張?zhí)禅P(綜述)，王大新(審校)

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚州 225001)

?

肥胖對高密度脂蛋白膽固醇代謝的影響

張?zhí)禅P△(綜述)，王大新※(審校)

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚州 225001)

摘要：肥胖作為各種心腦血管粥樣硬化性疾病的危險因素，可通過脂肪組織堆積、分泌各種活性因子、激活氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂等方面促進血管粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，增加心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率。血脂異常特別是高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的減少與血管粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。目前關(guān)于肥胖導(dǎo)致HDL-C減少的機制尚未完全明確，因此研究肥胖與HDL-C代謝的影響可幫助深入了解脂質(zhì)代謝過程和動脈粥樣硬化的發(fā)展機制。

關(guān)鍵詞：肥胖；動脈粥樣硬化；高密度脂蛋白膽固醇；脂肪細胞

隨著現(xiàn)代人們生活水平的普遍提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖作為一種慢性代謝性疾病，其發(fā)病率日益增高，嚴重威脅全球居民的健康水平。肥胖與各種慢性疾病(心腦血管粥樣硬化性疾病、2型糖尿病、慢性睡眠呼吸暫停綜合征等)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血脂代謝的異常主要體現(xiàn)為：高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低，極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)和小而密低密度脂蛋白(small,dense low density lipoprotein，sdLDL)水平的增加[1-2]。而大量的臨床研 究證明，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)的發(fā)生、發(fā)展與HDL-C水平呈負相關(guān)，是疾病進展的危險因素，主要與HDL-C促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運、改善血管內(nèi)皮功能、抑制凋亡、防止血栓形成、抗氧化及炎性反應(yīng)等機制有關(guān)[3-5]。在肥胖人群中，其HDL-C顆?？砂l(fā)生代謝異常形成非功能性HDL-C，失去對血管的保護作用，甚至促進As的發(fā)生、發(fā)展[6]。現(xiàn)就肥胖對HDL-C代謝的影響綜述如下。

1HDL-C的代謝與功能

HDL-C主要在腸道和肝臟合成，是顆粒大小、密度大小、電荷含量、組成及功能不均一的一組脂蛋白，具有高度異質(zhì)性[7]。首先由含脂質(zhì)較少的載脂蛋白A1(占HDL-C中所有載脂蛋白的70%左右)生成富含TG的VLDL和乳糜微粒。磷脂、游離膽固醇在脂解過程中從乳糜微粒、VLDL上分離并與載脂蛋白A1結(jié)合形成新生的preβ-高密度脂蛋白(preβhigh-density lipoprotein，preβ-HDL)。新生的HDL-C為含少量脂類，以載脂蛋白A1為主的盤狀小顆粒的preβ-HDL結(jié)構(gòu)進入血液循環(huán)后，在卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LACT)作用下將游離膽固醇酯化生成膽固醇酯(cholesteryl ester，CE)，CE分布于HDL-C的親水性中心，形成小顆粒球狀的α-HDL(HDL3)。LACT繼續(xù)作用使CE逐漸增加，富含CE的α-HDL在膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)的作用下，利用CE與乳糜微粒、VLDL交換獲得TG，形成含膽固醇少而TG多的大顆粒、小密度的HDL-C即HDL2。HDL-C主要通過以下三方面進行分解：通過脂解酶(內(nèi)皮脂肪酶、肝脂酶、脂蛋白脂酶)的作用水解磷脂及TG；通過識別位于肝臟和腎上腺細胞表面的清道夫受體B1，介導(dǎo)HDL-C表面CE和游離膽固醇的攝取清除；通過血液循環(huán)經(jīng)腎臟直接清除。 HDL-C是As發(fā)生、發(fā)展的危險因素，其機制主要包括促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport，RCT)、改善血管內(nèi)皮功能、抑制凋亡、防止血栓形成、抗氧化及炎性反應(yīng)等[5]。其中RCT被認為是HDL-C對抗As的主要作用。目前考慮RCT的途徑主要有B族Ⅰ型清道夫受體(group B scavenger receptor typeⅠ，SR-BⅠ)途徑、腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1途徑、腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子G1和被動擴散四種。據(jù)統(tǒng)計，HDL-C與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展呈負相關(guān)，HDL-C水平每減少0.05 g/L，心血管疾病的發(fā)生率便相應(yīng)增加14%，反之，HDL-C水平每增加0.01 g/L，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險便減少2%～3%[8]。通常認為升高HDL-C的治療措施可減少心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。目前許多因素可導(dǎo)致HDL-C減少，尤其是肥胖，這種影響主要包括HDL-C量的減少和HDL-C質(zhì)的改變。

2肥胖患者低HDL-C水平的流行病學(xué)調(diào)查

大量的臨床資料證明，代謝綜合征患者HDL-C水平較健康人群顯著降低[9-10]。代謝綜合征包括胰島素抵抗、高TG血癥、高血壓、低HDL-C、糖耐量異常和肥胖，其中肥胖是代謝綜合征的主要形式(約占39%)。

HDL-C水平與肥胖程度及分布形式密切相關(guān)，按照世界衛(wèi)生組織2002年界定的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)≥30 kg/m2為肥胖，LRSPPS調(diào)查研究通過對6865例白種人(包括成人和兒童)中BMI和HDL-C的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)血漿中HDL-C水平與BMI呈顯著負相關(guān)(BMI≤30 kg/m2)，當(dāng)BMI>30 kg/m2時，女性低HDL-C(<1.16 mmol/L)的發(fā)生率為40.6%，男性低HDL-C(<0.9 mmol/L)的發(fā)生率為31.1%[11]。腹圍直接代表中心性肥胖的程度，可通過測量腹圍預(yù)測HDL-C降低的水平[12]。

肥胖不僅影響血漿中HDL-C的水平，而且對HDL-C的功能也會產(chǎn)生重要的影響。有研究證明，一定條件下，HDL-C可失去對血管的保護作用，甚至?xí)龠MAs的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。HDL-C功能的改變被稱為失功能性HDL-C，這種改變與感染、炎癥、糖尿病和心血管疾病等肥胖合并癥密切相關(guān)[15]。一系列健康者與肥胖者的對照研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，肥胖者血漿中HDL-C可促進急性期反應(yīng)中單核細胞的趨化，減弱其抗炎作用[16-17]。另外，肥胖患者HDL-C抗氧化功能及對內(nèi)皮細胞的保護作用亦有所減弱[18]。Sasahara等[19]通過測試肥胖和健康者血漿中HDL-C的RCT功能并進行對比證明，相對于健康人，肥胖者HDL-C的RCT功能顯著降低，考慮RCT是獨立于HDL-C可用于評價其功能的指標(biāo)之一。肥胖患者HDL的RCT功能與血管粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3肥胖對HDL-C代謝的影響

3.1加快HDL-C降解HDL-C水平的高低主要由HDL-C生成與分解兩方面決定，肥胖可加快HDL-C的降解。

肥胖者血漿中TG水平升高，釋放更多的非酯化脂肪酸到血液循環(huán)中，為肝臟合成VLDL提供底物，VLDL水平升高，使VLDL通過LACT和CETP生成富含TG的HDL2增多。目前的研究證明，HDL-C亞型中，HDL2顆粒中所含的脂質(zhì)要多于HDL3，可導(dǎo)致HDL-C轉(zhuǎn)運能力下降[20]。另外，肥胖患者CETP和肝脂酶活性升高，肝脂酶活性的增加會促進HDL-C分解生成載脂蛋白A1和HDL-C顆粒。載脂蛋白A1被回收利用或經(jīng)腎臟降解，HDL-C殘余顆粒則通過肝臟或腎臟降解。這是肥胖、高TG血癥和胰島素抵抗患者血漿HDL-C水平下降的主要原因。

3.2抑制HDL-C合成在TG和VLDL形成HDL-C的過程中，CETP發(fā)揮不可或缺的作用。研究表明，CETP抑制劑可阻斷TG和膽固醇的交換，減少HDL-C酯化，提高HDL-C的功能[21]。因此，通過CETP抑制劑(如torcetrapib)阻斷CETP活性，可有效提高HDL-C水平，降低血管粥樣硬化性疾病的發(fā)病率。torcetrapib聯(lián)合阿托伐他汀與阿托伐他汀對照的大規(guī)模臨床試驗最終因大量的發(fā)病率和病死率被迫提前終止。但是，更加深入的研究考慮接受torcetrapib治療的患者之所以As的發(fā)生率、病死率顯著上升，可能與脫靶torcetrapib的毒性有關(guān)[22]。盡管torcetrapib提高HDL-C的研究(ILLUMINANACE)失敗，CETP抑制劑仍似乎是一個增加HDL-C水平較明智的策略。近期的臨床試驗表明，另一種CETP抑制劑anacetrapib，可對低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和HDL-C產(chǎn)生強大的影響，但并未產(chǎn)生與torcetrapib相似的不利影響[23]。

除CETP抑制劑外，高TG血癥的其他影響因素也可對HDL-C的功能改變產(chǎn)生重要的影響。Chan等[24]研究表明，血漿載脂蛋白C3可作為HDL-C和載脂蛋白A1過度代謝的預(yù)測因子。載脂蛋白C3通過抑制肝脂酶的活性和減少肝臟攝取TG，減少富含TG的脂蛋白降解。另外，胰島素抵抗患者血漿中載脂蛋白C3水平升高，會促進形成富含TG的HDL-C形成。肥胖患者脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白4升高，與富含TG的VLDL呈正相關(guān)，和HDL-C呈負相關(guān)，且不受性別、年齡、BMT或其他因素的影響，表明脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白4可直接調(diào)節(jié)HDL-C代謝[25]。減少載脂蛋白C3、脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白4和肝臟中的脂肪水平，可防止HDL-C組分的改變，特別是在肥胖和胰島素抵抗患者中有助于改善HDL-C的代謝。

4對HDL-C有影響的脂肪組織

4.1脂肪細胞脂肪組織是身體組織中最大脂質(zhì)存儲池，可潛在存儲膽固醇，因此脂肪組織對HDL-C的影響非常大。脂肪細胞是脂肪組織的主要細胞，其主要功能是以TG的形式儲存多余的能量。

HDL-C抗As作用的主要機制是膽固醇的外流，脂肪組織中含有大量的游離膽固醇，其含量在成年肥胖者中超過全身膽固醇含量的50%。因此，肥胖者外周組織的膽固醇外流與血液循環(huán)中HDL-C水平密切相關(guān)。通過注射經(jīng)3H膽固醇標(biāo)記的3T3-L1脂肪細胞到老鼠體內(nèi)，跟蹤3H膽固醇標(biāo)記運動到血漿HDL-C上，證明脂肪細胞可介導(dǎo)體內(nèi)外的膽固醇轉(zhuǎn)移到HDL-C，并且為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)和SR-BI調(diào)控膽固醇外流提供了依據(jù)[26]。炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可通過抑制ABCA1和SR-BI的表達減少HDL-C外流。提示作為肥胖和胰島素抵抗的標(biāo)志，脂肪細胞的炎癥損害影響HDL-C外流。

4.2脂肪細胞因子脂肪組織作為一個內(nèi)分泌器官，能夠分泌大量的脂肪細胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、TNF-α、白細胞介素1β等。

4.2.1脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是由apM1基因編碼的特異性脂肪因子，是目前已知的唯一與脂肪合成和分泌呈負相關(guān)的內(nèi)源性生物活性多肽，具有促進脂代謝、減少胰島素抵抗、抗炎和抗AS等作用[27]。脂聯(lián)素可聚集在血管壁受損部位，抑制TNF-α誘導(dǎo)的黏附因子在血管內(nèi)皮細胞中的表達，抑制單核細胞增殖和巨噬細胞活化，發(fā)揮抗炎作用[28]。研究發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中脂聯(lián)素水平與LDL-C呈負相關(guān)，與HDL-C水平呈正相關(guān)[29]。脂聯(lián)素調(diào)節(jié)血脂的途徑主要包括：①抑制TNF-α的促酯解作用減少非酯化脂肪酸進入血漿；②增加CD36和酯酰輔酶A氧化酶等表達，通過參與脂肪酸轉(zhuǎn)運、氧化等過程，使TG和非酯化脂肪酸的濃度減少；③增加脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白1中信使RNA的表達，促進非酯化脂肪酸的降解[30]。其中針對HDL-C的調(diào)節(jié)，主要升高HDL2水平，機制考慮與脂聯(lián)素基因中所含過氧化物酶增殖激活受體有關(guān)，其受體活化可導(dǎo)致胰島素抵抗和降低蛋白脂肪酶和肝酯酶活性，使膽固醇和磷脂與HDL3的結(jié)合能力下降，間接導(dǎo)致HDL2減少，此觀點支持HDL2可減少As發(fā)生、發(fā)展的說法。

4.2.2瘦素瘦素是最早發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，是由瘦素基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，人類瘦素基因位于第7號染色體長臂(7q31.3),全長20 kb，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子。瘦素功能廣泛，參與多種生物學(xué)效應(yīng)，如抑制攝食、增加能量消耗、調(diào)節(jié)血脂代謝和維持造血功能等[31]。肥胖者瘦素水平分泌增加與LDL-C水平呈正相關(guān)，與HDL-C水平負相關(guān)?？紤]與高瘦素狀態(tài)下出現(xiàn)瘦素抵抗，使固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白基因表達增加，LDL-C生成增加有關(guān)，另外瘦素的中樞效應(yīng)可加快HDL-C的降解。

4.2.3炎性因子肥胖者機體處于一種慢性炎癥狀態(tài)，脂肪組織內(nèi)巨噬細胞和T細胞促進炎性因子的釋放增加，進而活化內(nèi)皮細胞，使內(nèi)酯酶水平增加，HDL-C降解加快[32]。

5肝細胞對HDL-C的影響

5.1肝臟ABCA1是HDL-C循環(huán)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵肝臟是脂質(zhì)代謝包括LDL-C、TG和HDL-C的中心器官。雖然肝臟載脂蛋白A1是HDL-C的主要蛋白質(zhì)來源，肝ABCA1似乎是HDL-C生產(chǎn)循環(huán)必不可少的條件[33]。肝臟中過表達ABCA1轉(zhuǎn)基因小鼠血漿HDL-C顯著升高，相反觀察肝特異性刪除ABCA1小鼠血漿中HDL-C水平減少80%[34-35]。提示肝臟ABCA1對維持HDL-C水平和新生HDL-C顆粒的形成至關(guān)重要。

5.2肝微RNA-33a作為HDL-C的新型調(diào)控途徑在研究維持細胞內(nèi)膽固醇動態(tài)平衡中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種新型的調(diào)控因子，微RNA-33a(microRNA-33a，miR-33a)及其自主基因膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(cholesterol regulatory element binding protein 2，SREBP-2)[36-37]。SREBP是人體脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因子，人體內(nèi)有SREBP1和SREBP2兩組基因，共產(chǎn)生SREBP1a、SREBP1c和SREBP2三個異構(gòu)體。SREBP-2已被確認為細胞內(nèi)膽固醇的一個重要的傳感器，通過對β-羥[基]-β-甲戊二酸單酰輔酶A和LDL-C受體的調(diào)節(jié)維持體內(nèi)膽固醇代謝的動態(tài)平衡。miR-33a位于SREBP-2基因的內(nèi)含子中，與SREBP-2共同表達維持細胞內(nèi)膽固醇的代謝平衡。當(dāng)細胞內(nèi)膽固醇含量減少時，SREBP-2被激活，產(chǎn)生的SREBP-2蛋白通過上調(diào)膽固醇合成的相關(guān)基因和LDL-C受體，使細胞中膽固醇的合成和攝取增加。同時，miR-33a抑制ABCA1基因表達，減少細胞中膽固醇的流出，降低血漿HDL-C水平。Horie等[38]培養(yǎng)miR-33a缺陷的小鼠發(fā)現(xiàn)，miR-33a基因缺失可引起ABCA1基因表達增加和載脂蛋白A1依賴性膽固醇從細胞內(nèi)流出。另外，miR-33a基因缺失小鼠血漿中HDL-C水平與野生型小鼠比較，顯著升高25%左右。另外有研究表明，已建立的小鼠AS模型中，miR-33a通過抑制LDL-C受體表達和增加HDL-C水平延緩粥樣斑塊的產(chǎn)生[39]。

miR-33a除參與膽固醇的轉(zhuǎn)運基因外，還可抑制脂肪酸的β-氧化[40]。miR-33a的過度表達可導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)的沉積，減少脂肪酸的降解。肥胖與胰島素抵抗、高胰島素血癥和脂肪因子失調(diào)等有很大的關(guān)系，肥胖患者和小鼠模型肝臟中SREBP1c基因的上調(diào)機制相同[41-43]。

miR-33b存在于與TG代謝密切相關(guān)的SREBP1基因中，其與miR-33a有相同的基因序列，因此當(dāng)SREBP1c表達時可帶動miR-33b的表達，研究證明，利用肝X受體激動劑激活SREBP-1，使miR-33b的表達增加[44]。推斷肥胖患者SREBP-1基因上調(diào)miR-33b表達增加。

6生活方式

肥胖患者不健康的生活習(xí)慣會對HDL-C代謝產(chǎn)生重要的影響，主要有以下幾方面。①運動量的減少：規(guī)律的運動可增加HDL-C水平，尤其適用于含有CETP和內(nèi)酯酶易患基因的個體。Kodama等[45]回顧了Medline在1966～2005年40年期間收錄的有關(guān)有氧運動影響人血清HDL-C水平的研究，并對25項有關(guān)的隨機對照研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)每周運動時間超過120 min或通過運動消耗3768 kJ以上的熱量時，血清HDL-C水平有顯著升高。②膳食結(jié)構(gòu)的差異：包括高熱量的攝取及飽和脂肪酸的攝入。高熱量的攝取和飽和脂肪酸的攝入過多可導(dǎo)致HDL-C水平降低[46]。

7小結(jié)與展望

肥胖者與健康者HDL-C水平及其他脂類代謝有顯著差別，肥胖對HDL-C代謝的影響是多種因素共同作用的結(jié)果，包括加快HDL-C分解、抑制HDL-C生成及影響HDL-C功能等。因此，引導(dǎo)群眾養(yǎng)成健康合理的生活、飲食習(xí)慣，適當(dāng)鍛煉，定期體檢對預(yù)防肥胖和其他慢性疾病非常重要。伴隨肥胖對HDL-C代謝影響機制的深入了解，有望研制出新的、有效的方法預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

參考文獻

[1]Otokozawa S,Ai M,Diffenderfer MR,etal.Fasting and postprandial apolipoprotein B-48 levels in healthy,obese,and hyperlipidemic subject[J].Metabolism,2009,58(11):1536-1542.

[2]Sutherland WH,de Jong SA,Walke RJ.Effect of dietary cholesterol and fat on cell cholesterol transfer to postprandial plasma in hyperlipidemic men[J].Lipids,2007,42(10):901-911.

[3]姚武位,陳慶偉,柯大智.高密度脂蛋白膽固醇和冠心病的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009,34(11):1510-1513.

[4]寇璐,秦勤.冠心病患者小而密低密度脂蛋白與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系[J].天津醫(yī)藥,2010,38(9):774-776.

[5]Shil AB.Termination of atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low high-density lipoprotein cholesterol and high triglycerides:impact on global health study and decision to use extended-release niacin in elderly[J].J Am Geriatr Soc，2011,59(12):2397-2398.

[6]Smith JD.Dysfunctional HDL as a diagnostic and therapeutic tar-get[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2009,30(2):151-155.

[7]Rosenson RS,Brewer HB Jr,Chapman MJ,etal.HDL measures,particle heterogeneity,proposed nomenclature,and relation to ather-osclerotic cardiovascular events[J].Clin Chem,2011,57(3):392-410.

[8]Gotto AM Jr,Whitney E,Stein EA,etal.Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)[J].Circulation,2000,101(5):477-484.

[9]Kwiterovich PO Jr.Clinical relevance of the biochemical,metabolic,and genetic factors that influence low-density lipoprotein heterogeneity[J].Am J Cardiol,2002,90(8A):30i-47i.

[10]Caramori ML,Mauer M.Diabetes and nephropathy[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2003,12(3):273-282.

[11]Brown CD,Higgins M,Donato KA,etal.Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia[J].Obes Res,2000,8(9):605-619.

[12]Navarro E,Mijac V,Ryder HF.Ultrasonography measurement of intrabdominal visceral fat in obese men.Association with alterations in serum lipids and insulinemia[J].Arch Latinoam Nutr,2010,60(2):160-167.

[13]Mackness B,Mackness M.Anti-inflammatory properties of paraoxonase-1 in Atheros clerosis[J].Adv Exp Med Biol,2010,660:143-151.

[14]Witting PK,Song C,Hsu K，etal.The acutephase protein serum amyloid A induces endothelial dysfunction that is inhibited by high-density lipoprotein[J].Free Radic Biol Med,2011,51(7):1390-1398.

[15]Smith JD.Myeloperoxidase,inflammation,and dysfunctional highdensity lipoprotein[J].J Clin Lipidol,2010,4(5):382-388.

[16]Hahn BH,Lourencco EV,McMahon M,etal.Pro-inflammatory high-density lipoproteins and atherosclerosis are induced in lupus-prone mice by a high-fat diet and leptin[J].Lupus,2010,19(8):913-917.

[17]Skaggas BJ，Hahn BH，Sahakian L,etal.Dysfunctional,proinflammatory HDL directly upregulates monocyte PDGFRβ,chemotaxis and TNFα production[J].Clin Immunol,2010,137(1):147-156.

[18]Sorrentino SA,Besler C,Rohrer L,etal.Endothelial vasoprotective effects of high-density lipoprotein are impaired inpatients with type 2 diabetes mellitus but are improved after extendedrelease niacin therapy[J].Circulation 2010,121(1):110-122.

[19]Sasahara T,Yamashita T,Sviridov D,etal.Altered properties of high density lipoprotein subfractions in obese subjects[J].J Lipid Res,1997,38(3):600-611.

[20]Wang P,Xu TY,Guan YF,etal.Perivascular adipose tissue-derived visfatin is a vascular smooth muscle cell growth factor：role of nicotinamide mononucleotide[J].Cardiovasc Res,2009,81(2):370-380.

[21]Brown ML,Nazu A,Hesler CB,etal.Molecular basis of lipid transfer protein deficiency in a family with increased high-density lipoproteins[J].Nature,1989,342(6248):448-451.

[22]Tall AR,Yvan-Charvet L,Terasaka N,etal.HDL,ABC transporters,and cholesterol efflux:implications for the treatment of atherosclerosis[J].Cell Metab,2008,7(5):365-375.

[23]Cannon CP,Shah S,Dansky HM,etal.Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease[J].N Engl J Med,2010,363(25):2406-2415.

[24]Chan DC,Nguyen MN,Watts GF,etal.Plasma apolipoprotein C-Ⅲ transport in centrally obese men:associations with very low-density lipoprotein apolipoprotein B and high-density lipoprotein apolipoprotein A-I metabolism[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(2):557-564.

[25]Cabre A,Lazaro I,Girona J,etal.Plasma fatty acid binding protein 4 is associated with atherogenic dyslipidemia in diabetes[J].J Lipid Res,2008,49(8):1746-1751.

[26]Goossens GH.The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance[J].Physiol Behav,2008,94(2):206-218.

[27]Sull JW,Kim HJ,Yun JE,etal.Serum adiponectin is as sociated with family hisory of diabetes in dependently of obesit yandinsul in resistance in healthy korean men and w omen[J].Eur J Endocrinol,2009,160(1):39-43.

[28]Polyzos SA,Kountouras J,Zavos C.The multi-hit process and the antagonistic roles of tumor necrosis factor-alpha and adiponectin in non alcoholic fatty liver disease[J].Hippokratia,2009,13(2):127.

[29]Marso SP,Mehta SK,Frukin A,etal.Low adiponectin levels are associated with atherogenic dyslipidemia and lipid-rich plaque in nondiabetic coronary arteries[J].Diabtes Care,2008,31(5):989-

994.

[30]Bahia L,Aguiar LG,Villela N,etal.Adiponectin is associated with improvement of endothelial function after rosiglitazone treatment in non-diabetic indviduals with metabolic syndrome[J].Atherosclerosis,2007,195(1):138-146.

[31]Marra F,Navari N,Vivoli E,etal.Modulation of liver fibrosis by adipokines[J].Digestive Diseases,2011,29(4):371-376.

[32]Badellino KO,Wolfe ML,Reilly MP,etal.Endothelial lipase concentrations are increased in metabolic syndrome and associated with coronary atherosclerosis[J].PLoS Med,2006,3(2):e22.

[33]Wellington CL,Brunham LR,Zhou S,etal.Alterations of plasma lipids in mice via adenoviral-mediated hepatic overexpression of human ABCA1[J].J Lipid Res,2003,44(8):1470-1480.

[34]Brewer HB Jr,Santamarina-Fojo S.Clinical significance of high-density lipoproteins and the development of atherosclerosis:focus on the role of the adenosine triphosphate-binding cassette protein A1 transporter[J].Am J Cardiol,2003,92(4B):10-16.

[35]Timmins JM,Lee JY,Boudyguina E,etal.Targeted inactivation of hepatic Abca1 causes profound hypoalphalipoproteinemia and kidney hypercatabolism of apoA-I[J].J Clin Invest,2005,115(5):1333-1342.

[36]Rayner KJ,Suarez Y,Davalos A,etal.MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis[J].Science,2010,328(5985):1570-1573.

[37]Najafi-Shoushtari SH,Kristo F,Li Y,etal.Gerszten RE,Naar AM:MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis[J].Science,2010,328(5985):1566-1569.

[38]Horie T,Ono K,Horiguchi M,etal.MicroRNA-33 encoded by an intron of sterol regulatory element-binding protein 2 (Srebp2) regulates HDL in vivo[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(40):17321-17326.

[39]Rayner KJ,Sheedy FJ,Esau CC,etal.Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis[J].J Clin Invest,2011,121(7):2921-2931.

[40]Gerin I,Clerbaux LA,Haumont O,etal.Expression of miR-33 from an SREBP2 intron inhibits cholesterol export and fatty acid oxidation[J].J Biol Chem,2010,285(44):33652-33661.

[41]Pettinelli P,Del Pozo T,Araya J,etal.Enhancement in liver SREBP-1c/PPARalpha ratio and steatosis in obese patients:correlations with insulin resistance and n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid depletion[J].Biochim Biophys Acta,2009,1792(11):1080-1086.

[42]Elam MB,Yellaturu C,Howell GE,etal.Dysregulation of sterol regulatory element binding protein-1c in livers of morbidly obese women is associated with altered suppressor of cytokine signaling-3 and signal transducer and activator of transcription-1 signaling[J].Metabolism,2009,59(4):587-598.

[43]Elam MB,Wilcox HG,Cagen LM,etal.Increased hepatic VLDL secretion,lipogenesis,and SREBP-1 expression in the corpulent JCR:LA-cp rat[J].J Lipid Res,2001,42(12):2039-2048.

[44]Fernandez-Hernando C,Suarez Y,Rayner KJ,etal.MicroRNAs in lipid metabolism[J].Curr Opin Lipidol,2011,22(2):86-92.

[45]Kodama S，Tanaka S，Saito K，etal.Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol:a meta-analysis[J].Arch Int Med，2007,167(10):999-1008.

[46]Jia B,Wang X,Kang A,etal.The effects of long term aerobic exercise on the hemorheologyin rats with high-fat diet[J].Clin Hemorheol Microcirc,2012,51(2):117-127.

Influence of Obesity on the Metabolism of High-density Lipoprotein Cholesterol

ZHANGTian-feng，WANGDa-xin.

(DepartmentofCardiology，SubeiPeople′sHospital,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity，Yangzhou225001,China)

Abstract:Obesity,as an independent risk factor of atherosclerotic cardiovascular disease,can promote the occurrence of atherosclerosis development and increase the morbidity and mortality of cardiovascular through adipose tissue accumulation,the secretion of various active factors, activation of oxidative stress and lipid metabolism disorders, etc. Among them,dyslipidemia,especially the reduction of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and the incidence of atherosclerosis is closely related. However,the mechanisms underlying obesity and decreased HDL-C have not been fully elucidated. Therefore,the study of obesity and metabolism of HDL-C can help to the deeper understanding of lipid metabolism and atherosclerosis development mechanism.

Key words:Obesity； Atherosclerosis； High-density lipoprotein cholesterol； Lipocyte

基金項目：江蘇省十二五“科教興衛(wèi)工程”創(chuàng)新團隊與領(lǐng)軍人才(LJ201159)；江蘇省科技支撐計劃—社會發(fā)展項目(BE2010697)；國家重大項目973計劃(2007CB936104)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.005

中圖分類號：R589.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0395-04

收稿日期：2014-03-17修回日期：2014-08-07編輯：鄭雪