操 躍1，2，錢其軍2（1.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤生物治療科、病毒基因治療實(shí)驗(yàn)室，上海 200438）

·生物治療·

慢性乙型肝炎的抗病毒研究進(jìn)展

操 躍1，2，錢其軍2（1.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤生物治療科、病毒基因治療實(shí)驗(yàn)室，上海 200438）

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的全球性傳染病，HBV感染是我國肝硬化、原發(fā)性肝癌的重要原因。目前，干擾素類與核苷（酸）類似物抗病毒藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，在一定程度上抑制了病毒的復(fù)制并控制了疾病的發(fā)展，但仍未從根本上清除病毒；各種治療性疫苗在抗HBV方面也取得了一定療效，但臨床效果不佳。目前不少研究結(jié)果表明，生物免疫治療可以成功清除體內(nèi)的HBV，從而為乙肝的治療帶來新的希望。

乙型肝炎病毒；核苷酸類似物；干擾素；治療性疫苗；生物免疫療法

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的一種全球性公共衛(wèi)生疾病。全世界有近40億的HBV攜帶者，每年大約有75萬人因乙肝反復(fù)發(fā)病導(dǎo)致的并發(fā)癥，如肝衰竭、肝硬化、肝癌、肝性腦病、上消化道出血等而死亡。我國的乙肝患者約占全球的1／2，并且每年乙型病毒性肝炎的新發(fā)感染者達(dá)10萬人之多。在這些慢性感染者中，90%是在嬰幼兒時期被感染且伴隨一生，其原因不明。

1 HBV與免疫的關(guān)系

HBV是一種部分雙鏈DNA病毒，屬于肝脫氧核糖核酸病毒科家族［1］?；诒砻婵乖臎Q定因素和8個核苷酸序列基因型（A～H），HBV被分為4種血清型：adr、adw、ayr和ayw。研究表明，不同的血清型可能與疾病的嚴(yán)重程度和治療療效有關(guān)。HBV的復(fù)制周期始于病毒進(jìn)入肝細(xì)胞，由pre-S1綁定區(qū)域的病毒顆粒細(xì)胞鈉?；悄懰猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽，將裸露的HBV導(dǎo)入肝細(xì)胞內(nèi)。在此過程中有兩個關(guān)鍵步驟：①形成共價(jià)閉環(huán)DNA（cccDNA），cccDNA與HBV的免疫耐受有關(guān)，至今尚無一種藥物可以清除與肝細(xì)胞核內(nèi)基因整合的cccDNA，從而導(dǎo)致乙肝的反復(fù)發(fā)病。②復(fù)制通過RNA作為中間體反轉(zhuǎn)錄，這是嗜肝DNA病毒獨(dú)特的復(fù)制方式。整個逆轉(zhuǎn)錄過程無校正功能，有先天的錯誤傾向，導(dǎo)致了HBV的多樣變異性，如N146S突變可以阻止HBV表面蛋白糖基化［2］，P120S的突變可能與HBV的免疫耐受有關(guān)［3］。而核酸的成熟可能最終增強(qiáng)其抗藥性，或通過細(xì)胞外分泌使HBV顆粒感染其他肝細(xì)胞［4］。我們需要通過更深入地了解HBV周期，以研究出抗HBV的新方案。

人體感染HBV也和機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能不正常有關(guān)，CHB患者通常免疫系統(tǒng)功能低下。免疫系統(tǒng)的紊亂及特異性抗乙肝免疫力低下造成肝細(xì)胞反復(fù)壞死、再生，最終形成肝硬化，進(jìn)而發(fā)生惡變。

1.1 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能低下 免疫學(xué)因素可能是最主要的因素，包括：①抗原提呈細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞（DC）數(shù)量減少、功能減弱，導(dǎo)致其提呈抗原的能力及刺激免疫反應(yīng)的強(qiáng)度均低于正常人［5，6］；②調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）是機(jī)體最重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，具有抑制免疫反應(yīng)、炎癥、免疫損傷等功能，CHB患者體內(nèi)Treg細(xì)胞明顯增多，有利于HBV感染所導(dǎo)致的免疫耐受；③T細(xì)胞表面一些共抑制分子表達(dá)增加，包括PD-1、CTLA-4以及Tim-3等。HBV特異性T細(xì)胞的缺失或克隆麻痹是HBV慢性感染的主要特征之一。干擾介質(zhì)（Bim）主要通過誘導(dǎo)CD127低表達(dá)使抗HBV特異性T細(xì)胞凋亡增加，從而發(fā)揮作用［7］。CHB患者非特異性CD8（＋）T細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致肝損傷，CD8（＋）T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力和增殖能力顯著下降，但同時CD8T細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥因子IFN和TN的功能卻未損傷，因而引起非特異性炎癥損傷和反復(fù)的肝功能損傷，肝細(xì)胞壞死、再生［8］。

1.2 天然免疫系統(tǒng)功能紊亂 CHB患者肝內(nèi)天然免疫細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞（NK）和自然殺傷T細(xì)胞（NKT）大量聚集，以抗原非依賴方式識別并消除肝炎病毒感染的肝細(xì)胞是造成肝損傷的重要原因。

2 抗病毒藥物

CHB患者有15%～40%發(fā)展為肝硬化，其中又有2%～5%的患者發(fā)展為肝細(xì)胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）［9］，因此，對每一名CHB患者都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。目前國內(nèi)批準(zhǔn)用于抗HBV的藥物有：干擾素類與核苷（酸）類似物，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定［10-12］。

2.1 干擾素 從血清學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、病毒學(xué)多方面增強(qiáng)其抗病毒作用，干擾素高劑量、長期治療較低劑量、短期治療，在使乙型肝炎e抗原（HBeAg）水平、HBV-DNA拷貝量下降率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）降至正常的概率方面都有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［13］。干擾素與特異性受體結(jié)合，激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生具有抗HBV的各種酶和蛋白質(zhì)，抑制HBV的復(fù)制［14］。通過上調(diào)抗病毒的免疫水平，在相對短的時間內(nèi)達(dá)到e抗原血清轉(zhuǎn)換而停藥。但總的受益人群仍只有約30%。同時，部分患者會出現(xiàn)乏力、頭痛、體重減輕等不良反應(yīng)。

2.2 核苷（酸）類似物 它作用于HBV的聚合酶區(qū)，在病毒復(fù)制過程中，通過取代延長聚合酶鏈所需而結(jié)構(gòu)相似的核苷，從而抑制病毒復(fù)制。在維持機(jī)體特異性抗HBV免疫水平的基礎(chǔ)上治療乙型肝炎，由于沒有上調(diào)機(jī)體特異性抗乙肝免疫水平，出現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換并停藥的比例較干擾素少。

近年來，為增加抗HBV的療效并減少其耐藥率，聯(lián)合抗病毒模式被更多地應(yīng)用于臨床，干擾素類與核苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用對HBV-DNA拷貝量的下降率明顯高于單用核苷類藥物［15］，更多的數(shù)據(jù)表明：核苷類藥物間的聯(lián)合抗病毒治療，可以達(dá)到降低HBV-DNA拷貝量的目的［16］，因此，需要更多的研究去證明聯(lián)合抗病毒和單獨(dú)抗病毒的療效差異。目前，臨床抗HBV藥物取得了一定療效，但各有其缺陷，都需長期服用，部分患者依從性差，終止服藥后可能出現(xiàn)CHB急性重型發(fā)作，導(dǎo)致肝衰竭死亡的情況。

3 治療性疫苗

近年來，研究者也在嘗試使用主動免疫的方法治療HBV［17-19］?，F(xiàn)已證實(shí)CHB患者免疫功能低下，尤其是特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)無能和低下，使得機(jī)體對HBV呈現(xiàn)免疫耐受而不能產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，因此無法有效清除HBV［20］。治療性疫苗正是通過打破HBV患者的免疫耐受，增強(qiáng)其免疫應(yīng)答，達(dá)到清除病毒的目的。

3.1 蛋白疫苗的研究 將HBV重組蛋白制成疫苗，并增強(qiáng)其免疫原性，包括現(xiàn)有的重組乙肝表面抗原（HBsAg）疫苗、HBV核心抗原（HBcAg）與HB-sAg聯(lián)用疫苗等，目前國外已做Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，療效短且治療效果與對照組無顯著差異［21］。

3.2 DNA疫苗的研究 模擬病毒的自然感染過程，希望通過激活機(jī)體對HBV的特異性細(xì)胞免疫達(dá)到抗HBV的效果。抗原主要在肌細(xì)胞表面表達(dá)，但因肌細(xì)胞表面缺乏共刺激因子B7.1與B7.2，無法刺激足夠強(qiáng)的免疫反應(yīng)，而基因槍的應(yīng)用可以解決這一問題，但因設(shè)備的限制使其無法得到廣泛的應(yīng)用［22］。韓國研究人員將DNA疫苗和拉米夫定聯(lián)用，患者耐受性好，有50%的患者病毒滴度降低，伴隨產(chǎn)生HBV特異性分泌IFN的T細(xì)胞，CD4記憶性T細(xì)胞在治療結(jié)束40周后仍能被檢測到，但該臨床試驗(yàn)沒有設(shè)對照組。常見的毒副作用包括注射部位反應(yīng)（39%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（11%），少數(shù)患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)［23，24］。

3.3 DC疫苗的研究 DC是目前已知的體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（APC），與其他APC相比，DC的最大特點(diǎn)是能夠活化初始T細(xì)胞。CHB患者外周血中DC的增殖數(shù)量較正常人明顯降低。研究者通過多種方式恢復(fù)和增強(qiáng)CHB患者DC的抗原提呈功能，表明該疫苗能夠有效打破HBV耐受，刺激有效的特異性免疫應(yīng)答，達(dá)到殺傷HBV的目的，目前仍處于研究階段。

4 生物免疫治療

研究表明，可以成功清除HBV的患者體內(nèi)，通常有足夠強(qiáng)的針對核心抗原的特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）免疫應(yīng)答。CTL清除HBV主要通過2條途徑：胞毒途徑和非溶胞途徑［25］。在特異性CTL清除病毒的過程中，非溶胞途徑可能扮演著更為重要的角色［26］，但一般CHB患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)低下。根據(jù)對HBV變異多樣性的分析，HBV分為8種（A～H），不同地區(qū)感染的HBV病毒有所差異，且不同的基因型病毒對疾病的進(jìn)展及預(yù)后的影響不同。我國HBV主要是B型和C型，B型較C型較少引起肝臟的損傷和疾病的進(jìn)展［27］。通常我們主要鑒定2種HBV變異體：HBV-SH（SH）和HBVSH-DPS（SH-DPS）。SH和SH-DPS的共表達(dá)可以增加HBV的復(fù)制，導(dǎo)致核心抗原的融合，用其感染小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠可以誘導(dǎo)更強(qiáng)的特異性CTL免疫應(yīng)答［28］。這就要求明確可誘導(dǎo)特異性CTL反應(yīng)的免疫靶點(diǎn)。

由于同種異型抗原（MHC）的限制性，不同免疫靶點(diǎn)對CTL的親和力高低不同，導(dǎo)致抗病毒的免疫反應(yīng)強(qiáng)弱也不同?，F(xiàn)已明確44個與HLA-1型相關(guān)、32個與HLA-2型相關(guān)的乙肝特異性抗原，大多數(shù)HLA-1類抗原可以明確在HLA-A2陽性患者體內(nèi)有影響HBV急性感染的作用，在表位和基因型之間有重要的變異性。新的抗HBV免疫療法可能為患者帶來希望，但目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段。

HBV明確的某一抗原靶點(diǎn)可以刺激特異性CTL反應(yīng)，對抗HBV而言有重要作用。中國人的HLA-A33陽性率（6%～20.9%）較其他人種高，嚴(yán)重的乙型肝炎患者較康復(fù)者高表達(dá)HLA-A33基因型，慢性感染HBV的患者HLA-A33基因型表達(dá)更多。利用MHC的限制性，從B、C型HBV病毒中提取S、C、X和P蛋白中HLA-A33高親和力的多肽，我們發(fā)現(xiàn)了5個高親和力的多肽：HBs245～ 253、HBs335～343、HBc119～127、HBc104～112、HBp391～399。研究表明，這5種多肽均可誘導(dǎo)足夠強(qiáng)的特異性CTL免疫反應(yīng)，其中HBp391～399增強(qiáng)誘導(dǎo)CTL反應(yīng)的能力最強(qiáng)［29］。

同時，通過研究MHC的限制性，我們了解到HBcAg陽性率較HBsAg覆蓋的人群范圍更廣，親和力更高，刺激CTL反應(yīng)更強(qiáng)，但需要更多的數(shù)據(jù)加以證明。HBsAg誘導(dǎo)刺激特異性CTL免疫應(yīng)答弱，腦苷脂（a-galactosylceramide a-GalCer）是一種特殊的自然殺傷細(xì)胞興奮劑，可以刺激誘導(dǎo)吲哚胺、加雙氧酶的產(chǎn)生［30］。腦苷脂可以增強(qiáng)HBsAg誘導(dǎo)刺激特異性CTL免疫應(yīng)答的強(qiáng)度［31-33］，但吲哚胺、加雙氧酶可以抑制特異性CTL免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。我們通過抑制吲哚胺、加雙氧酶的活性，可以增強(qiáng)HBsAg和a-GalCer誘導(dǎo)刺激特異性CTL免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。

乙型肝炎核心抗原（HBcAg）的141～149基因片段與HLA-A2的CTL細(xì)胞高親和力，可以誘導(dǎo)特異性CTL反應(yīng)，以其作為免疫靶點(diǎn)，可以使HBsAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)到35.5%，且HBV-DNA拷貝量下降率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HBcAg 18～27被廣泛用于作為HBV的免疫靶點(diǎn)誘導(dǎo)特異性CTL反應(yīng)［34，35］，但其免疫應(yīng)答大多很弱。Tap相關(guān)蛋白（Tapasin）是一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶。近年來研究表明，胞漿轉(zhuǎn)導(dǎo)肽（cytoplasm ic transduction peptide，CTP）-HB-cAg 18～27-Tapasin融合蛋白可以進(jìn)入樹突狀細(xì)胞內(nèi)［36］，在體外可以增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答，并有效地產(chǎn)生特異性CTL?，F(xiàn)研究表明，CTP-HBcAg18～27-Tapasin融合蛋白相對于CTP-HBcAg18～27融合蛋白和HBcAg18～27-Tapasin融合蛋白，高表達(dá)IFN-γ、IL-2和特異性CTL細(xì)胞，并且融合蛋白誘導(dǎo)增強(qiáng)的特異性CTL反應(yīng)可以降低HBV-DNA和HBsAg的水平及HBsAg和HBcAg在肝組織中的表達(dá)。

5 總結(jié)

90%的CHB在嬰幼兒時期感染，目前沒有治愈的方法，臨床上用于抗HBV的治療主要是核苷類似物和干擾素類。但兩者各有其缺陷，尚無法滿足患者的需求。近年來，研究者從HBV和機(jī)體免疫系統(tǒng)的聯(lián)系方面做了大量研究及臨床試驗(yàn)，試圖打破感染HBV后機(jī)體的免疫耐受，并取得了一定成績。大量數(shù)據(jù)表明：特異性CTL免疫反應(yīng)是消除HBV的關(guān)鍵，相信在不久的將來，細(xì)胞免疫治療CHB定能取得令人滿意的療效。

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Progress in study of antiviral effect of chronic hepatitis B

CAO Yue1，2，QIAN Qijun2（1.FirstClinicalMedical College，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350108，China；2.Laboratory of Gene and Viral Therapy，Departmentof Biotherapy，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital Affiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai200438，China）

Chronic hepatitis B is aworldw ide infectious diseases caused by hepatitis B virus（HBV）.HBV infection is an important reason for liver cirrhosis and liver cancer in our country.Currently，the interferon and nucleoside analogs antiviral drugs（nucleotides）is w idely used in clinical practice.These drugs inhibit the replication of the virus and disease development to a certain extent，but not fundamentally eliminate the virus.Various therapeutic vaccines have also made certain curative effect in anti HBV，but the effect is not perfect clinically.A t present，many research results demonstrate thatbiological immunotherapy can successfully eliminate HBV virus in the body，therefore it has brought a new hope for the treatment of hepatitis B.

hepatitis B virus；nucleoside analogues；interferons；therapeutic vaccines；biological immunotherapy

R512.62

A

1006-0111（2015）06-0561-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.022

2015-02-10

2015-07-13［本文編輯］李睿旻

操 躍，碩士研究生.Tel：13122832159；E-mail：290031131＠qq.com

錢其軍，主任醫(yī)師.研究方向：免疫細(xì)胞過繼治療及腫瘤的基因、病毒治療.E-mail：qianqj＠sino-gene.cn