出血者；精神?。恍呐K瓣膜?。粐?yán)重肝腎功能損傷；惡性腫瘤者；消化道潰瘍或腦卒中；具有華法林禁忌癥者；依從性差者等。

1.3 治療方法

患者法華林（規(guī)格：3 mg/片×100 片）治療，起始劑量給予3 mg，口服1 次/d，之后根據(jù)INR 對(duì)給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，并在調(diào)整后3 d復(fù)查一次，低危組口服華法林中等強(qiáng)度抗凝，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（International Normalized Ratio，INR）控制在2.0～3.0，高危組患者口服華法林低等強(qiáng)度抗凝，INR 控制在1.5～2.5；INR 值達(dá)到預(yù)定值后對(duì)劑量進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定的應(yīng)用，并每月抽血一次檢測(cè)INR 值?；颊咧委熎陂g嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血征象，如出現(xiàn)出血等減量華法林或停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

治療隨訪期間觀察兩組患者缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周動(dòng)脈栓塞及死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，并記錄兩組患者出血栓塞等不良反應(yīng)。

1.5 隨訪

兩組患者隨訪12～18 個(gè)月，患者服藥期間定期復(fù)查及電話隨訪，記錄缺血性腦卒中及出血時(shí)間、部位，腦卒中與出血發(fā)生時(shí)間為患者口服華法林至發(fā)生腦卒中或出血時(shí)間間隔，以月為單位。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)該研究中的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；率的比較用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)或Fisher’s 確切概率法檢驗(yàn)，等級(jí)資料用非參數(shù)檢驗(yàn)，ROC 曲線評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

兩組患者在年齡、性別、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1、2。

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

項(xiàng)目低危組高危組t P年齡（歲）病程（年）BMI（Kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）CHADS2 評(píng)分HAS-BLED 評(píng)分62.89±7.24 6.37±2.94 26.24±3.11 132.48±18.02 83.16±10.34 2.65±0.79 3.88±1.11 63.05±7.79 6.52±3.21 25.59±3.36 129.95±20.34 80.96±9.61 2.82±0.84 4.17±1.25 1.8840 0.3200 1.3170 0.8630 1.4450 1.367 1.609 0.061 0.750 0.190 0.389 0.150 0.173 0.110

表2 兩組臨床資料比較（n）

2.2 INR 比較

兩組患者隨訪12～18 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間15.6 個(gè)月，低危組INR 值（2.62±0.33），高危組INR 值（1.86±0.31），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.532，P＜0.05）。

2.3 治療后療效評(píng)價(jià)情況

低危組治療后死亡1 例（嚴(yán)重心力衰竭1 例），高危組死亡2例（腫瘤1 例、缺血腦卒中1 例），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療后療效評(píng)價(jià)情況比較[n（%）]

2.4 不良反應(yīng)

低危組栓塞、出血、腹部不適發(fā)生率與高危組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見(jiàn)表4。

表4 不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

2.5 ROC 曲線評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)

采用INR 診斷患者出血風(fēng)險(xiǎn)，ROC 曲線下面積為0.887（95%CI：0.827～0.946），INR 的cut-off 值2.85，該值下判斷出血敏感性為81.1%，特異性為67.2%，見(jiàn)圖1及表5。

圖1 ROC 曲線

表5 ROC 曲線下面積

3 討論

非瓣膜性心房顫動(dòng)為常見(jiàn)心律失常疾病，華法林在我國(guó)住院患者抗凝治療中應(yīng)用率較低，與其治療指數(shù)窄，存在出血風(fēng)險(xiǎn)及易受其他因素影響有關(guān)[7-9]。臨床研究表明，房顫患者口服華法林抗凝治療可降低缺血性腦卒中發(fā)生[10-11]，臨床應(yīng)用華法林在發(fā)揮其抗凝治療預(yù)防缺血性腦卒中同時(shí)需避免出血等不良事件發(fā)生，該研究探討了華法林預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中效果及安全性。

該研究結(jié)果表明，低危組缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周動(dòng)脈栓塞發(fā)生率（6.49%、2.60%、1.30%）與高危組（7.37%、3.16%、3.16%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示非瓣膜性房顫患者依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整其抗凝強(qiáng)度可預(yù)防缺血性腦卒中，低危組INR值與高危組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；低危組患者栓塞、出血發(fā)生率為9.09%、2.60%，與高危組9.47%、4.21%比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；提示華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝治療高風(fēng)險(xiǎn)出血的病人，使用相對(duì)低強(qiáng)度的抗凝，既達(dá)到了降低缺血性腦中風(fēng)的危險(xiǎn)，同時(shí)也減少了出血等副作用。房顫導(dǎo)致缺血性腦卒中與全身性栓塞機(jī)制復(fù)雜，與左心房血栓脫落導(dǎo)致血管栓塞有關(guān)[12-13]，應(yīng)用華法林抗凝治療可明顯降低缺血性腦卒中發(fā)生率，其抗凝作用與降低維生素K 依賴性凝血因子水平有關(guān)[14]，該研究結(jié)果與劉樹(shù)紅等[15]研究結(jié)果一致，華法林不同抗凝強(qiáng)度可降低腦栓塞發(fā)生率，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，與其不同的是本研究采用INR 診斷患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

該研究中應(yīng)用INR 判斷患者出血風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性較高，ROC 曲線INR 的cut-off 值2.85，該值下判斷出血敏感性為81.1%，特異性為67.2%。華法林能降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中，但會(huì)由于抗凝過(guò)度導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，INR 增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，非瓣膜性房顫患者應(yīng)用華法林抗凝治療，INR 要控制在1.5～3.0，INR＜1.5 抗凝效果不好，INR＞3.0 患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，最佳INR 值有待于進(jìn)一步研究。非瓣膜性心房顫動(dòng)患者伴有血栓栓塞危險(xiǎn)因素應(yīng)盡早應(yīng)用華法林抗凝治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，避免出血并發(fā)癥。

綜上所述，華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝治療中，依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整其抗凝強(qiáng)度可預(yù)防缺血性腦卒中及降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

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