何 偉(綜述)，于凌飛，段秀慶(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，哈爾濱150001)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)占全身惡性腫瘤的7%～10%，并呈逐年上升的趨勢(shì)［1］。乳腺癌可分為5種不同的分子亞型，即管腔A型［雌激素受體(estrogen receptor，ER)+、和(或)孕激素受體(progesterone receptor，PR)+，人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)2－］、管腔 B 型［ER+，和(或)PR+，HER2+］、正常乳腺樣型、HER2過(guò)表達(dá)型(ER-，PR-，HER2+)以及基底細(xì)胞樣型 (ER-，PR-，HER2-)［2］?；准?xì)胞樣型以三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)為主，它是一種異質(zhì)性疾病，占乳腺癌的10% ～20%［3］。以ER、PR和HER2的受體狀態(tài)為基礎(chǔ)對(duì)乳腺腫瘤進(jìn)行分類(lèi)是必要的，其有利于分析患者的預(yù)后并協(xié)助治療［4］。針對(duì)TNBC的診斷和治療已成為乳腺癌研究領(lǐng)域的重要課題之一現(xiàn)對(duì)目前TNBC的治療方法加以總結(jié)，以期了解TNBC的治療現(xiàn)狀，為今后的研究提供基礎(chǔ)。

1 TNBC的臨床特點(diǎn)

TNBC的組織學(xué)類(lèi)型大部分為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，患者發(fā)病年齡輕，組織學(xué)分級(jí)高，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其較其他乳腺癌亞型更具侵襲性［5］。TNBC的復(fù)發(fā)高峰一般是在接受治療后的1～3年，大部分患者死于治療后的第1個(gè)5年內(nèi)，因此應(yīng)重視TNBC患者的診斷和治療。

2 TNBC的治療

激素受體陽(yáng)性的乳腺癌可進(jìn)行內(nèi)分泌治療(他莫昔芬、芳香酶抑制劑及卵巢功能抑制等)，因而其預(yù)后相對(duì)較好［6］，而內(nèi)分泌治療對(duì)TNBC無(wú)明顯效果。Liedtke等［7］研究表明，TNBC對(duì)化療藥物有較高的敏感性，但需要探索毒性低、可降低病情惡化風(fēng)險(xiǎn)并更有針對(duì)性的治療方案。目前仍需對(duì)乳腺癌的生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，以用于監(jiān)控治療功效、制訂個(gè)性化治療方案以及開(kāi)發(fā)新型靶向藥物。

2.1 化學(xué)治療 目前用于TNBC化療的主要藥物均存在潛在耐藥，因此化療時(shí)一般是將蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)以及鉑類(lèi)行多藥聯(lián)合法和(或)序貫療法。目前較好的方案有CEF方案(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶)、AC-T方案(比阿霉素+環(huán)磷酰胺+多西紫杉醇)以及紫杉醇類(lèi)+卡鉑方案等［8-9］。

TNBC常攜帶乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene-1，BRCA-1)突變基因和p53突變基因。當(dāng)BRCA-1基因突變時(shí)不能對(duì)斷裂的DNA雙鏈進(jìn)行修復(fù)，這是TNBC的發(fā)病機(jī)制之一。p53基因是TP53腫瘤抑制基因的產(chǎn)物，是一種核蛋白，當(dāng)被激活時(shí)參與DNA損傷的細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)和(或)觸發(fā)細(xì)胞凋亡。p53是預(yù)測(cè)含蒽環(huán)類(lèi)化療方案療效的生物標(biāo)志物之一，其有助于評(píng)估相關(guān)化療方案的預(yù)期結(jié)果，以利于患者選取更適合的方案。

蒽環(huán)類(lèi)藥物(表阿霉素、比阿霉素)與烷化劑(環(huán)磷酰胺)聯(lián)合方案已證實(shí)可以改善早期乳腺癌患者的總體生存率，但具有血液學(xué)和心臟毒性等不良反應(yīng)［10］。表阿霉素較比阿霉素毒性低，目前臨床應(yīng)用較廣，患者也更易接受。有報(bào)道，在改善TNBC患者預(yù)后方面，以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的治療方案顯著優(yōu)于CMF(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)化療方案［11］。Gradishar等［12］和 Pierga 等［13］研究顯示，序貫應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)與紫杉醇類(lèi)的方案比使用相同劑量的其他方案療效更好。

紫杉烷類(lèi)化合物是一類(lèi)細(xì)胞周期特異性抑制劑，通過(guò)與微管高親和力結(jié)合而發(fā)揮作用。紫杉烷類(lèi)化合物能增加微管的結(jié)合并穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，使其功能失調(diào)，從而有效地抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和胞內(nèi)運(yùn)輸，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。紫杉烷類(lèi)化合物的代表藥物有紫杉醇、多西他賽等。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指引，這兩種藥物是治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選藥物［14］。紫杉醇對(duì)老年乳腺癌患者的毒性高于年輕患者，與蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合治療高風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，可減少蒽環(huán)類(lèi)的心臟毒性，同時(shí)降低紫杉醇類(lèi)的耐藥性。

2.2 TNBC分子靶向治療 分子靶向治療是目前腫瘤治療中最具有前景的治療方法。分子靶向藥物通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而控制基因的表達(dá)，從而抑制或殺死癌細(xì)胞。因正常細(xì)胞很少或不表達(dá)藥物作用靶點(diǎn)，而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，從而最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，并減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。TNBC患者的ER、PR以及HER2表達(dá)缺失，所以無(wú)法針對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行治療，但TNBC具有典型的分子遺傳學(xué)特征，如存在上皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)、BRCA-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)(vascular endothelial growth factor，VEGF)等基因的突變或過(guò)表達(dá)，而其異常將成為今后TNBC靶向治療的靶點(diǎn)。

2.2.1 EGFR抑制劑 研究顯示，與其他亞型相比，TNBC患者普遍伴有EGFR的過(guò)表達(dá)［15］，而EGFR的過(guò)表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［16］。Bernsdorf等［17］研究證實(shí)，酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼可作為T(mén)NBC靶向治療的一個(gè)選擇。對(duì)于晚期TNBC患者，采用EGFR抑制劑聯(lián)合化療方案可取得較好的療效。

EGFR是膜受體，其在許多實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和存活中發(fā)揮重要作用。EGFR抑制劑可致腫瘤細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞凋亡增加，抑制血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，以及增強(qiáng)化療和放療的抗腫瘤作用［18］。目前，在臨床研究中使用較多的EGFR抑制劑主要有單克隆抗體如西妥昔單抗與EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼等。

西妥昔單抗是免疫球蛋白G的單克隆抗體，其能與EGFR胞外區(qū)特異性結(jié)合，抑制受體的二聚體化，從而阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響細(xì)胞增殖，抑制腫瘤生長(zhǎng)。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，與單用卡鉑相比，卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗在治療轉(zhuǎn)移性TNBC中能將患者的總緩解率由10%提高至20%，但無(wú)進(jìn)展生存率并無(wú)顯著改善［19］。由此可見(jiàn)，西妥昔單抗在乳腺癌上的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，轉(zhuǎn)移性TNBC患者單用西妥昔單抗的有效率僅為6%，而西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑的有效率增至17%，并同時(shí)增加了臨床受益率［20］。

2.2.2 VEGF抑制劑 TNBC患者腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)顯著高于非TNBC患者，其表達(dá)水平與腫瘤組織惡性程度呈明顯正相關(guān)［21］。抑制VEGF信號(hào)通路的方法包括抑制內(nèi)源性腫瘤分泌VEGF以及阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合及其隨后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［22］。

VEGF抑制劑包括抗體類(lèi)如與VEGF結(jié)合的貝伐株單抗以及與 VEGF受體結(jié)合的ramucirumab;受體模擬物如aflibercept，以及小分子酪氨酸激酶抑制劑如VEGF受體、血小板源生長(zhǎng)因子受體等［23］。

雖然貝伐珠單抗與紫杉醇均可提高HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的化療效果，但單獨(dú)使用或與其他化療藥物聯(lián)合使用對(duì)患者的總生存率并無(wú)明顯改善。一項(xiàng)針對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇對(duì)HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效的薈萃分析中指出，與其他化療方案相比，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇主要改善了總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率以及總緩解率，但對(duì)總生存率無(wú)明顯影響［24］。

2.2.3 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］抑制劑 PARP作為DNA單鏈或雙鏈損傷的傳感器，在DNA損傷應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。PARP抑制劑主要通過(guò)以下兩種機(jī)制起作用，一是通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感，從而破壞DNA，引起DNA斷裂及PARP活化。PARP抑制劑會(huì)降低DNA的修復(fù)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少壞死性細(xì)胞死亡，并阻止壞死的病理作用。值得注意的是，PARP抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用比對(duì)正常細(xì)胞更為顯著［25］。另一種是在細(xì)胞中誘導(dǎo)高度依賴于PARP的合成效應(yīng)，殺死BRCA-1或BRCA-2 的突變體［26］。

目前，臨床開(kāi)發(fā)的 PARP抑制劑主要有 rucaparib(CO-338、AG014699、PF-0367338，口服/靜脈滴注)、iniparib(BSI-201)、奧拉帕尼(AZD-2281，口服)、veliparib(ABT-888，口服)、MK-4827、BMN-673、CEP-9722(口服)以及 E7016(GPI21016，口服)。奧拉帕尼和iniparib在乳腺癌的臨床試驗(yàn)中被廣泛研究。Tutt等［27］采用PARP抑制劑奧拉帕尼治療BRCA-1基因突變的乳腺癌，其將入組患者隨機(jī)分為高劑量組(每次400 mg，每日2次，口服)和低劑量組(每次100 mg，每日2次，口服)，兩組患者的總緩解率分別為41%和22%，均表現(xiàn)出較好的耐受性，大部分患者為1～2級(jí)毒性反應(yīng)，如疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉等。一項(xiàng)針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的開(kāi)放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，PARP抑制劑iniparib聯(lián)合卡鉑以及吉西他濱方案的臨床收益率顯著優(yōu)于卡鉑聯(lián)合吉西他濱［28］。以上研究表明，對(duì)伴有BRCA-1基因突變的TNBC患者，PARP抑制劑是最有效的治療藥物之一。

3 小結(jié)

TNBC 是一種高危型乳腺癌，具有獨(dú)特的臨床病理和分子特征，其對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，患者預(yù)后較差。TNBC對(duì)化療藥物較敏感，其靶向治療藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，相信隨著各項(xiàng)研究的進(jìn)展及應(yīng)用以及各類(lèi)靶向藥物聯(lián)用或與化學(xué)藥物聯(lián)用的個(gè)體化治療方案的實(shí)施，TNBC患者的預(yù)后將會(huì)逐步改善。

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