戴黎華，萬玉萍，謝春偉，王芳，張瑋

(南昌市第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌 330009)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對乳腺癌患者子宮內(nèi)膜的保護作用

戴黎華，萬玉萍，謝春偉，王芳，張瑋

(南昌市第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌 330009)

目的 觀察左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜的影響。方法 采用前瞻性隨機對照研究，需服他莫西芬的圍絕經(jīng)期乳腺癌患者85例分為兩組。治療組32例，在服用他莫西芬前，宮腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；對照組53例，僅單純口服他莫西芬。治療前和治療6，12，24，36個月分別經(jīng)陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜的厚度，治療36個月后宮腔鏡下取內(nèi)膜活檢。結(jié)果 治療12個月內(nèi)，兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度無明顯差別。在治療24，36個月，治療組子宮內(nèi)膜厚度明顯小于對照組。治療36個月后，治療組無一例子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜息肉，對照組發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉13例。結(jié)論 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)能夠防止服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜息肉形成。

左炔諾孕酮；他莫昔芬；子宮內(nèi)膜；癌，乳腺

雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性的乳腺癌患者手術(shù)后常規(guī)服用他莫昔芬(tamoxifen)以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。他莫昔芬對子宮內(nèi)膜有微弱的雌激素樣作用。受到外源性雌激素刺激，子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險增加。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種新型的含孕激素T形宮內(nèi)節(jié)育器，可直接抑制子宮內(nèi)膜，使其萎縮，可以有效減少他莫昔芬引起的婦科不良反應(yīng)。2007年1月-2009年4月，筆者觀察左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜的保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在我院行乳腺癌根治術(shù)、ER陽性、需口服他莫昔芬的患者85例，年齡40～55歲，患者均為圍絕經(jīng)期婦女，手術(shù)后1個月開始連續(xù)服用他莫昔芬20 mg·d-1，分2次服用。治療期間未服用其他激素類藥物。根據(jù)知情自愿的原則，隨機數(shù)字表法將乳腺癌患者分為兩組，治療組32例，對照組53例。兩組患者的年齡、乳腺癌的分期及化學(xué)治療(化療)的情況，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

1.2 方法 治療組在服用他莫昔芬(揚子江藥業(yè)集團有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32021472，規(guī)格：每片10 mg)前B超檢查子宮內(nèi)膜厚度，并在宮腔鏡下檢查并行診斷性刮宮，內(nèi)膜組織送病理檢查以明確病理診斷，手術(shù)后立即放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂環(huán)，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，每個環(huán)含左炔諾孕酮52 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字20090144)，口服抗菌藥物和止血藥3 d。對照組在服用他莫昔芬前B超檢查子宮內(nèi)膜厚度，并在宮腔鏡下檢查并行診斷性刮宮，內(nèi)膜組織送病理檢查以明確病理診斷，手術(shù)后口服抗菌藥物和止血藥3 d，不補充孕激素。

1.3 觀察項目 兩組患者治療前及治療第6，12，24，36個月均行陰道子宮B超檢查，記錄子宮情況，特別是子宮內(nèi)膜的厚度，并行宮腔鏡檢查并診斷性刮宮，明確病理診斷。同時記錄患者的陰道不規(guī)則出血及閉經(jīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 10.0版軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜厚度的變化 所有患者在隨訪期間無左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)位置下移情況發(fā)生，無主動要求退出試驗者。治療前兩組患者子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜病理結(jié)果均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組子宮內(nèi)膜厚度有逐漸上升的趨勢，治療組的子宮內(nèi)膜厚度有逐漸下降的趨勢(P<0.05或P<0.01)。見表2。

2.3 宮腔鏡檢查及病理檢查結(jié)果 兩組患者治療前子宮內(nèi)膜病理結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療第36個月，對所有患者行宮腔鏡檢查并活檢，發(fā)現(xiàn)治療組子宮腔形態(tài)正常，宮腔內(nèi)無內(nèi)膜息肉病變，病理檢查子宮內(nèi)膜為萎縮期內(nèi)膜31例，僅1例見良性腺體組織，均明顯優(yōu)于對照組。見表3。

與對照組比較，t=2.38，*1P<0.05；t=4.51，*2P<0.01

3 討論

他莫昔芬是第1代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥，目前在多數(shù)國家他莫昔芬已作為乳腺癌治療的一線治療藥物，特別是對于ER陽性的患者，一般持續(xù)用藥時間為5年，其對晚期乳腺癌的有效率16%～52%[1]。他莫西芬具有雌激素激動和拮抗雌激素的雙重作用，在不同的靶器官或靶細胞有不同的作用。如在乳腺組織他莫昔芬產(chǎn)生拮抗雌激素的作用，而在子宮和骨組織則產(chǎn)生雌激素激動作用[2-3]。在長期應(yīng)用過程中，他莫昔芬可引起許多婦科方面的不良反應(yīng)，如子宮內(nèi)膜細胞增殖與肥大，促進子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉，增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率等[4]。近年來國內(nèi)外均有報道認為他莫昔芬能使子宮內(nèi)膜增厚，增加了子宮內(nèi)膜癌的危險性[5]。WILDER等[6]認為，他莫昔芬治療的乳腺癌患者的子宮內(nèi)膜癌惡性度高于非他莫昔芬治療患者，且生存率明顯低于后者。KIM等[7]研究發(fā)現(xiàn)服用他莫昔芬的患者子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率是普通患者的2～3倍。本研究結(jié)果表明對照組服用他莫昔芬的乳腺癌患者隨著治療時間的延長，子宮內(nèi)膜呈增厚的趨勢，在治療24個月，子宮內(nèi)膜厚度均>5 mm。且在治療36個月行內(nèi)膜病理檢查發(fā)現(xiàn)部分患者發(fā)生了子宮內(nèi)膜息肉，無一例患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。

國外學(xué)者對如何降低服用他莫西芬的乳腺癌患者的婦科不良反應(yīng)并進行了相關(guān)研究。WHINEY等[8]研究證實孕激素與他莫昔芬聯(lián)合使用可預(yù)防晚期子宮內(nèi)膜癌。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種新型的含孕激素T形宮內(nèi)節(jié)育器，放置于服用他莫西芬的乳腺癌患者的宮腔內(nèi)，利用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)每天釋放左炔諾孕酮20 μg到宮腔，經(jīng)內(nèi)膜基底毛細血管網(wǎng)快速吸收入血，其中僅 10%釋放到血循環(huán)。左炔諾孕酮血漿濃度穩(wěn)定平臺為0.4～0.6 nmol·L-1，持續(xù)應(yīng)用時間為 5 年。NILSSON 等[9]研究表明宮內(nèi)置入左炔諾孕酮后子宮內(nèi)膜局部組織中左炔諾孕酮的濃度470～1 500 ng·mL-1，血漿中左炔諾孕酮的濃度僅為0.1～0.4 ng·mL-1，兩者相差1 000倍之多。CHIN等[10]研究發(fā)現(xiàn)左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)能夠防止1年后他莫昔芬誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜病變。KESIM 等[11]對142例已使用他莫昔芬>1年的患者進行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)組僅有輕度血脂改變，與對照組比較，發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉更少并且沒有子宮內(nèi)膜增生。GARDNER等[12]研究顯示，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)組中91.5%患者子宮內(nèi)膜呈萎縮狀態(tài)，而對照組為75.0%；左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)組中6%患者子宮內(nèi)膜有良性息肉，而對照組為16%。本研究結(jié)果顯示，服用他莫昔芬的乳腺癌患者在宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)后，子宮內(nèi)膜與對照組相比呈明顯下降趨勢，雖然兩組患者在治療6，12個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在24，36個月，治療組的子宮內(nèi)膜厚度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在36個月行宮腔鏡檢查診刮手術(shù)后病理治療組無一例患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉后子宮內(nèi)膜增生過長，所有患者的子宮內(nèi)膜均呈萎縮狀態(tài)。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)每天緩慢而穩(wěn)定釋放小劑量左炔諾孕酮，其在宮腔局部的濃度是血濃度的約1 000倍。其以高效孕激素的局部作用機制為核心，具有顯著抑制內(nèi)膜的作用。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可以通過抑制內(nèi)膜細胞的增殖并促進其凋亡，在誘導(dǎo)內(nèi)膜形態(tài)萎縮的同時，使內(nèi)膜的功能亦處于低落的狀態(tài)[13]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可下調(diào)雌激素和孕酮受體，從而發(fā)揮較強的內(nèi)膜增生拮抗作用，促進子宮內(nèi)膜萎縮，從而預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)[14]。

TESOCO等[15]使用超聲檢測子宮內(nèi)膜變化。本研究表明，經(jīng)陰道子宮B超加上必要的診刮是篩選用藥期間子宮內(nèi)膜病變的主要手段，而且操作方便，患者容易接受。使用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)1年后能夠防止他莫昔芬誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生，能夠使子宮內(nèi)膜變薄，萎縮，可對抗他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜的病理性改變，使子宮內(nèi)膜不再發(fā)生內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜癌變，因而減少檢查及手術(shù)操作的次數(shù)。因此，乳腺癌手術(shù)后使用他莫昔芬治療時聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可降低他莫昔芬相關(guān)的子宮內(nèi)膜增生和息肉的不良反應(yīng)，從而起到保護子宮內(nèi)膜的作用。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.020

2013-10-16

2014-01-09

戴黎華(1971-)，女，江西上饒人，副主任醫(yī)師，碩士，研究方向：婦科腫瘤。電話：(0)13970041436，E-mail：13970041436@163.com。

R984；R737.9

B

1004-0781(2015)01-0071-03