錢 皎，王 卓，曹愛霖（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433）

·藥物與臨床·

1例胺碘酮致華法林抗凝作用增強病例分析

錢 皎，王 卓，曹愛霖（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433）

目的探討臨床藥師在華法林抗凝治療時聯(lián)用胺碘酮引起國際標準化值（I NR）異常升高的處理方法及藥學(xué)監(jiān)護。方法通過對照華法林與其他藥物相互作用的情況，確定引起I NR值異常波動的藥物，及時調(diào)整華法林劑量，加強凝血功能的監(jiān)測，并從華法林與胺碘酮的作用機制、相互作用、兩藥聯(lián)用后抗凝作用與兩藥的劑量、濃度相關(guān)性等方面闡述胺碘酮對華法林抗凝作用的影響。結(jié)果INR異常波動為華法林與胺碘酮聯(lián)用所致，兩藥聯(lián)用可增強華法林的抗凝作用，增加出血風險，通過停用華法林3d，INR恢復(fù)到目標值范圍，繼續(xù)給予華法林抗凝治療，患者情況控制平穩(wěn)，順利出院。結(jié)論臨床藥師通過對患者有效的藥學(xué)監(jiān)護，可協(xié)助臨床及時發(fā)現(xiàn)藥物治療相關(guān)問題。在使用與華法林有相互作用的藥物時要考慮其對抗凝治療的影響，一方面要充分了解藥物合用時的藥理學(xué)及藥動學(xué)變化，另一方面要加強監(jiān)測，以便及時調(diào)整用藥方案，提高臨床用藥的安全性和合理性，更好地為患者提供藥學(xué)服務(wù)。

華法林；胺碘酮；藥物相互作用；藥學(xué)監(jiān)護

瓣膜性心臟病患者行機械瓣膜置換術(shù)后需終生服用華法林抗凝治療，華法林目前仍是世界范圍內(nèi)一線口服抗凝藥物，對于瓣膜性心臟病患者至今尚無可替代品種。它可用于預(yù)防血栓形成及循環(huán)栓塞的發(fā)生，并已得到臨床的廣泛驗證。部分患者術(shù)后需在服用華法林抗凝治療的同時合并服用胺碘酮，胺碘酮作為一種高效、安全的抗心律失常藥物，已被廣泛應(yīng)用于心臟病患者術(shù)后控制心室率的臨床治療。既往研究表明，對于穩(wěn)定抗凝治療階段合并服用胺碘酮可以增強華法林的抗凝效果，從而延長凝血酶原時間（PT）和國際標準化值（INR），同時會增加出血事件的發(fā)生，提示由于兩藥的藥理特性各異，合用時，胺碘酮可使華法林濃度增加，因此應(yīng)相應(yīng)減少華法林的用量，才能保證抗凝作用的穩(wěn)定［1-3］。為此，筆者通過對1例胺碘酮致華法林抗凝作用增強的病例觀察，分析兩藥聯(lián)用時的相互作用機制，為臨床藥師開展相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護提供參考。

1 病例資料

患者，男，72歲，2011年10月20日入院。主訴：活動后心慌、胸悶1年，加重半月余?，F(xiàn)病史：1年前無明顯誘因逐漸出現(xiàn)活動后心慌、胸悶、頭暈乏力，體力活動輕度受限，癥狀多次發(fā)作，感冒及天氣寒冷時癥狀加重。在當?shù)蒯t(yī)院就診，行心臟超聲檢查示：風濕性心臟病，二尖瓣狹窄，主動脈瓣狹窄伴關(guān)閉不全，予強心、利尿處理后好轉(zhuǎn)。近半月來，上述癥狀逐漸加重，活動能力受限明顯。病程中無發(fā)熱，無關(guān)節(jié)疼痛，無聲音嘶啞，無頭暈昏厥，無咳嗽，無咯血，無乏力倦怠，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，無端坐呼吸，無腹脹，無雙下肢水腫。為進一步治療，赴第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院就診，門診以“風濕性心臟病，二尖瓣狹窄伴關(guān)閉不全”收入院。近日患者精神可，食納、睡眠可，大、小便正常，體重無明顯變化。

2 臨床檢查與診斷

2.1 體格檢查 結(jié)果示：體溫（T）36.8℃，脈搏（P）80次／min，心率（R）16次／min，血壓（BP）120／88mmHg，神志清，精神可，頸靜脈無怒張，氣管居中。兩肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。專科檢查：R 84次／m in，律不齊，第一心音強弱不等，心前區(qū)可及舒張期中度吹風樣雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，無杵狀指、趾。

2.2 輔助檢查 超聲心動圖示：左心房擴大，主動脈瓣反流，主動脈瓣中度狹窄，二尖瓣中度狹窄，肺動脈壓增高，左室EF 60%。

2.3 臨床診斷①風濕性心臟?。憾獍戟M窄；主動脈瓣關(guān)閉不全；三尖瓣關(guān)閉不全。②心房顫動。

3 診治過程

患者入院后完善各項術(shù)前常規(guī)檢查，排除手術(shù)禁忌證。于2011年10月24日在全麻、低溫體外循環(huán)下行“主動脈瓣（生物瓣）置換＋二尖瓣（生物瓣）置換＋三尖瓣成形＋單極射頻消融”術(shù)，手術(shù)過程順利。術(shù)后常規(guī)給予極化液強心、呋塞米利尿、華法林抗凝及其他對癥支持治療，凝血指標目標范圍：1.8～2.2?；颊哂谛g(shù)后第1天開始口服華法林2.5mg／d進行抗凝治療，第4天患者出現(xiàn)心律不齊，故加用胺碘酮（900mg，iv gtt，qd和200mg，po，bid）復(fù)律，并且當日將華法林的劑量調(diào)至3.75mg／d進行抗凝治療，繼續(xù)監(jiān)測凝血功能，但患者術(shù)后第10天凝血指標INR突然增至2.94，高于目標值上限，藥學(xué)查房發(fā)現(xiàn)患者無出血癥狀及體征?；颊吣壳安∏闊o法解釋為何INR驟升，由藥物引起的可能性增加。臨床藥師針對患者目前所用藥物，分別從藥物的相互作用、不良反應(yīng)等方面進行排查，認為是胺碘酮與華法林相互作用引起患者INR值異常升高，建議停用。醫(yī)生評估患者病情，決定停用華法林，繼續(xù)使用胺碘酮維持復(fù)律，患者INR值開始緩慢下降至1.8～2.2，屬正常范圍。華法林停藥3d，INR回落至1.69，繼續(xù)給予華法林2.5mg／d進行抗凝治療，并監(jiān)測凝血指標?；颊呋謴?fù)順利，切口愈合良好。復(fù)查心臟超聲：主動脈瓣、二尖瓣活動良好。心電圖未見異常，準予出院。

4 分析與討論

華法林是房顫及胸心外科瓣膜置換術(shù)后患者的常規(guī)抗凝藥。它是S-和R-對映體的消旋混合物，通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而發(fā)揮抗凝作用。S-和R-對映體在肝內(nèi)代謝有立體選擇性，分別被細胞色素P450同工酶2C9、2C19、1A2及3A4所代謝［4，5］。主要影響外源性凝血系統(tǒng)，對已合成的凝血因子無作用，必須等已合成的上述凝血因子耗盡以后才能發(fā)揮作用，所以本藥起效緩慢，停藥后藥效維持時間較長［6］。華法林給藥后12～24h出現(xiàn)抗凝作用，1～3d作用達高峰，持續(xù)2～5d?？诜改c道吸收迅速而完全，生物利用度高達100%，半衰期（t1／2）為37h。

華法林易受聯(lián)用藥物影響，使其血藥濃度增加，特別是急癥時同時使用胺碘酮［7］。胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥物，能使心房和心室的肌纖維動作電位時程延長，從而達到抗心律失常作用。該藥口服吸收遲緩且不規(guī)則，生物利用度約為50%，長期服藥t1／2為13～30d。常用作房顫患者復(fù)律及維持竇性心律治療，也是電復(fù)律前準備用藥。兩藥均有較高的血漿蛋白結(jié)合率。胺碘酮在血漿中62.1%與血漿蛋白結(jié)合，華法林與血漿蛋白結(jié)合率為98.1%～99.56%。兩藥合用時可導(dǎo)致華法林的抗凝作用增強，其原因可能與胺碘酮競爭華法林蛋白受體，使血中游離的華法林濃度增高有關(guān)。因此，兩藥合用時需減少華法林劑量1／3～1／2。

患者行主動脈瓣和二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后抗凝治療的目的是使患者INR值盡快達到所需抗凝強度，減少血栓等并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后首次達到治療窗的時間越短，標志著患者達到所需抗凝強度的時間越短，其發(fā)生并發(fā)癥的可能性越小。對于INR值已處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者，加用胺碘酮后，在最初的2周內(nèi)，患者的PT期延長了44%，減少華法林劑量25%～50%才能使INR值處于治療窗。兩藥聯(lián)合使用時，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物使肝內(nèi)代謝的立體選擇性改變，抑制了R-華法林在體內(nèi)的還原以及R-和S-華法林的氧化過程［8］。胺碘酮作為肝藥酶的代謝底物，可以抑制CYP1A2、2C9、2D6、3A4、3A5及3A7［8，9］，通過抑制CYP2C9和CYP1A2活性，抑制S-華法林不能轉(zhuǎn)化成其主要代謝產(chǎn)物S-7-羥基華法林，導(dǎo)致血中S-華法林濃度增高。另外，胺碘酮還可引起S-華法林和R-華法林清除率降低，減慢華法林在體內(nèi)的代謝，從而增強華法林的抗凝作用，使PT及INR升高，出血概率增加［8］。

謝爽等［10］對心臟瓣膜置換術(shù)后患者華法林初始服藥1周內(nèi)合用胺碘酮后抗凝效果的研究顯示，合用胺碘酮不影響心臟瓣膜置換患者華法林初始服藥l周內(nèi)的抗凝效果，但在該研究中，合用胺碘酮采用了口服給藥方式，而胺碘酮口服吸收遲緩且不規(guī)則，生物利用度約為50%，因此在合用初期（5d內(nèi)），胺碘酮尚未完全發(fā)揮其藥理學(xué)特性。而在本病例中，復(fù)律時胺碘酮的給藥方式為靜脈滴注加口服，也是為了縮短胺碘酮的起效時間，盡快發(fā)揮其抗心律失常的作用；并且該研究提出未進入治療窗抗凝目標值范圍為INR 1.5～2.6的患者中，合用組與單用組存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），且結(jié)果顯示合用組華法林累積劑量較小。從這一點看，筆者發(fā)現(xiàn)不同的抗凝目標值對其也有影響，因此抗凝治療以此為目標值的患者在初期合用胺碘酮時需要注意調(diào)整華法林的劑量，才能保證用藥的安全、有效。

Sanoski等［3］對43例華法林和胺碘酮合用患者進行為期1年的觀察，發(fā)現(xiàn)兩藥相互作用的高峰出現(xiàn)在第7周，華法林用量平均最大降幅為44%。胺碘酮每日維持劑量為400、300、200和100mg時，華法林每日劑量降幅分別約為40%、35%、30%和25%。研究表明，兩藥聯(lián)合應(yīng)用增強抗凝作用與兩種藥物的劑量、濃度呈顯著相關(guān)性。并且隨著胺碘酮劑量增大，華法林需要量逐漸減小，兩藥劑量呈顯著的負相關(guān)性。由于胺碘酮在穩(wěn)定抗凝階段可增加華法林的抗凝作用，且該作用自兩藥聯(lián)用后4～6d持續(xù)至停藥后數(shù)周或數(shù)月。兩藥合用時應(yīng)減少華法林的用量，并應(yīng)密切監(jiān)測凝血酶原時間的變化。

5 小結(jié)

胺碘酮與華法林合用時，抗凝作用明顯增強，使患者PT及INR升高，出血概率增加，因此臨床醫(yī)生必須認識到：①兩藥合用會使患者出血概率增高，存在風險；②兩藥合用時抗凝作用的增強與藥物的劑量、濃度呈顯著相關(guān)性，應(yīng)當根據(jù)胺碘酮的用量減少華法林的用量；③胺碘酮的半衰期長，個體差異大，兩藥合用時需要長期隨訪并監(jiān)測INR。胺碘酮停藥后，其增強華法林的抗凝作用可持續(xù)至停藥后數(shù)周或數(shù)月。因此，應(yīng)根據(jù)INR，緩慢增加華法林用量。兩藥聯(lián)用時應(yīng)增加INR的監(jiān)測頻率，同時密切觀察患者是否有出血，以便及時采取措施。

影響華法林抗凝作用的藥物有很多，說明書及大多數(shù)相關(guān)文獻只是列出涉及藥物的種類，并未對影響程度進行分級。美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）發(fā)布的抗栓和溶栓指南（2012版）列出了常見口服抗凝藥物對華法林抗凝作用的影響程度分級［11］，分為增強作用和減弱作用，按作用強弱分為較強、強、弱、較弱4個等級。臨床藥師在進行華法林抗凝時，除了監(jiān)測凝血功能對華法林劑量進行調(diào)整外，還應(yīng)注意其藥物相互作用，對于合用影響程度大的藥物，應(yīng)及時調(diào)整劑量并密切監(jiān)測凝血指標，注意觀察患者有無出血；對于影響程度小的，無須調(diào)整劑量，但應(yīng)密切監(jiān)測凝血指標，以便及時采取措施。同時，應(yīng)充分了解藥物合用時的藥理學(xué)及藥動學(xué)變化，加強監(jiān)測，在權(quán)衡利弊的同時，對使用藥物的劑量作相應(yīng)調(diào)整，以便在抗凝工作中能更快地將患者的凝血指標穩(wěn)定控制在目標范圍內(nèi)。

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A case study：am iodaroneenhanced warfarin anticoagulation effects for post heart value replacement

QIAN Jiao，WANG Zhuo，CAO Ailin（Department of Pharmacy，Changhai Hospital Affiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

ObjectiveTo explore the role of clinical pharmacists in analyzing and dealing w ith abnormal INR value fluctuations caused by the drug interaction ofwarfarin and amiodarone in a postheartvalve replacement patient.MethodsBy comparing interactions between warfarin and other drugs，we investigated the drugs the patientwas using，found the cause of unusual INR value fluctuations，and regulated warfarin dosage in time.A fter that，we intensified the monitoring of coagulation function and offered detailed pharmaceutical care to the patient.In addition，we studied the possible reasons for the phenomenon from the following aspects such as the drug actionmechanisms of warfarin and amiodarone；the interactionmechanisms of the two drugs；the correlation of anticoagulation effects ofwarfarin，the dosageand concentration of combined useof these two drugs.ResultsThe reason for unusal INR value fluctuationswas identified as the drug interaction between warfarin and amiodarone.Amiodarone can enhance the anticoagulant effects of warfarin，increase the risk of bleeding.By stoping warfarin for 3days，INR value was restored to the target range.Then we continued the anticoagulant therapy，and the condition of the patientwas controlled steadily，and hewas discharged smoothly.ConclusionClinical pharmacists can help doctors find out problems related to drug therapy in time by providing effective pharmaceutical care to patients，so doctorsmay adjust the treatment in time.When using the drugs interacted with warfarin，we have to consider the those drug effects on anticoagulant therapy.In order to adjust regimens in time，wemust understand the pharmacology and pharmacokinetics of the drugswe used at the same time；aswell，wemust intensifymonitoring.Therefore，we can improve the safety and rationality of clinicalmedication，and also can provide better pharmaceutical care for patients.

war farin；amiodarone；drug interaction；pharmaceutical care

R972.2

A

1006-0111（2015）06-0566-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.023

2013-10-12

2014-07-01［本文編輯］李睿旻

上海醫(yī)院藥學(xué)科研基金（No.2012-YY-02-08）

錢 皎，主管藥師.E-mail：qianjiaosmmu＠163.com

王 卓，副主任藥師.E-mail：wangzhuo088＠163.com