呂海鵬，吳 雁，劉 曉，胡范祥，王會(huì)宇，王海青，李 翊

腦轉(zhuǎn)移瘤是成年人最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤之一，約8．5%～40%腫瘤會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，尤其是肺癌和乳腺癌，這些腦轉(zhuǎn)移瘤患者中約72%發(fā)生在確診為腫瘤1 年內(nèi)，且 50%的腦轉(zhuǎn)移瘤患者為多發(fā)［1－3］。放射治療是腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。不做任何治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存時(shí)間約為1個(gè)月，實(shí)施全腦放療（whole－brain radiotherapy，WBRT）生存時(shí)間可延長(zhǎng)至6個(gè)月［4］。隨著放療技術(shù)的迅速發(fā)展，立體定向放療技術(shù)以及調(diào)強(qiáng)技術(shù)日趨成熟，對(duì)于提高腦轉(zhuǎn)移瘤患者的局部控制率及生存期起到了積極地作用。多個(gè)學(xué)者的研究結(jié)果確定了γ射線立體定向放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的重要地位［5－7］，患者的平均生存時(shí)間達(dá)到12個(gè)月。Edwards等［8］論述了固定野逆向調(diào)強(qiáng)放療 （intensity modulated radiotherapy，IMRT）配合WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤所取得的初步積極成果，從局部控制率和治療費(fèi)用等方面提出了IMRT代替SRS的可能性，提高了可見(jiàn)轉(zhuǎn)移瘤的劑量且全部患者無(wú)放射性腦損傷。本文所介紹的γ射線立體定向放療（Gamma ray stereotactic radiothe－rapy，γ－ray SRT）由于劑量率和治療精度的限制無(wú)法做到上述SRS類似手術(shù)的單次治療模式，通常采用大劑量、多分次的方式。通過(guò)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤γ－ray SRT及IMRT治療計(jì)劃比較研究，評(píng)估兩種治療技術(shù)對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤放療的優(yōu)劣，從而為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1．1 病例選取 選取筆者所在醫(yī)院2009年7月—2010年6月10例腦轉(zhuǎn)移瘤患者。10例患者年齡為52～74歲，中位年齡65歲，轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)1～4個(gè)，轉(zhuǎn)移瘤總數(shù)29個(gè)，病灶直徑2～4 cm。

1．2 體位固定與CT掃描 患者仰臥位于頭部固定裝置上，采用熱塑面膜固定。東芝Aquilion－one CT平掃和增強(qiáng)掃描，增強(qiáng)掃描延時(shí)50 s，層厚為3 mm，掃描范圍由頭頂至第二頸椎。增強(qiáng)藥物采用拜爾公司生產(chǎn)優(yōu)維顯80 ml，高壓注射速率2～3 ml／s，根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)略有調(diào)整。

1．3 設(shè)備 調(diào)強(qiáng)計(jì)劃采用美國(guó) Varian公司Eclipse7．3．10 計(jì)劃系統(tǒng)，Varian21EX 加速器，120 片多 葉 準(zhǔn) 直 器 （Millennium MultileafCollimator，MLC），空間分辨率中心20 cm為5 mm，外圍2 cm×10 cm為10 mm，葉片最大運(yùn)動(dòng)速度為2．5 cm／s，6 MV X射線。γ－SRT計(jì)劃采用中國(guó)海博公司超級(jí)伽馬刀系統(tǒng)（super gamma system）SGS－1型全身伽瑪?shù)叮▓D1），孔直徑為 1．5、2．5、4．0、5．5 cm 的 4 組準(zhǔn)直器 （terminal collimators）聯(lián)合使用可治療直徑1～10cm的腫瘤。其治療原理是：位于同一球面的18顆60Co圍繞球心在垂直治療床（圖1－a－③）的平面上旋轉(zhuǎn)，球心即γ射線輻射的焦點(diǎn)。通過(guò)可三維運(yùn)動(dòng)的治療床使需照射的靶點(diǎn)移動(dòng)到輻射焦點(diǎn)，然后源體（圖1－a－①）中的18顆60Co產(chǎn)生的γ射線經(jīng)過(guò)準(zhǔn)直體（圖1－a－②）限束，沿著圓形軌道旋轉(zhuǎn)照射病灶，根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤的個(gè)數(shù)及大小選擇準(zhǔn)直器的組合方式及靶點(diǎn)的個(gè)數(shù)。60Co衰變產(chǎn)生的γ射線的等效能量是 1．25 MV。

1．4 靶區(qū)勾畫(huà) 掃描后CT圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至Varian Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)與超級(jí)伽馬刀計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)ICRU－50號(hào)報(bào)告［9］，由同一名放療醫(yī)師在兩套計(jì)劃系統(tǒng)中分別勾畫(huà)靶區(qū)（表1）。其中，GTV為CT斷層圖像上被強(qiáng)化的可見(jiàn)病灶；GTV均勻外放3mm得到PTV。危及器官包括晶狀體、眼球、腦干、視神經(jīng)、正常腦組織。PTV和危及器官都經(jīng)過(guò)修正使兩計(jì)劃系統(tǒng)所勾畫(huà)體積一致（表2）。

圖1 γ射線立體定向治療裝置及原理示意圖

表1 患者基本數(shù)據(jù)

表2 靶區(qū)、正常腦組織和危及器官勾畫(huà)情況

1．5 計(jì)劃設(shè)計(jì) 針對(duì)10例患者的CT掃描圖像，分別利用Varian Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)和超級(jí)伽馬刀計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)兩套不同的計(jì)劃。具體辦法如下：①逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃（IMRT）：采用傳統(tǒng)調(diào)強(qiáng)方式并采用“step and shoot”的方式傳輸劑量，6MV X射線，設(shè)7個(gè)共面照射野行等中心照射，射野角度平均間隔52°，小機(jī)頭、床角均為 0°；照射野的劑量率為300 MU／min；優(yōu)化過(guò)程中通過(guò)調(diào)整相對(duì)優(yōu)先值使系統(tǒng)滿足目標(biāo)要求；在PTV外圍采用2個(gè)“環(huán)”使PTV外圍劑量迅速跌落，每個(gè)環(huán)的寬度為1 cm；另外，使用正常組織的目標(biāo)函數(shù)降低劑量水平，并防止熱點(diǎn)出現(xiàn)在靶區(qū)之外；劑量計(jì)算采用anisotropic analytical algorithm（AAA）算法，計(jì)算網(wǎng)格大小為 2．5 mm；②γ－ray SRT計(jì)劃：根據(jù)腫瘤的大小選擇不同尺寸的準(zhǔn)直器（15、25、40、55 mm）行多靶點(diǎn)非共面照射；計(jì)劃設(shè)計(jì)要求盡量減少危及器官及正常腦組織的不必要照射，50%～60%的等劑量曲線包繞95%的靶區(qū)體積，并用合適的等劑量曲線進(jìn)行歸一；劑量計(jì)算采用Narrow Beam算法，計(jì)算網(wǎng)格為2．5 mm。

1．6 計(jì)劃評(píng)估 處方劑量為50 Gy，5Gy／次，共10次。所有計(jì)劃要求至少95%靶區(qū)體積達(dá)到處方劑量，至少98%靶區(qū)體積達(dá)到95%的處方劑量；IMRT允許5%體積靶區(qū)劑量超過(guò)110%，不限制γ－ray SRT計(jì)劃的靶區(qū)最高劑量。危及器官的最大耐受量按 α／β＝3 Gy 校正為腦干 30 Gy、晶狀體 6 Gy、視神經(jīng)30 Gy。

1．7 評(píng)價(jià)工具 基于兩種計(jì)劃的體積劑量直方圖（dose－volume histogram，DVH）分析劑量學(xué)參數(shù)。使用D2%和D98%描述靶區(qū)的最大劑量和最小劑量（2%和98%的靶區(qū)體積接受的劑量），另外還采用V95%、V107%和V110%評(píng)價(jià)靶區(qū)體積與劑量的關(guān)系（接受超過(guò)95%、107%、和110%的處方劑量的靶區(qū)體積）。

使用Paddick CI［10］比較兩種計(jì)劃處方劑量與靶區(qū)適形程度。公式定義如下：

式中，TV為靶區(qū)體積，TVPV為參考等劑量曲線所包繞的靶區(qū)體積，PV為參考等劑量曲線所包繞的所有區(qū)域的體積［10，11］。Paddick CI數(shù)值范圍 0～1，越接近1適形度越高。

靶區(qū)劑量的均勻性HI用D5～D95表示，式中，D5、D95分別為DVH圖中5%和95%的靶區(qū)體積對(duì)應(yīng)的劑量，所得的數(shù)值越小靶區(qū)劑量的均勻度越好。

所有危及器官采用最大劑量（用D2%表示）和平均劑量Dmean進(jìn)行評(píng)估，正常腦組織用平均劑量Dmean和Vx（接受至少xGy的靶區(qū)體積）描述劑量和體積關(guān)系。

2 結(jié) 果

2．1 靶區(qū)體積及劑量評(píng)估 兩個(gè)計(jì)劃系統(tǒng)勾畫(huà)的靶區(qū)體積在統(tǒng)計(jì)學(xué)上相同（t＝1．22，P＝0．254）。給予相同的處方劑量的條件下，γ－ray SRT的最大劑量遠(yuǎn)大于 IMRT（t＝17．898，P＝0），最小劑量與 IMRT 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （t＝0．398，P＝0．700）；γ－ray SRT 計(jì)劃超過(guò)處方劑量的靶區(qū)體積（V107%、V110%）比 IMRT 大（t＝11．391、28．864，P＝0）； 靶區(qū)適形指數(shù) IMRT 好于 γray SRT（t＝－11．47，P＝0）；不均勻指數(shù) γ－ray SRT 遠(yuǎn)高于 IMRT（t＝19．496，P＝0），見(jiàn)表1。

2．2 正常腦組織和危及器官受照情況 兩種計(jì)劃所勾畫(huà)的正常腦組織和危及器官體積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t＝－0．557～1．129，P＝0．278～0．591）。二者 V5相似（t＝－0．7，P＝0．123），除此之外，全腦平均劑量、V10、V15、V20、V25、V30γ －ray SRT 均 低 于 IMRT （t＝－3．975～－6．535，P＜0．005），約為 IMRT 的 59%～79%。兩種方法的眼球、晶體、視神經(jīng)、腦干的最大劑量和平均劑量差異均不大 （t＝－2．399～0．196，P＝0．04～0．849），且均未超過(guò)最大劑量限值，見(jiàn)表3、4。圖2、圖3分別是1例患者在IMRT和γ－ray SRT兩種方法中的靶區(qū)及正常腦組織等劑量曲線圖和DVH比較。

2．3 單次劑量5 Gy照射時(shí)間 IMRT的照射時(shí)間為（7．18±0．52） min，γ－ray SRT 為（14．65±5．65） min，IMRT平均照射時(shí)間為γ－ray SRT的49%。

表3 2種計(jì)劃靶區(qū)劑量參數(shù)（±s）

表3 2種計(jì)劃靶區(qū)劑量參數(shù)（±s）

參數(shù) IMRT γ－ray SRT t P PTV D2%（%） 5565．19±45．99 8970．91±583．97 17．898 0 D98%（%） 4934．70±18．67 5119．24±1458．24 0．398 0．700 V95%（%） 99．94±0．11 97．77±0．61 －11．413 0 V107%（%） 27．28±15．94 89．29±3．14 11．391 0 V110%（%） 9．18±7．80 85．87±3．91 28．864 0 Paddick CI 0．85±0．04 0．65±0．06 －11．47 0 HI 5．17±0．59 35．86±4．87 19．496 0

圖2 1例患者兩種計(jì)劃正常腦組織等劑量曲線分布情況

表4 正常腦組織和危及器官劑量參數(shù)（±s）

表4 正常腦組織和危及器官劑量參數(shù)（±s）

參數(shù) IMRT γ－ray SRT t P健康組織V5（%） 61．73±16．02 55．07±16．64 －1．7 0．123 V10（%） 47．54±13．47 30．75±11．18 －6．535 0 V15（%） 32．33±9．99 19．02±6．61 －8．221 0 V20（%） 19．17±6．36 13．32±4．83 －5．328 0 V25（%） 13．27±4．38 9．85±3．75 －4．538 0．001 V30（%） 9．67±2．97 7．69±3．05 －4．532 0．001 Dmean（Gy） 1217．17±293．07 1039．96±281．45 －3．975 0．003腦干D2%（Gy） 2017．87±1199．47 1672．32±884．85 －2．224 0．053 Dmean（Gy） 824．05±683．14 733．91±570．90 －1．223 0．252左眼晶狀體D2%（Gy） 301．70±200．90 234．12±93．68 －1．243 0．245 Dmean（Gy） 161．19±106．15 203．78±82．22 1．26 0．239右眼晶狀體D2%（Gy） 299．97±227．28 203．23±99．36 －1．128 0．289 Dmean（Gy） 177．76±105．92 167．23±93．08 －0．196 0．849左眼神經(jīng)D2%（Gy） 915．10±679．03 509．47±342．07 －2．399 0．040 Dmean（Gy） 567．36±454．69 365．73±218．42 －1．644 0．135右眼神經(jīng)D2%（Gy） 1013．04±986．79 480．86±262．10 －2．038 0．072 Dmean（Gy） 492．56±460．87 301．51±132．10 －1．384 0．200

3 討 論

Xia 等［12］報(bào)道過(guò)國(guó)產(chǎn) γ－ray SRT 治療Ⅰ、Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌的積極成果，但是國(guó)產(chǎn)γ－ray SRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤的相關(guān)研究鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究使用的中國(guó)海博公司生產(chǎn)的伽馬射線立體定向放療系統(tǒng)（γ ray stereotactic radiotherapy，γ－ray SRT） 采用位于同一球面的18顆60Co作為放射源，圍繞等中心旋轉(zhuǎn)照射，制定計(jì)劃時(shí)，根據(jù)靶區(qū)的大小和形狀選取一個(gè)或多個(gè)合適孔徑的圓柱形準(zhǔn)直器，調(diào)整各個(gè)旋轉(zhuǎn)弧段的權(quán)重、起始和終止的角度、等中心點(diǎn)的位置使合適的等劑量曲線與靶區(qū)形狀盡量一致。劑量強(qiáng)度從焦點(diǎn)處向周圍遞減，GTV劑量最高，PTV次之，周圍正常組織最低。γ－ray SRT這種高劑量梯度特性導(dǎo)致靶區(qū)內(nèi)高HI，本文結(jié)果驗(yàn)證了這一特性，γ－ray SRT 的 HI（35．86±4．87）遠(yuǎn)高于 IMRT（5．17±0．59）。一般情況下，靶區(qū)中心腫瘤細(xì)胞密度大，乏氧細(xì)胞集中，γ－ray SRT高HI的特點(diǎn)使靶區(qū)中心等效生物劑量高于周邊，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用增強(qiáng)。IMRT計(jì)劃由于靶區(qū)目標(biāo)函數(shù)的設(shè)置使靶區(qū)劑量的HI得到很好控制，其大小很大程度上受計(jì)劃設(shè)計(jì)者及醫(yī)師臨床需求的影響。

圖3 IMRT與γ－射線SRT在PTV、腦干、眼晶狀體、眼神經(jīng)及健康組織的平均累加DVH比較

γ－ray SRT的CI較差。γ－ray SRT的等劑量曲線主要是圓形或橢圓形，雖然在制定計(jì)劃時(shí)能夠通過(guò)各種參數(shù)的調(diào)整組合出不同形狀的等劑量線并盡量考慮對(duì)靶區(qū)附近危及器官的防護(hù)，但是當(dāng)靶區(qū)形狀不規(guī)則時(shí)γ－ray SRT的CI大幅度降低。另外，由于γ－ray SRT計(jì)劃采用正向計(jì)算，CI的結(jié)果或多或少受到人為因素的影響。IMRT憑借其逆向設(shè)計(jì)思路通過(guò)多葉準(zhǔn)直器的遮擋實(shí)現(xiàn)射線強(qiáng)度的不均勻輸出，使靶區(qū)的劑量分布更趨向于合理，表現(xiàn)出更好的CI，同時(shí)對(duì)鄰近重要組織有較好的保護(hù)作用［13，14］。

γ－ray SRT計(jì)劃設(shè)計(jì)者通過(guò)主動(dòng)避讓較好的保護(hù)危及器官，IMRT在計(jì)劃優(yōu)化過(guò)程中通過(guò)目標(biāo)函數(shù)的設(shè)置也能將危及器官劑量限定在合理的范圍內(nèi)，二者統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)顯著性差異。值得注意的是，在做IMRT計(jì)劃時(shí)，在正常組織耐受的范圍內(nèi)為了顯著提高靶區(qū)適形性和靶區(qū)劑量包繞，很可能會(huì)放寬正常組織的條件，從而很可能會(huì)降低IMRT在正常組織保護(hù)方面的優(yōu)勢(shì)。如果從盡量限制正常組織受量為主要目的進(jìn)行設(shè)計(jì)，理論上IMRT可以在視神經(jīng)、晶體等的保護(hù)上做得更好，但很可能會(huì)使靶區(qū)的適形性優(yōu)勢(shì)有所降低。

γ－ray SRT從焦點(diǎn)到外圍陡峭的劑量梯度類似外科手術(shù)刀鋒利的邊緣，對(duì)保護(hù)周圍正常組織大有益處［12］，本文結(jié)果顯示 γ－ray SRT 比 IMRT 減少了21%～41%正常腦組織10～30 Gy劑量區(qū)域照射體積。這一結(jié)論與Ma等［15］研究的5～30 Gy劑量區(qū)域照射體積在旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（rapid arc，RA）與固定野調(diào)強(qiáng)（IMRT）之間的差異類似。Ma等研究結(jié)果顯示RA的10～30 Gy劑量區(qū)域照射體積比IMRT小，而5 Gy劑量區(qū)域照射體積比IMRT大。另外由于γ－ray SRT的CI較差導(dǎo)致靶區(qū)周邊部分正常腦組織劑量較高，在正常腦組織DVH中有所體現(xiàn)。

相比于 RA治療腦轉(zhuǎn)移瘤 1．25～2．5的照射時(shí)間［15］，γ－ray SRT 和 IMRT 所需要的照射時(shí)間要長(zhǎng)得多，分別為（14．65±5．65） min 和（7．18±0．52） min。IMRT的照射時(shí)間相對(duì)固定，γ－ray SRT則不同。γray SRT的治療時(shí)間首先受到腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)的影響，腫瘤個(gè)數(shù)越少需要的靶點(diǎn)數(shù)就越少，照射時(shí)間也就越少。其次，γ－ray SRT使用60Co作為放射源，治療時(shí)間受到初裝放射源總活度和使用年限的影響，隨著使用年限的延長(zhǎng)，治療時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)。另外對(duì)單次總治療時(shí)間的評(píng)估還需要考慮以下幾個(gè)方面：①治療前的準(zhǔn)備：放療技師的擺位過(guò)程以及治療前的位置驗(yàn)證過(guò)程；②治療過(guò)程中2次照射之間設(shè)備的重新準(zhǔn)備：例如IMRT治療大機(jī)架（Gantry）從某一治療位置轉(zhuǎn)到下一治療位置，MLC分割的多子野導(dǎo)致MU數(shù)的增加（deliver split fields with more，MUs），γ－ray SRT 治療中兩靶點(diǎn)之間治療床的移動(dòng)等。除個(gè)別單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，γ－ray SRT在治療時(shí)間上是沒(méi)有優(yōu)勢(shì)的。治療時(shí)間的延長(zhǎng)降低了患者在緊繃的固定面罩下的舒適性，增加了患者治療中位移的風(fēng)險(xiǎn)。隨著設(shè)備使用年數(shù)的增加，γ－ray SRT的治療效率逐漸減低。

綜上所述，γ－ray SRT和IMRT均能達(dá)到腦轉(zhuǎn)移瘤放療所要求的劑量學(xué)要求，憑借高劑量分布梯度，γ－ray SRT能夠更有效地保護(hù)正常腦組織，并能提高靶區(qū)的等效生物劑量，但靶區(qū)適形度稍差，這對(duì)靶區(qū)周邊正常組織有不同程度的損傷。γ－ray SRT和IMRT均需花費(fèi)較長(zhǎng)的治療時(shí)間，尤其是γray SRT。治療時(shí)間延長(zhǎng)增加治療中患者移動(dòng)的概率從而導(dǎo)致治療精度的降低［16］。跳數(shù)（monitor units，MU）的增加和更大面積的正常組織暴露于低劑量輻射，提高了放療結(jié)束后二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［17］，這種風(fēng)險(xiǎn)需更多模型的建立和臨床研究來(lái)證實(shí)。

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