張妤琴(綜述)，熊　豐(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400014)

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女童肥胖相關(guān)性高雄激素血癥發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

張妤琴△(綜述)，熊豐※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400014)

摘要：兒童肥胖癥呈世界流行，最近一些研究表明青春期前及青春期女孩肥胖與高雄激素血癥(HA)有關(guān)，而HA是多囊卵巢綜合征的先兆，肥胖相關(guān)性HA已逐漸引起學(xué)者和臨床醫(yī)師的重視。肥胖女孩雄激素水平增高的原因復(fù)雜而多樣，目前該領(lǐng)域研究甚少，可能與胰島素抵抗及高胰島素血癥、黃體生成素異常分泌、瘦素抵抗等機(jī)制有關(guān)，正確而全面地認(rèn)識肥胖相關(guān)性HA的發(fā)生機(jī)制,對于早期采取藥物治療或生活方式干預(yù)措施提供臨床依據(jù)。

關(guān)鍵詞:肥胖；高雄激素血癥；女童；胰島素抵抗；發(fā)病機(jī)制

兒童肥胖已成為全球性公共衛(wèi)生問題，可導(dǎo)致高胰島素血癥、2型糖尿病、血脂紊亂、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)等并發(fā)癥[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)肥胖女童雄激素水平增高[2-9]，而減輕體質(zhì)量后高雄激素水平得以改善[2,5,10]。肥胖相關(guān)性高雄激素血癥(hyperandrogenism,HA)可表現(xiàn)為痤瘡、多毛、油性皮膚、經(jīng)期紊亂，與PCOS、骨齡提前、性早熟、代謝綜合征等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。肥胖女孩雄激素水平增高的原因尚不完全明確，可能與胰島素抵抗及高胰島素血癥、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)異常分泌、瘦素抵抗、炎性細(xì)胞因子異常分泌、外周類固醇激素代謝改變等有關(guān)，明確肥胖女童雄激素增高的原因?qū)υ缙诓扇》乐未胧┲陵P(guān)重要，現(xiàn)就肥胖相關(guān)性HA發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1胰島素抵抗及高胰島素血癥

肥胖是兒童發(fā)生胰島素抵抗的最重要的危險因素，美國肥胖兒童中胰島素抵抗發(fā)生率達(dá)52.1%[11]。成人PCOS患者胰島素抵抗及高胰島素血癥可導(dǎo)致HA[12]，在肥胖兒童中是否存在相同的機(jī)制尚不清楚，但已有研究表明肥胖兒童空腹胰島素水平和(或)胰島素抵抗指數(shù)、雄激素水平均增高[3,5]，且空腹胰島素水平與雄激素水平呈正相關(guān)[3,13]，而減輕體質(zhì)量后胰島素和雄激素水平均降低[5,10]，Knudsen等[9]發(fā)現(xiàn)空腹胰島素水平可以預(yù)測游離睪酮濃度，且校正年齡、青春期分期、體質(zhì)指數(shù)這些混雜因素后關(guān)系仍成立，因此肥胖相關(guān)性高胰島素血癥素及胰島素抵抗可導(dǎo)致雄激素水平增高。高胰島素致高雄激素的機(jī)制至今仍不明確，近年的研究多涉及如下機(jī)制，包括雄激素合成的酶類、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、IGF結(jié)合球蛋白(IGF binding globulin,IGFBP)、性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone-binding globulin,SHBG)等，可能的機(jī)制如下。

1.1雄激素合成酶類女性體內(nèi)雄激素的合成部位主要在卵巢和腎上腺，雄激素的合成過程涉及多種酶類，主要包括細(xì)胞色素P450c17(P450c17)、17β羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17βH)、膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450 cholesterol side chain cleavage enzyme，P450scc)、3β羥基類固醇脫氫酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3βH)等酶類，胰島素可通過改變這些酶的活性來調(diào)控雄激素的合成。

1.1.1P450c17P450c17為雄激素合成的關(guān)鍵酶，它是由單基因CYP17編碼的，同時具有17α羥化酶和17,20裂解酶雙重功能的酶，17α羥化酶分別催化孕烯醇酮、孕酮生成17α羥基孕烯醇酮、17α羥孕酮；17,20裂解酶能催化17α羥基孕烯醇酮、17α羥孕酮生成脫氫表雄酮、雄烯二酮[14]。人類腎上腺的束狀帶主要表達(dá)17α羥化酶，17,20裂解酶活性弱，使17羥孕烯醇酮和17羥孕酮生成增多，從而促進(jìn)皮質(zhì)醇生成；17,20裂解酶在網(wǎng)狀帶的活性強(qiáng)，催化產(chǎn)生雄烯二酮和脫氫表雄酮。卵巢卵泡膜細(xì)胞同時具有17α羥化酶和17,20裂解酶活性[12]。胰島素可增強(qiáng)PCOS患者卵泡膜細(xì)胞及腎上腺細(xì)胞P450c17信使RNA(mRNA)的表達(dá)，從而促進(jìn)雄激素合成和分泌[13,15]，改善胰島素抵抗后可降低P450c17的活性和血清游離睪酮的濃度[16]。高磊等[17]通過地塞米松對豬卵泡膜細(xì)胞建立胰島素抵抗模型，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗組睪酮水平升高、CYP17 mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，而通過小檗堿、葛根素降低胰島素抵抗后睪酮合成減少、CYP mRNA表達(dá)降低。Qu等[18]用同樣的方法建立胰島素抵抗模型，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗組的CYP17 mRNA表達(dá)水平是對照組的8.5倍，睪酮水平是對照組的2倍；給予曲格列酮及二甲雙胍改善胰島素抵抗后，CYP17 mRNA的表達(dá)水平分別降低90%、88%，睪酮水平也較對照組降低。胰島素調(diào)控P450c17活性的細(xì)胞學(xué)機(jī)制不完全清楚，可能通過激活磷脂酰肌醇3-羥激酶途徑及絲裂原活化蛋白激酶途徑有關(guān)[12]。

1.1.217βH17βH為性激素合成最后步驟中的催化酶類，為雄激素合成的限速酶，可催化類固醇激素C17位上的酮基和醇基之間的還原及氧化反應(yīng)，實現(xiàn)低生物活性的雄烯二酮、雌酮、脫氫表雄酮與高生物活性的睪酮、雌二醇、雄烯二醇之間的生物轉(zhuǎn)化[14]。17βH有多種同工酶，由不同的基因編碼，有不同的分布特點及催化特性。胰島素可通過調(diào)控17βH的活性來影響睪酮生成[19]。Rak-Mardyla等[20]對豬卵泡膜細(xì)胞予以羅格列酮改善胰島素抵抗后，發(fā)現(xiàn)17βH活性降低、17βH蛋白表達(dá)受抑制。Du等[21]認(rèn)為胰島素可以增強(qiáng)脂肪組織、卵巢及腎上腺中Kruppel樣因子15 mRNA的表達(dá)，從而上調(diào)5型17βH基因表達(dá)，使睪酮生成增加。也有人認(rèn)為胰島素可能通過C/EBPβ來調(diào)控17βH5基因的表達(dá)[19]。另外，17βH的激活需要糖酵解途徑產(chǎn)生的腺苷三磷酸參與，通過二氮嗪降低胰島素水平后可減少葡糖攝取，腺苷三磷酸產(chǎn)生減少，從而降低17βH活性[19]。

1.1.3P450sccP450scc由單基因CYP11A1編碼，位于第15號染色體上，在類固醇激素合成的早期發(fā)揮作用，能催化膽固醇C20、C22位上的碳羥化及側(cè)鏈裂解，形成C21化合物，即孕烯醇酮，故P450scc是影響類固醇激素合成的關(guān)鍵酶。PCOS患者胰島素可以增強(qiáng)P450scc的活性而促進(jìn)HA形成[15,19]。Li等[22]發(fā)現(xiàn)，胰島素和人絨毛膜促性腺激素可以促進(jìn)P450scc在卵泡膜細(xì)胞中表達(dá)及P450scc蛋白在卵巢組織中表達(dá)而促進(jìn)雄激素合成。Sekar等[23]發(fā)現(xiàn)LH單獨刺激P450scc mRNA表達(dá)作用微弱，而加用胰島素后P450scc mRNA的表達(dá)水平提高了2倍。故胰島素可上調(diào)P450scc的表達(dá)而促進(jìn)雄激素生成。

1.1.43βH3βH是一種微粒體酶，它有兩種同工酶，分別由H3B1、H3B2基因編碼，這兩種同工酶有93.5%的氨基酸序列是一致的，2型3βH催化酶主要在腎上腺和性腺中表達(dá)，而1型3βH主要在人胎盤、乳腺、肝臟和其他非腺體組織中表達(dá)[14]。3βH可以催化孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為孕酮、17α羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為17α羥孕酮、脫氫表雄酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及雄烯二醇轉(zhuǎn)化為睪酮[14]。胰島素可以增強(qiáng)3βH 表達(dá)調(diào)控雄激素生成[19]， Diamanti-Kandarakis等[15]也認(rèn)為PCOS患者胰島素可以增強(qiáng)卵泡膜細(xì)胞和(或)顆粒細(xì)胞3βH活性來促進(jìn)HA形成。

1.2IGF/IGFBP系統(tǒng)IGF主要由肝臟分泌，其結(jié)構(gòu)和功能與胰島素相似，是促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、生長、代謝、抗凋亡等多種生物學(xué)效應(yīng)的低分子單鏈多肽，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，其中IGF-Ⅰ為下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)因子。血液中約10%IGF是游離的，其余與多種IGFBP結(jié)合后而失去生物活性。高濃度胰島素可以促進(jìn)卵巢間質(zhì)細(xì)胞合成IGF-Ⅰ；胰島素可能和與其受體結(jié)構(gòu)60%同源的IGF-Ⅰ受體結(jié)合，使IGF-Ⅰ 受體大量激活，增強(qiáng)雄激素的合成過程中關(guān)鍵酶的激活；高濃度胰島素還可通過調(diào)節(jié)IGFBP濃度來調(diào)節(jié)IGF的水平，研究發(fā)現(xiàn)高濃度的胰島素可以抑制肝臟合成IGFBP-1、IGFBP-2，使游離IGF-Ⅰ增高[7]。IGF-Ⅰ有類胰島素樣作用，可能通過以下機(jī)制促進(jìn)雄激素合成：①IGF-Ⅰ可增強(qiáng)細(xì)胞色素P450c17酶、5α-還原酶、3βH酶的活性，促進(jìn)雄激素合成。②IGF-Ⅰ可抑制肝臟合成SHBG，使睪酮的生物活性增強(qiáng)。③IGF-Ⅰ可促進(jìn)促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)基因的表達(dá)，使基礎(chǔ)和GnRH刺激的促性腺激素釋放增加。④IGF-Ⅰ可協(xié)同LH促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞合成和分泌雄激素。⑤IGF-Ⅰ可增加促腎上腺皮質(zhì)激素和血管緊張素Ⅱ的作用，刺激腎上腺源性雄激素的產(chǎn)生。

1.3SHBGSHBG是一種與性激素結(jié)合的糖蛋白，主要由肝臟合成，它與睪酮和雙氫睪酮親和力高，與雌激素親和力低。循環(huán)中SHBG水平受多種因素影響，包括雌激素、生長激素等促進(jìn)因素及雄激素、胰島素等抑制因素。外周循環(huán)中性激素主要以3種形式存在，即與SHBG結(jié)合、與白蛋白或其他蛋白結(jié)合或以游離的形式存在，性激素只有在游離狀態(tài)才具有生物活性。SHBG可以轉(zhuǎn)運(yùn)類固醇激素，控制循環(huán)中游離激素的濃度肥胖兒童SHBG水平與胰島素濃度呈負(fù)相關(guān)，與胰島素敏感性呈正相關(guān)，SHBG是評價肥胖兒童高胰島素血癥或IR的一項指標(biāo)[13]，而減輕體質(zhì)量后，胰島素敏感性的增加與SHBG濃度增加呈正相關(guān)[10]。胰島素可以通過調(diào)控SHBG水平來影響雄激素的生物活性：一方面高濃度的胰島素可以直接抑制肝臟合成SHBG[7-8,12]，使睪酮的生物活性增強(qiáng)，另一方面胰島素也通過改變IGF-Ⅰ/IGFBPⅠ，使游離的IGF-Ⅰ增加，而IGF-Ⅰ也可抑制SHBG生成，使游離睪酮水平升高[13]。

2LH分泌異常

LH異常分泌可能是導(dǎo)致PCOS卵巢源性HA一個關(guān)鍵性的因素，在女孩肥胖相關(guān)性HA中可能也起著重要的作用[7-9]。PCOS患者下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，LH分泌亢進(jìn)，高LH可刺激卵巢卵泡膜細(xì)胞CYP17 mRNA的表達(dá)；LH可誘導(dǎo)卵巢合成IGF-Ⅰ受體增加，使IGF-Ⅰ結(jié)合量增加；LH還可刺激卵泡內(nèi)膜細(xì)胞增生，使雄激素產(chǎn)生增加[24]。雄激素、LH和肥胖之間的關(guān)系復(fù)雜，肥胖成人無論是否合并PCOS，其LH平均水平和LH脈沖幅度降低，LH脈沖頻率無明顯改變[6]。肥胖女童體質(zhì)指數(shù)與LH平均濃度無相關(guān)性[3]，但青春期早期肥胖女童睡眠相關(guān)性LH產(chǎn)生顯著減弱[25-26]。可能與肥胖增加LH清除率、抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能有關(guān)[27]。肥胖女童較正常女童而言，隨青春期進(jìn)展夜間LH脈沖式分泌的頻率增加[26]、清晨LH濃度升高[4]。雖然肥胖女童LH水平無明顯升高，但校正年齡、青春期分期、體質(zhì)指數(shù)、空腹胰島素水平和硫酸脫氫表雄酮這些混雜因素后做相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，LH是預(yù)測游離睪酮的獨立因素[3]。Knudsen等[9]發(fā)現(xiàn)清晨LH比空腹胰島素能更好地預(yù)測游離睪酮水平，而24 h LH濃度與游離睪酮也呈正相關(guān)[7]，肥胖女孩LH與雄激素的關(guān)系預(yù)示著LH對肥胖相關(guān)性HA有一定的促成作用[4,7-9]。但也有人認(rèn)為肥胖女童LH脈沖式分泌及濃度的改變與雄激素水平升高有關(guān)，高雄激素可降低GnRH脈沖發(fā)生器對孕激素負(fù)反饋作用的敏感性，GnRH脈沖式分泌頻率增加，使LH合成和分泌增加、卵泡刺激素相對缺乏[26-28]，高LH增強(qiáng)卵巢源性HA，卵泡刺激素相對缺乏可減少顆粒細(xì)胞芳香化酶活性而增強(qiáng)HA，給予雄激素受體阻斷劑后得以改善[3,8]。McCartney[28]指出在青春期早期孕激素的負(fù)反饋作用主要影響清醒期GnRH脈沖頻率，對睡眠期影響不大，故HA女童白天因雄激素導(dǎo)致的下丘腦對孕激素負(fù)反饋作用的抵抗作用使GnRH脈沖頻率增加，白天及夜間較快的GnRH脈沖頻率增加LH釋放而促進(jìn)卵巢雄激素產(chǎn)生；HA女童LH濃度以睡眠占優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為清醒期占優(yōu)勢的模式較正常女童提前了2年[27]。故肥胖女童LH與雄激素的關(guān)系尚無定論，且目前的研究缺乏對24 h LH濃度及脈沖式分泌的評估，故該領(lǐng)域研究待深入。

3瘦素抵抗

瘦素是由肥胖(ob)基因編碼的，由167個氨基酸組成，主要由白脂肪分泌，而棕脂肪、胃黏膜、胎盤、骨骼肌、下丘腦等部位也可產(chǎn)生，瘦素可以抑制食欲、增加能量消耗、促進(jìn)性成熟、調(diào)節(jié)生殖功能等作用。在肥胖人群中普遍存在瘦素抵抗，且瘦素的濃素與體內(nèi)脂肪量直接相關(guān)[8]。瘦素可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，使體內(nèi)雄激素水平增高；瘦素可通過刺激P450c17中的17,20-裂解酶活性而增加腎上腺雄激素生成[2]；在卵巢，瘦素通過其受體來調(diào)節(jié)P450scc及17α羥化酶mRNA的表達(dá)，從而調(diào)控LH對雄激素的分泌；高濃度的瘦素還可抑制卵巢顆粒細(xì)胞中芳香化酶活性，從而阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，使雄激素水平增高；肥胖者高瘦素水平可能直接刺激GnRH和促性腺激素的分泌，導(dǎo)致LH和促卵泡激素分泌失衡；瘦素也可直接刺激LH和促卵泡激素釋放，導(dǎo)致卵巢源性雄激素分泌異常[8]。

4炎癥細(xì)胞因子異常分泌

肥胖與慢性低度炎癥有關(guān)，脂肪組織可以分泌白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α、脂聯(lián)素等多種炎性細(xì)胞因子，這些炎性細(xì)胞因子可能與胰島素抵抗及雄激素水平增高有關(guān)。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，在脂肪組織中的表達(dá)和循環(huán)中的濃度與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)，減輕體質(zhì)量后其表達(dá)和水平均降低[29]。研究發(fā)現(xiàn)IL-6可刺激腎上腺雄激素分泌增加，IL-6的基因啟動子和IL-6受體多態(tài)性可能與HA有關(guān)[7]，IL-6可增加雄激素受體的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)雄激素生成，IL-6還可上調(diào)卵巢組織雄激素受體mRNA和蛋白的表達(dá)，間接增強(qiáng)雄激素的活性[8]。同樣，肥胖者血液循環(huán)中腫瘤壞死因子α水平升高，促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞增生及雄激素合成[8]。

5外周類固醇激素代謝改變

雖然腎上腺和性腺是循環(huán)中類固醇激素的主要來源，許多其他組織參與了類固醇激素的代謝，可能影響循環(huán)中雄激素水平。正常絕經(jīng)前婦女循環(huán)中約50%的睪酮是由雄烯二酮在外周組織，尤其是脂肪組織轉(zhuǎn)化而來[7,29]。脂肪組織是一種復(fù)雜的代謝及內(nèi)分泌器官，可表達(dá)類固醇激素激活、轉(zhuǎn)化、失活的酶類，包括3βH、11H1、17βH、5α-還原酶、細(xì)胞色素芳香化酶P450等[29]。PCOS患者脂肪組織中5α-還原酶活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)雄激素的產(chǎn)生和活化，肥胖人群脂肪組織中5α-還原酶活性增強(qiáng)，減輕體質(zhì)量后其活性也相應(yīng)減弱[30]。17βH3在腹部皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪中表達(dá)均高于芳香化酶，內(nèi)臟脂肪中17βH3與芳香化酶表達(dá)的比率與體質(zhì)指數(shù)及腰圍呈正相關(guān)[31]。然而，在最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)17βH5在肥胖人群中表達(dá)上調(diào)，在皮下脂肪中表達(dá)高于網(wǎng)膜脂肪，且在皮下脂肪組織中表達(dá)水平與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，而減輕體質(zhì)量后其在皮下脂肪組織中的表達(dá)降低[7,30-31]，這意味著肥胖可能通過增加外周組織睪酮的產(chǎn)生來促進(jìn)雄激素水平增高。但脂肪組織也可表達(dá)雄激素失活的酶類，如3αH3，其在腹部皮下脂肪組織中的活性高于網(wǎng)膜脂肪，且網(wǎng)膜脂肪中雄激素失活率與肥胖程度呈正相關(guān)[30]。因此，脂肪組織可能是肥胖人群雄激素的重要來源，但脂肪組織產(chǎn)生的雄激素可在局部失活或進(jìn)入肝臟后被清除，對循環(huán)中雄激素水平升高無作用[30]，故該領(lǐng)域還待進(jìn)一步研究。

6結(jié)語

女孩肥胖相關(guān)性HA形成的原因復(fù)雜多樣，涉及胰島素抵抗及高胰島素血癥、LH異常分泌、瘦素抵抗、炎性細(xì)胞因子異常分泌等因素，可能還存在其他機(jī)制，而且目前各項研究結(jié)果并不完全一致，各因素間的相互關(guān)系也不完全清楚，故對該領(lǐng)域的研究還需進(jìn)一步深入及探討，相信在未來的幾年內(nèi)該領(lǐng)域會有迅速進(jìn)展,為早期采取措施避免肥胖相關(guān)性HA及其相關(guān)并發(fā)癥提供臨床依據(jù)。

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Advancement in the Mechanisms of Obesity-associated Hyperandrogenism in GirlsZHANGYu-qin,XIONGFeng.(DepartmentofEndocrinology,Children′sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

Abstract:Childhood obesity has become a global epidemic,and recent research suggests that obesity in prepubertal and pubertal girls is associated with hyperandrogenism(HA),which can represent a forerunner of polycystic ovarian syndrome.Obesity-associated HA has drawn much attention of the scholars and clinicians gradually.However,the reasons of the elevated androgen levels in obese girls are complex and diverse,and there is little research in the field at present.Obesity-associated HA may be associated with insulin resistance and hyperinsulinemia,abnormal luteinizing hormone secretion,leptin resistance and so on.A correct and comprehensive understanding of the pathogenesis of obesity-associated HA provides clinical evidence for taking medication or lifestyle interventions in an early phase.

Key words:Obese; Hyperandrogenism; Girls; Insulin resistance; Pathogenesis

收稿日期：2014-01-19修回日期：2014-03-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.017

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:中國分類號:R725.8A

文章編號：1006-2084(2015)21-3890-04