金 桔 馬愛霞 王治平

孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘有效性和安全性的Meta分析

金 桔1,2馬愛霞2王治平1

目的 探討孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘的有效性和安全性。方法 檢索2005—2014年的中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，通過對Jadad量表質(zhì)量評價(jià)檢索到的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選后，根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的軟件Review Manager 5.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共檢索到74篇文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后篩選10篇，對767例哮喘患兒進(jìn)行Meta分析?？傆行剩≒=0.98，I2=0%）來源的文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.48，P＜0.00001）；FEV1和PEF有異質(zhì)性；不良反應(yīng)具有同質(zhì)性。結(jié)論 孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘的臨床療效明顯，有效性較高；但不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

孟魯司特；布地奈德；兒童哮喘；Meta分析

根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議（The Global Initiative for Asthma,GINA）委員會報(bào)告，全球大約有3億支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）患兒，且患病率仍在上升，特別是在發(fā)展中國家，在不同年齡人群中，兒童哮喘患病率明顯上升，尤其是年幼兒童[1]。若得不到及時有效的控制，將會發(fā)展成為肺氣腫、肺源性心臟病等，嚴(yán)重威脅患兒的生命安全。根據(jù)第 3次中國城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查，最終確定城市城區(qū)0～14歲兒童哮喘總患病率為3.02%，2009—2010年的患病率為2.32%[2]。治療兒童哮喘的藥物根據(jù)作用不同，主要分為緩解癥狀類藥物（緩解呼吸道收縮及伴隨癥狀）和控制癥狀類藥物（減輕炎癥）兩大類?，F(xiàn)階段，兒童哮喘治療只是控制癥狀，盡量保持肺功能，避免氣流阻塞而導(dǎo)致患兒病死[3]。本研究主要針對抗炎藥物進(jìn)行研究，包括糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑和肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑等。糖皮質(zhì)激素又分吸入性、口服和注射 3種劑型，其中吸入性糖皮質(zhì)激素是哮喘長期治療中的首選藥物[4]，也是GINA推薦控制哮喘的一線藥物；白三烯調(diào)節(jié)劑是一類新型抗炎藥物，可以長期口服，無糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng) ，常作為輔助糖皮質(zhì)激素用藥，共同治療支氣管哮喘。董文芳和洪建國[5]研究表明，平衡各種聯(lián)合治療以及替代治療方案的安全性和有效性，是達(dá)到最佳治療的關(guān)鍵。聯(lián)合用藥作為一種新型用藥方式，其安全性和有效性一直是國內(nèi)外臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)，但國內(nèi)外對于吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled glucocorticosteroid,ICS）聯(lián)合拮抗劑白三烯治療兒童哮喘的系統(tǒng)研究較少。本研究于2014年系統(tǒng)全面地檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，通過 Meta分析，對國內(nèi)已公開發(fā)表的孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘的文獻(xiàn)納入研究范圍，并對其安全性和有效性進(jìn)行評估，為臨床治療和合理用藥提供有效的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全面檢索2005—2014年國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT），其中檢索的數(shù)據(jù)庫有中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺；檢索主題詞或關(guān)鍵詞為孟魯司特、布地奈德、兒童哮喘；檢索時間2005年1月1日至2014年4月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患兒均符合2004年全國兒科哮喘防治協(xié)作組修訂的兒童哮喘防治常規(guī)（試行）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②文獻(xiàn)的研究必須是RCT；③干預(yù)措施為孟魯司特、布地奈德聯(lián)合用藥和布地奈德用藥；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、肺功能變化情況[包括第 1秒用力呼吸容積（FEV1）和呼氣峰值流速（PEF）]、不良反應(yīng)；⑤有明確的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；⑥研究對象為患兒。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中并未設(shè)立對照組；②綜述類文獻(xiàn)或論述理論的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 利用 Jadad量表對各研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，研究質(zhì)量分為兩類：1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量；項(xiàng)目評分分為4類：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出，并采用恰當(dāng)、不清楚、不恰當(dāng)、未使用對研究進(jìn)行具體評分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件review manager 5.2進(jìn)行Meta分析。本研究的計(jì)量資料選擇加權(quán)均數(shù)差（WMD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)（SMD），即結(jié)局指標(biāo)中的FEV1和PEF，計(jì)數(shù)資料采用比值比（odd ratio,OR）或相對危險(xiǎn)度（risk ratio,RR），即總有效率和不良反應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示繪制森林圖。各研究合并分析前采用χ2和I2的異質(zhì)性分析，若P≥0.05，I2≤50%，則認(rèn)為研究的異質(zhì)性很小，反之認(rèn)為研究之間存在異質(zhì)性。若研究之間存在異質(zhì)性，則分析是臨床異質(zhì)性還是統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，再對亞組進(jìn)行異質(zhì)性分析或者敏感性分析。通過異質(zhì)性結(jié)果決定分析的模型，若不存在異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型法；若存在異質(zhì)性則用隨機(jī)效應(yīng)模型。進(jìn)行漏斗圖的繪制，若納入研究數(shù)量≥9，則進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，最初可得文獻(xiàn)共74篇（其中中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）16篇，中文期刊全文數(shù)據(jù)庫27篇，萬方數(shù)據(jù)知識平臺31篇），按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，逐一仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)摘要和正文，最終納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究，共計(jì)患兒767例。各文獻(xiàn)基本特征見表1。所選文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn)且沒有提到是否分配隱藏，同時無退出患兒。10篇文獻(xiàn)中，以肺功能情況（FEV1和PEF）為結(jié)局指標(biāo)，且都提到治療后的FEV1和PEF情況的各研究基線水平的9篇，以總有效率為結(jié)局指標(biāo)的7篇[8-10,12-15]，提到不良反應(yīng)的6篇[7-9,11,13,15]。各文獻(xiàn)研究基線水平和結(jié)局情況見表2。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 由表1可知，除陳卓全[13]等為4分以外其他文獻(xiàn)均為5分，主要原因?yàn)殛愖咳玔13]等沒有提到隨機(jī)方法，只進(jìn)行分組，因此在隨機(jī)序列的產(chǎn)生一項(xiàng)為1分。而其他文獻(xiàn)均計(jì)算產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字的隨機(jī)對照方法（2分）和采用完全一致的安慰劑或類似方法（2分），但并未提到恰當(dāng)上網(wǎng)隨機(jī)化隱藏（1分）。如劉金輝等[8]研究共納入從化市中心醫(yī)院2009年1月至2011年12月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的哮喘患兒94例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（布地奈德）47例，B組（孟魯司特 +布地奈德）47例。由此可知，該研究納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，可以保證系統(tǒng)分析結(jié)果的可信度。

2.3 Meta分析結(jié)果 本研究通過RevMan 5.2對孟魯司特聯(lián)合布地奈德用藥的總有效率、FEV1、PEF及不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，見表3。

2.3.1 孟魯司特聯(lián)合布地奈德有效性分析

2.3.1.1 總有效率分析 在納入的10篇文獻(xiàn)中，7篇[8-10,12-15]提到了總有效率。試驗(yàn)組（聯(lián)合用藥組）共有患者284例，有效274例；對照組（布地奈德組）共有患者278例，有效222例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.98＞0.1，I2=0%。因此認(rèn)為各試驗(yàn)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，M-H法合并分析（odd ratio M-H，F(xiàn)ixed，95%CI）結(jié)果顯示：OR=6.83[3.43，13.57]，P＜0.00001，表明試驗(yàn)組和對照組治療兒童哮喘的有效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時OR＞1，且森林圖中菱形完全落于無效線的右側(cè)，提示試驗(yàn)組（聯(lián)合用藥組）的有效性高于對照組（布地奈德組）。見圖1。

2.3.1.2 FEV1分析 納入研究的10篇文獻(xiàn)中，除陳卓全等[13]外，其他研究均以FEV1為結(jié)局指標(biāo)，但每篇的標(biāo)準(zhǔn)各異，如采用絕對值或預(yù)計(jì)值，也有采用肺功能治療前后的變化值。有2篇[7,15]只提到治療前后的FEV1值，其他7篇[8-12,14,16]同時分析了試驗(yàn)組和對照組的肺功能改善情況，其中試驗(yàn)組患兒123例，對照組患兒108例。上述7篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)治療前后結(jié)局指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但兩組患兒在改善肺功能改善方面，其中2篇[14,16]研究結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。合并上述7篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2=93%，P＜0.00001，呈高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，IV方法，95%置信區(qū)間（CI），且采用不同劑型的布地奈德，如布地奈德福莫特羅吸入劑（信必可）、布地奈德混懸液、布地奈德氣霧劑（普米克）進(jìn)行分析，以排除由于劑型不同帶來的臨床異質(zhì)性。只有信必可組MD=－1.28 [2.91,0.35]，P＞0.01，為不利結(jié)局，其他亞組 MD均為正值；普米克組I2=75%，P=0.003，為高異質(zhì)性；總體結(jié)果MD=6.24[1.49，10.98]，P＜0.00001，故試驗(yàn)組和對照組治療兒童哮喘的有效性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且菱形完全在無效線右側(cè)，說明孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘相比較于單獨(dú)用布地奈德更能改善患兒FEV1，即聯(lián)合用藥更有效。見圖2。

2.3.1.3 PEF分析 在納入研究的10篇文獻(xiàn)中，陳卓全等[13]采用的分析治療3個月后PEF預(yù)計(jì)值＞90%，余洽超等[7]、劉富財(cái)[15]采用的PEF指標(biāo)單位分別為L/LPM和L/S，其余文獻(xiàn)PEF的單位為%，均描述了治療前后試驗(yàn)組和對照組的PEF改善情況。其中試驗(yàn)組患兒289例，患兒對照組277例。合并7篇研究[8-10,12-15]的數(shù)據(jù)，進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2=92%，P＜0.00001，為高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，IV方法，95%置信區(qū)間CI。MD=6.46[2.04，10.88]，P＜0.00001，故試驗(yàn)組和對照組治療兒童哮喘有效性的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且菱形完全在無效線右側(cè)，提示孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘較單獨(dú)使用布地奈德更能改善患兒PEF，即聯(lián)合用藥更有效。見圖3。

表1 納入10篇文獻(xiàn)研究的基本特征

表2 納入10篇文獻(xiàn)基線水平和結(jié)局情況

表3 合并結(jié)果及參考文獻(xiàn)

2.3.2 孟魯司特聯(lián)合布地奈德安全性分析 在納入研究的10篇文獻(xiàn)中，有6篇文獻(xiàn)提到了不良反應(yīng)情況，其中 2篇[9,11]表示試驗(yàn)組和對照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，4篇[7,8,13,15]不良反應(yīng)主要有鵝頭瘡、頭痛、頭暈、咽部不適、惡心等癥狀。試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)事件為20例，對照組為13例，見表4。

在對其進(jìn)行異質(zhì)性分析得出結(jié)果：I2=0%，P= 0.94＞0.1，表明各研究間是同質(zhì)的，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型，采用M-H方法，合并效應(yīng)量選擇RR，結(jié)果顯示，RR=1.83，95%CI[0.92，3.64]，P=0.09＞0.05。因此，試驗(yàn)組和對照組治療兒童哮喘的安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但菱形處于無效線右邊的對照組中，表明孟魯司特聯(lián)合布地奈德的安全性優(yōu)于布地奈德，見圖4。

圖1 聯(lián)合用藥和布地奈德治療兒童哮喘總有效率的Meta分析森林圖

圖2 聯(lián)合用藥和布地奈德治療兒童哮喘肺功能FEV1的Meta分析森林圖

圖3 聯(lián)合用藥和布地奈德治療兒童哮喘肺功能PEF%的Meta分析森林圖

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

3 討論

支氣管哮喘因其復(fù)雜的致病機(jī)制，只能控制治療，現(xiàn)階段并不存在使患兒痊愈的藥物。隨著兒童哮喘發(fā)病率的持續(xù)攀升和對兒童未來健康造成威脅程度的不斷增加，其治療效果越來越成為醫(yī)患關(guān)注的焦點(diǎn)。因此，GINA及我國哮喘防治指南均指出，將吸入糖皮質(zhì)激素作為治療支氣管哮喘的首選藥[1-2]。另外，白三烯調(diào)節(jié)劑因其抗炎效果明顯，基本沒有不良反應(yīng)等特性，在治療兒童哮喘中應(yīng)用廣泛。雖然，白三烯是氣道炎癥病理發(fā)生的重要炎性介質(zhì)，但糖皮質(zhì)激素并不能抑制其合成和釋放[17]，故可以將白三烯調(diào)節(jié)劑和吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥（結(jié)合兩種或多種藥物的共同療效）。如此新型給藥形式受到了社會各界的關(guān)注。

本研究利用2002年修改過的Jadad量表進(jìn)行分析，得出結(jié)果所納入的文獻(xiàn)都屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。但是，多數(shù)臨床試驗(yàn)都未提到隨機(jī)化隱藏，只說明采用隨機(jī)數(shù)法或隨機(jī)對照的方法。有研究表示，不實(shí)施或不充分實(shí)施分配隱藏可能使結(jié)果被夸大42%以上[18]。因此，這將影響證據(jù)的可靠性。

根據(jù) Cochrane系統(tǒng)的評價(jià)原則，本研究利用Review Manager 5.2對孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘進(jìn)行 Meta分析，所納入文獻(xiàn)均有明確的指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，且對干預(yù)前年齡、性別等因素進(jìn)行基線分析，均采用隨機(jī)分組進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明聯(lián)合用藥更具有有效性，但安全性由于差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不能下定論。

有效性方面，本研究選擇計(jì)數(shù)資料指標(biāo)（總有效率）和計(jì)量指標(biāo)（FEV1和PEF）作為結(jié)局指標(biāo)。同時，將計(jì)數(shù)指標(biāo)和計(jì)量指標(biāo)作為有效性的結(jié)局指標(biāo)能使最終結(jié)果成為可靠的臨床證據(jù)。但 FEV1和PEF的異質(zhì)性分析都屬于高異質(zhì)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即布地奈德聯(lián)合孟魯司特治療兒童哮喘與布地奈德單獨(dú)用藥相比較的臨床療效更好，即有效性好。本研究通過不同劑型將納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)分成不同亞組進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高異質(zhì)性的原因可能是由于同樣劑型的用藥時間、用藥劑量，或者在制訂納入標(biāo)準(zhǔn)時沒有考慮到一些患兒在加入臨床試驗(yàn)之前的條件控制（如用藥前1周是否有藥物控制、是否發(fā)病、是否有過敏史），或者在臨床試驗(yàn)中加重是否用β2受體激動劑加以控制等。

安全性分析，即不良反應(yīng)情況結(jié)果中有6篇文獻(xiàn)提到了不良反應(yīng)情況，從單獨(dú)使用孟魯司特治療兒童哮喘的試驗(yàn)中可知，白三烯調(diào)節(jié)劑是一類新的抗炎藥物，可口服并且 長期使用不會發(fā)生全身糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[5]。而在本研究中，顯示發(fā)生不良反應(yīng)的只有4篇[7,8,13,15]，并且都很輕微，甚至不需要停藥。從定性來看，孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘的安全性很好；但從定量來看，即從Meta分析的角度看，各研究之間具有同質(zhì)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

除上述研究設(shè)計(jì)方面不全面等外，本研究尚存一些局限性：納入研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較少，不夠發(fā)表偏倚分析的條件。因?yàn)樵谟邢薜臄?shù)據(jù)中所用資料且均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)的證據(jù)，對結(jié)論的論證強(qiáng)度有一定的限制。研究質(zhì)量不高，沒有進(jìn)行敏感性分析等。

但本研究也同樣有創(chuàng)新和意義，在國內(nèi)還鮮有聯(lián)合用藥治療兒童支氣管哮喘的 Meta分析，本研究希望能給予臨床治療更佳的證據(jù)和指導(dǎo)。因此，本研究具有前瞻性和指導(dǎo)性，有關(guān)于孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療兒童哮喘，乃至白三烯調(diào)節(jié)劑輔助吸入性糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘，針對不同類型的哮喘以不同的給藥方式和治療途徑，都需要引起醫(yī)護(hù)人員和衛(wèi)生管理部門重視。

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Meta Analysis Of the Efficacity and Security of Montelukast Combining with Budesonide Curing Asthma in Children

Jin Ju Ma Aixia Wang Zhiping

Objective To adesonide curing asthma in children.Methods Search of China journal full text database, VIP Chinese Journal Resources Integration Service Platform(V6.5),Wanfang Data knowledge service platform in 2005—2014;Jadad was used to evaluate the quality of the 10 documents retrieved,Meta analysis uses Review Manager 5.2,the Software provided by the Cochrane Collaboration.Results A total of 74 articles were retrieved,and 10 were selected According to the inclusion and exclusion criteria,and 767 children with asthma were analyzed by Meta.The total effective rate(P=0.98,/2=0%)of the source of the literature is homogeneous,the difference was statistically significant(Z=5.48,P＜0.00001);PEF and FEV1were heterogeneous;adverse reactions were homogeneous. Conclusion Clinical curative effect of montelukast combining with budesonide curing asthma in children is Obvious.But there was no significant difference in adverse reactions.

Montelukast;Budesonide;Asthma in children;Meta analysis

R956

A

1673-5846(2015)09-0008-07

1廣東藥學(xué)院，廣東廣州 510006

2中國藥科大學(xué)，江蘇南京 211198

金桔（1992-），在讀研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、中藥制劑。E-mail：360183458@qq.com

王治平，E-mail：wzping_jsbb@126.com