賴萬(wàn)強(qiáng)(綜述)，曾 健(審校)

(1.賀州市人民醫(yī)院普外科，廣西賀州542899;2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院胃腸腺體外科，南寧530021)

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)為雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)2三種受體均生物表達(dá)缺失的乳腺癌癥，其具有侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、生存時(shí)間短等臨床特點(diǎn)［1］。全球每年約有超過(guò)100萬(wàn)的TNBC新增病例，其臨床診治已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外乳腺疾病的研究熱點(diǎn)［2-3］。TNBC的臨床治療取得了一定的進(jìn)展，但仍存在較多值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題，如已有明確研究的作用靶點(diǎn)其臨床治療數(shù)據(jù)仍待擴(kuò)大，新型靶點(diǎn)的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究等。現(xiàn)著重對(duì)近年來(lái)TNBC治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)行綜述，旨在為TNBC的臨床治療提供參考。

1 DNA損傷修復(fù)阻斷劑

研究表明，以ADP-核糖聚合酶1阻斷劑為代表的DNA損傷修復(fù)阻斷劑在TNBC的臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)了較好的治療作用［4］。多聚酶在細(xì)胞內(nèi)DNA損傷修復(fù)過(guò)程中起著十分重要的作用。TNBC不會(huì)對(duì)以雌激素、黃體酮、人EGFR2為目標(biāo)的藥物做出應(yīng)答，但是能通過(guò)DNA的損害被消滅。研究者建議，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑對(duì)減少DNA修復(fù)可能比增加鉑類藥劑的效果更好［5］。因此，學(xué)者們建議應(yīng)用一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑結(jié)合一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑或順鉑化療協(xié)同作用殺死癌細(xì)胞，其為TNBC的臨床治療開(kāi)拓了新的空間［6］。

目前為止，已有olaparib、veliparib等為代表的DNA損傷修復(fù)阻斷劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，且研究結(jié)果表明，紫杉醇聯(lián)合olaparib對(duì)TNBC的化療效果較紫杉醇單藥治療效果更好，其有效率可由33%提高到40%，且中位生存期延長(zhǎng)至6.3個(gè)月［7］。轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1抑制劑BSI-201聯(lián)合常規(guī)化療(吉西他濱+卡鉑)，其中位生存期及無(wú)進(jìn)展生存均優(yōu)于 TNBC單純化療者［8］。盡管以ADP-核糖聚合酶1阻斷劑為代表的DNA損傷修復(fù)阻斷劑沒(méi)有在TNBC的靶點(diǎn)治療中發(fā)揮作用，但是不可否認(rèn)該類靶點(diǎn)治療藥物為目前已有研究中較為重要的治療方案，因此對(duì)該類靶點(diǎn)及藥物進(jìn)行深入研究具有十分重要的臨床治療價(jià)值。

2 EGFR

臨床醫(yī)學(xué)研究表明，EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、損傷修復(fù)以及侵襲中均具有較高的表達(dá)(60%～70%)，對(duì)TNBC的臨床診治具有十分重要的指導(dǎo)價(jià)值［8］。近年來(lái)，EGFR在TNBC的靶向治療中受到了廣泛的關(guān)注。

EGFR靶向治療藥物主要包括小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)區(qū)。代表性的藥物有西妥昔單抗、吉非替尼、拉帕替尼以及新型口服藥物Afatinib、貝伐單抗等。臨床試驗(yàn)研究表明［9］，全程應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合鉑類化療TNBC，與單藥使用西妥昔單抗后再追加鉑類相比，全程聯(lián)合用藥組其腫瘤總體緩解率可提高至18%，臨床獲益為27%，表明西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用具有較好的抗TNBC效果，目前以西妥昔單抗聯(lián)合多種藥物應(yīng)用于TNBC的化療也正在開(kāi)展積極的臨床試驗(yàn)。有學(xué)者［10］采用Afatinib對(duì)21例Lumina 1型TNBC患者和29例晚期TNBC患者進(jìn)行化療，結(jié)果表明，兩組患者治療后中位生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明新型口服藥物Afatinib對(duì)TNBC的預(yù)后影響不大，但鑒于EGFR在TNBC組織中的高度表達(dá)，有必要對(duì)其進(jìn)行更為深入的研究。

3 趨化因子受體抑制劑

乳腺癌腫瘤細(xì)胞可較快轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、骨髓及肝臟中，該類轉(zhuǎn)移的發(fā)生與白細(xì)胞的局部浸潤(rùn)有較多共同點(diǎn)，均受趨化因子及其相關(guān)受體的調(diào)節(jié)。研究表明，人類惡性乳腺癌的腫瘤轉(zhuǎn)移中期CC趨化因子受體(CC-chemokine receptor，CXCR)4和CCR7表達(dá)顯著增強(qiáng)，且其各自相關(guān)配體CXCL12/SDF-1和CCL21/6Ckine在乳腺癌腫瘤細(xì)胞首先到達(dá)的器官中分布的水平最高［11］。CXCR4在乳腺癌、血液疾病、腦膠質(zhì)瘤等中具有較高的表達(dá)，為此學(xué)者們對(duì)其進(jìn)行了深入研究［11］。CXCR4為跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，由352個(gè)氨基酸構(gòu)成，其編碼基因位于染色體2q21，在乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移中起著十分關(guān)鍵的作用［12］。研究表明［13］，TNBC 患者體內(nèi) CXCR4分布情況明顯高于非TNBC患者，且CXCR4表達(dá)高低與患者的預(yù)后直接相關(guān)，提示CRCR4的高表達(dá)是TNBC患者預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素。

目前，CXCR4在抗TNBC的基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得了一定的成果。研究表明［13］，肝素介導(dǎo)的CXCR4抑制劑對(duì)TNBC細(xì)胞株具有較好的抑制效果，其可使TNBC小鼠肺部轉(zhuǎn)移侵襲的發(fā)生率明顯下降，表明其在抑制腫瘤的增殖、侵襲中具有積極的作用。但目前對(duì)于CXCR4臨床應(yīng)用的安全性和有效性尚在進(jìn)行深入研究。有學(xué)者研究表明［14］，CXCR4與EGFR若存在共表達(dá)的關(guān)系，則TNBC腫瘤的惡性程度顯著提高，提示CXCR4與EGFR可聯(lián)合作為TNBC治療的新靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)新型抗TNBC治療藥物提供了新思路。

4 抗血管生成

TNBC的增殖和侵襲中，新生血管起到了十分重要的作用，其可為腫瘤的增殖提供必需的養(yǎng)分和氧氣［15］。其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為目前已知作用最強(qiáng)的血管滲透劑，其為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂源，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、侵襲。多項(xiàng)臨床研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平與腫瘤的分化程度和侵襲程度直接相關(guān)［16-17］。因此，開(kāi)腹抗血管生成類藥物有望成為TNBC的新方向。

此類藥物中代表性的藥物為貝伐單抗及舒尼替尼。貝伐單抗為人源化單克隆抗體，屬于血管內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子。研究表明［18］，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇對(duì)TNBC患者進(jìn)行化療，其總緩解率為74%，中位生存時(shí)間為9.6個(gè)月，且患者對(duì)聯(lián)合治療表現(xiàn)出了較好的耐受性。舒尼替尼為絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)主要為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、集落刺激因子等。研究發(fā)現(xiàn)，晚期TNBC患者聯(lián)合舒尼替尼與紫杉醇化療，臨床獲益率為33%［19］。但目前為止有關(guān)此類藥物的臨床研究數(shù)據(jù)尚不夠充分，需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)其應(yīng)用于TNBC化療的安全性和有效性的研究。TNBC預(yù)后較差，且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，目前尚未有明確可行的標(biāo)準(zhǔn)靶向治療方案。從學(xué)者們對(duì)貝伐單抗治療TNBC的效果看，在使用貝伐單抗治療過(guò)程中可以得出對(duì)于TNBC的臨床治療期最佳時(shí)機(jī)為腫瘤血管形成之前，因此，學(xué)者們不推薦對(duì)所有 TNBC患者使用此類藥物治療［18-19］。

5 其他作用靶點(diǎn)

哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白酶為一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)磷酸化專有途徑發(fā)揮作用。TNBC患者的代謝途徑常常會(huì)受到破壞，腫瘤抑制基因會(huì)發(fā)生缺損，引起哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白酶活性異常升高。為此開(kāi)發(fā)哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白酶抑制劑為TNBC的臨床治療提供了新的靶點(diǎn)［20］。如目前正在開(kāi)發(fā)的特癌適。有學(xué)者研究表明，瘦素和胰島素樣生長(zhǎng)因子能雙向傳導(dǎo)，此種機(jī)制可激活表皮生長(zhǎng)因子受體，導(dǎo)致TNBC的侵襲能力增強(qiáng)，提示通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的抑制作用阻止瘦素和胰島素樣生長(zhǎng)因子的傳導(dǎo)可作為TNBC治療的靶點(diǎn)進(jìn)行研究［21］。

6 小結(jié)

TNBC多發(fā)于青年女性，其危害嚴(yán)重，且由于其分級(jí)高、侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高，治療仍然具有較大的難度，目前仍然沒(méi)有充分的認(rèn)識(shí)和有效的治療手段。傳統(tǒng)的腫瘤治療模式主要包括手術(shù)、放化療等，隨著學(xué)者們對(duì)TNBC腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制、細(xì)胞增殖、凋亡分子機(jī)制的深入研究、分子生物學(xué)的進(jìn)展以及人們對(duì)TNBC關(guān)注度的提高，腫瘤的臨床治療已經(jīng)進(jìn)入了靶點(diǎn)治療時(shí)代。各種靶點(diǎn)的陸續(xù)報(bào)道和靶點(diǎn)治療藥物的上市應(yīng)用也同時(shí)為腫瘤靶向治療的開(kāi)展提供了積極的推動(dòng)作用。靶向治療可直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行放化療，避免了對(duì)正常細(xì)胞的殺傷力，一方面可使藥物更大程度地發(fā)揮治療作用，另一方面也減輕了藥物放化療同時(shí)帶來(lái)的不良反應(yīng)，具有十分重要的臨床研究?jī)r(jià)值［22］。近年來(lái)，TNBC治療方法的研究也逐漸深入并取得了一定的成果，越來(lái)越多的靶向性治療藥物已經(jīng)投入臨床應(yīng)用或正在開(kāi)展積極的臨床試驗(yàn)，為TNBC的治療帶來(lái)了新的希望。

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