郭曉燕(綜述)，宋　崑，吳紅梅，杜煥民，牛凱軍,※ (審校)

(1天津醫(yī)科大學(xué)營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究所 公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300070； 2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津 300070)

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血清免疫球蛋白水平與代謝綜合征相關(guān)性的流行病學(xué)研究進(jìn)展

郭曉燕1△(綜述)，宋崑2，吳紅梅1，杜煥民1，牛凱軍1,2※(審校)

(1天津醫(yī)科大學(xué)營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究所 公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300070； 2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津 300070)

摘要：代謝綜合征(MS)會(huì)增加2型糖尿病、心血管疾病等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，在全球范圍，發(fā)病率顯著升高。闡明MS的基本病理過程對(duì)防治該病具有重要意義。慢性低水平炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致MS的重要病理過程，而免疫球蛋白在炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中所起的作用逐漸受到關(guān)注。該文收集并評(píng)估了6項(xiàng)橫斷面研究和2項(xiàng)手術(shù)后隨訪研究，這些研究中多數(shù)結(jié)果表明MS患者血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平升高，提示免疫球蛋白在MS的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要的角色。

關(guān)鍵詞：代謝綜合征；肥胖；免疫球蛋白；炎癥反應(yīng)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)導(dǎo)致2型糖尿病、慢性心血管疾病發(fā)病率增加[1-2]， 已經(jīng)威脅到了全球人類的健康，已成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問題[3-5]。因此，研究此疾病的預(yù)防與治療策略已成為亟待解決的重要課題。

在肥胖者體內(nèi)存在著慢性低水平炎癥狀態(tài)[6]。研究表明，由肥胖引起的慢性低水平炎癥可能會(huì)促進(jìn)代謝紊亂的發(fā)生、發(fā)展[7]。故由肥胖引起的機(jī)體慢性低水平炎癥可能是導(dǎo)致MS發(fā)生、發(fā)展的重要病理過程。在基礎(chǔ)研究和人群流行病學(xué)研究中均發(fā)現(xiàn)了代謝、心血管疾病與自身免疫性疾病有很強(qiáng)的相關(guān)性，大多伴隨著免疫球蛋白水平的增高[8-11]。然而,血清免疫球蛋白與MS的相關(guān)性仍不十分清楚和確切?，F(xiàn)依據(jù)有人群流行病學(xué)研究就MS和血清免疫球蛋白之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1MS

MS是一組代謝紊亂性疾病的總稱，是以中心性肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高三酰甘油血癥、低水平高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein，HDL)、糖耐量下降或2型糖尿病為主要臨床表現(xiàn)的一個(gè)癥候群。MS患者一般同時(shí)表現(xiàn)出多重心血管危險(xiǎn)因素。

MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一的意見，較常用的有美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃成人治療專家組第3次指南(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ，NCEP ATP Ⅲ)，其定義簡(jiǎn)單易行，經(jīng)濟(jì)實(shí)用：①腹部肥胖(腰圍：男性>102 cm，女性>88 cm)；②高三酰甘油血癥[空腹血清三酰甘油≥150 mg/dl(3.9 mmol/L)；③低水平HDL[男性<40 mg/dL(1.03 mmol/L)，女性<50 mg/dL(1.29 mmol/L)]；④血壓升高[收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mmHg，或已接受相應(yīng)治療]；⑤空腹血糖升高[空腹血糖≥110 mg/dL(6.10 mmol/L)]，或已接受相應(yīng)治療。符合以上5項(xiàng)指標(biāo)中的任3項(xiàng)或3項(xiàng)以上者即可診斷為MS[12]。世界衛(wèi)生組織、歐洲胰島素抵抗研究組(European group for the study of insulin resistance，EGIR)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)及國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(InternationaI Diabetes Federation，IDF)等不同醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體，各自制訂MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，有各自的特點(diǎn)及其實(shí)際意義。

2血清免疫球蛋白與MS的相關(guān)性研究

2.1MS發(fā)生的潛在病因免疫球蛋白(即抗體)是B淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的糖蛋白，主要存在于血清中，也存在于呼吸道黏膜液、小腸黏膜液、唾液以及乳汁等其他體液中。抗體分子通過與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合發(fā)揮體液免疫功能。免疫應(yīng)答和代謝調(diào)節(jié)是高度集成的，它們的正常功能是互相依賴的[13]。MS及肥胖等MS相關(guān)疾病患者機(jī)體處于慢性低水平炎癥狀態(tài)，游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)、血漿腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白等炎性介質(zhì)升高，誘導(dǎo)體液免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生自身免疫抗體，產(chǎn)生的抗體可能會(huì)攻擊胰島素敏感組織、胰島β細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，導(dǎo)致機(jī)體脂糖代謝紊亂。飲食引起的肥胖者內(nèi)臟脂肪組織有B細(xì)胞浸潤(rùn)，并且會(huì)導(dǎo)致一系列胰島素抵抗相關(guān)的功能改變[9,14]。而胰島素抵抗可造成機(jī)體一系列的脂糖代謝紊亂，從而導(dǎo)致MS的發(fā)生。

2.2免疫球蛋白的特性與改變IgM是個(gè)體發(fā)育中最早合成和分泌的抗體，出現(xiàn)在感染早期，在沒有特定抗原的明顯刺激下，不僅對(duì)外來抗原，還對(duì)自身抗原產(chǎn)生反應(yīng)，包括核酸、熱休克蛋白、碳水化合物和磷脂。此外,天然IgM還具有相對(duì)低親和力修飾的自身成分，故它被認(rèn)為在自身免疫性疾病的進(jìn)展中非常重要。最近有基礎(chǔ)研究表明，IgM升高與肥胖相關(guān)自身抗原暴露有關(guān)[15]。IgG是人體含量最多的抗體，親和力高，是自身免疫抗體的主要類型。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高脂飲食小鼠血清IgG水平升高[9,16-17]。研究顯示，IgA水平在肥胖者血液中增加[18-20]，但也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，IgA水平在高脂飲食小鼠中降低[17]?；谶@些基礎(chǔ)研究，該文探討免疫球蛋白與MS相關(guān)性的人群流行病學(xué)研究。

2.3相關(guān)人群流行病學(xué)研究

2.3.1橫斷面研究Gonzalez-Quintela等[21]的一項(xiàng)橫斷面研究，調(diào)查測(cè)定了西班牙西北部地區(qū)460人的年齡、性別等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、飲酒吸煙情況及體質(zhì)指數(shù)、血壓、血糖、血脂、血清IL-6、IgA、IgG、IgM等資料。MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為NCEP ATP Ⅲ。此研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者IgA水平較正常體質(zhì)量人群增高(P<0.05)，亦較超重人群增高(P<0.05)。IgA水平與MS及其組分(高血壓、高血糖、高三酰甘油血癥、腹部肥胖)均相關(guān)(P<0.01)。IgG與高血壓呈正相關(guān)(P<0.01)。IgM與高三酰甘油血癥(P<0.01)和低水平HDL(P<0.001)相關(guān)。

Rodrigo等[22]在美國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在MS患者抗β2糖蛋白1自身免疫抗體IgA水平增高(OR=3.6，P<0.01)。而病例組和對(duì)照組IgG、IgM水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。β2糖蛋白1在動(dòng)脈硬化粥樣斑塊中被發(fā)現(xiàn)，并且具有免疫原性，抗β2糖蛋白1是一種能與心磷脂和磷脂相互作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展產(chǎn)生影響的自身免疫性抗體，可能是MS引起心腦血管疾病的一個(gè)中心環(huán)節(jié)。

一項(xiàng)意大利的病例對(duì)照研究[23]顯示，循環(huán)抗熱激蛋白70水平與MS呈正相關(guān)(未調(diào)整OR=1.53，P=0.04，調(diào)整模型2OR=1.77，模型3OR=1.67)。而病例組與對(duì)照組相比，血清IgG水平較高(未調(diào)整P=0.19)，但兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。熱激蛋白70與人類動(dòng)脈硬化的發(fā)展和嚴(yán)重程度有關(guān)，熱激蛋白70水平可能在MS患者增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中扮演重要角色。

在一項(xiàng)瑞典橫斷面研究中[24]，調(diào)查了年齡在62～64歲的291名男性，MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為NCEP ATP Ⅲ，結(jié)果顯示抗載脂蛋白B-100的IgG45與MS的一些典型參數(shù)指標(biāo)如肥胖、高三酰甘油血癥、低水平HDL之間存在相關(guān)性(P<0.05)。

在一項(xiàng)大樣本天津的橫斷面[25]研究中，調(diào)查了9279名中老年人，結(jié)果顯示，在多變量模型中，男性的血清IgM各水平與MS之間的OR(95%CI)分別為1.00(參考基準(zhǔn))，1.09(0.92～1.29),1.07(0.90～1.26)，1.19(1.002～1.41)(趨勢(shì)性P=0.07)，在MS各組分分析中只有三酰甘油與IgM相關(guān)(趨勢(shì)性P=0.0001)，雖然HDL與IgM之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(趨勢(shì)性P=0.09)但是在IgM最高水平組，HDL與IgM之間的OR(95%CI)為1.22(1.00～1.49)，而與其他組分無(wú)關(guān)；女性的血清IgM水平與MS各組分之間均沒有關(guān)聯(lián)。兩組結(jié)果不同可能是由于健康人群中女性IgM水平比男性要高，這可能與雌激素對(duì)B細(xì)胞的刺激作用有關(guān)。此研究中MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為2009年AHA科學(xué)聲明。

一項(xiàng)意大利的橫斷面研究[26]分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組(111例)相比，肥胖組(147例) IgG、IgA水平略升高，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而IgM水平顯著降低(P<0.001)，分析原因可能是由于對(duì)照組女性所占的比例比肥胖組高，而在健康人群中女性IgM水平比男性要高，這可能與雌激素的作用有關(guān)[27]。

2.3.2術(shù)后隨訪研究一項(xiàng)土耳其的72名病歷的可調(diào)式胃束帶手術(shù)的隨訪研究[28]發(fā)現(xiàn)，肥胖患者做完手術(shù)后的3個(gè)月和12個(gè)月后的體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、腰圍均降低，血清IgG水平比手術(shù)前的明顯降低(P<0.01),趨勢(shì)性P<0.01；IgM水平在3個(gè)月后有輕微降低(P=0.021)，但12個(gè)月后與3個(gè)月后相比，明顯降低(P<0.01)，趨勢(shì)性P=0.004；IgA水平在3個(gè)月后有所升高(P>0.05)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，趨勢(shì)性P<0.01，而在12個(gè)月后顯著降低(P<0.01)。

但一項(xiàng)芬蘭的32例病例可調(diào)式胃束帶手術(shù)的隨訪研究[29]卻發(fā)現(xiàn)肥胖患者在術(shù)后1個(gè)月IgM、IgA水平升高(P<0.01)，而在18個(gè)月后免疫球蛋白與術(shù)前相比沒有改變。可能是由于術(shù)后1個(gè)月機(jī)體處于急性炎癥期，所以免疫球蛋白有所升高，而且此研究只有32個(gè)病例，樣本量小，代表性較低，結(jié)果的可靠性不強(qiáng)。

3小結(jié)

大多數(shù)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，免疫球蛋白與肥胖、高血壓、高血糖、高三酰甘油血癥、低水平HDL等MS的關(guān)鍵指標(biāo)具有相關(guān)性，免疫球蛋白作為體液免疫的重要物質(zhì)，在慢性炎癥中發(fā)揮重要作用，可能影響MS的發(fā)生、發(fā)展，為研究MS的發(fā)生機(jī)制及其防治提供了新的靶點(diǎn)。但各研究之間在免疫球蛋白的種類與MS各組分之間的關(guān)系上有所差異，其原因可能有研究人群的地域、年齡、種族等不同；疾病發(fā)展程度、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同；各指標(biāo)檢測(cè)方法不同；測(cè)定血液的影響因素較多，感染、創(chuàng)傷應(yīng)激以及情緒等均會(huì)影響其結(jié)果。要得到更加可信的結(jié)果，需更多基礎(chǔ)研究及隊(duì)列研究支持。

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Epidemic Study Progress in Relationship between Serum Immunoglobulins and Metabolic SyndromeGUOXiao-yan1,SONGKun2,WUHong-mei1,DUHuan-min1,NIUKai-jun1,2.(1.NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China;2.HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070,China)

Abstract：Metabolic syndrome (MS) predisposes to some chronic diseases such as diabetes and cardiovascular diseases.The prevalence of MS is increasing at alarming rates globally.The elucidation on the basic pathogenesis of MS is of great significance for the prevention and treatment.Chronic low-grade inflammation is thought to be an important pathogenesis resulting in MS,while the role of immunoglobulins in chronic inflammation is gradually paid attention to.Here we include 6 cross-sectional studies and 2 prospective studies,which show the elevated levels of serum immunoglobulins (IgA,IgG,IgM) in MS patients,suggesting that the immunoglobulins may play a critical role in the initiation and development of MS.

Key words:Metabolic syndrome; Obesity; Immunoglobulin; Inflammation

收稿日期：2014-12-13修回日期：2015-04-26編輯:薛惠文

基金項(xiàng)目：天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目(11ZCGYSY05700；12ZCZDSY20400；13ZCZDSY20200)；天津醫(yī)科大學(xué)科學(xué)基金(2010KY28)；天津市濱海新區(qū)大港區(qū)域農(nóng)業(yè)(社會(huì)發(fā)展)科技項(xiàng)目(2013-02-04；2013-02-06);中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)營(yíng)養(yǎng)科研基金——帝斯曼專項(xiàng)科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.038

中圖分類號(hào):R181

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)19-3559-03