王媛媛，竇志杰

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

低氧誘導(dǎo)因子-1α對(duì)缺血性腦卒中嚴(yán)重程度和預(yù)后的影響

王媛媛1，竇志杰2△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

目的：觀察血漿低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）濃度對(duì)缺血性腦卒中患者嚴(yán)重程度和預(yù)后的影響。方法：采用ELISA法檢測(cè)80例缺血性腦卒中患者血漿HIF-1α的濃度，并分別于治療第1d和第14d采用NIHSS量表評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分。結(jié)果：低HIF-1α組患者缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度輕于高HIF-1α組（P＜0.05），預(yù)后好于高HIF-1α組（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，血漿HIF-1α濃度是影響缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論：HIF-1α對(duì)缺血性腦卒中嚴(yán)重程度和預(yù)后均有重要影響。監(jiān)測(cè)缺血性腦卒中患者血漿HIF-1α濃度，可作為判斷缺血性腦卒中嚴(yán)重程度、評(píng)價(jià)神經(jīng)功能恢復(fù)情況、評(píng)估疾病預(yù)后新的參考指標(biāo)。

低氧誘導(dǎo)因子-1α；缺血性腦卒中；預(yù)后；神經(jīng)功能缺損

近年來(lái)，通過(guò)神經(jīng)保護(hù)途徑治療缺血性腦卒中逐漸成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，主要由α、β兩個(gè)亞基構(gòu)成，其中HIF-1α主要影響HIF-1的含量和活性。當(dāng)組織和細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)HIF-1α的表達(dá)增加并通過(guò)調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)參與血管生成、鐵和葡萄糖代謝及細(xì)胞的增殖和存活，從而減輕細(xì)胞和組織的損傷［1］。本研究首次通過(guò)監(jiān)測(cè)缺血性腦卒中患者血漿HIF-1α的含量，探討HIF-1α對(duì)缺血性腦卒中嚴(yán)重程度和預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年1月至3月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的80例首次發(fā)病缺血性腦卒中患者，嚴(yán)格遵循缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT掃描或磁共振成像確診，入院時(shí)發(fā)病48h內(nèi)。排除冠心病、嚴(yán)重的肝腎疾病、自身免疫性疾病、腫瘤和外傷所致的缺血性腦卒中、慢性缺氧性疾病及妊娠患者。

1.2 樣本采集和測(cè)定 所有患者入院后均給予活血化瘀、抗血小板聚集、腦保護(hù)等常規(guī)治療，同時(shí)記錄患者身高、體重、血壓、體重指數(shù)（BMI）等。所有患者過(guò)夜禁食12-14h后于入院次日清晨采集肘部靜脈血9ml，注入三個(gè)抗凝管中。一管血液標(biāo)本2000r/min離心15min，分離血漿于-80℃冰箱保存，采用ELISA法檢測(cè)血漿HIF-1α的濃度；另兩管血樣用于檢測(cè)空腹血糖、血脂、凝血四項(xiàng)等影響缺血性腦卒中的常規(guī)指標(biāo)。

1.3 分組及觀察指標(biāo) 80例患者根據(jù)HIF-1α濃度分為高低兩組（以血漿HIF-1α平均濃度645.73pg/ml為界）。分別于治療第1d和治療第14d采用NIHSS量表評(píng)定兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分。⑴根據(jù)首次評(píng)分結(jié)果將患者分為輕、中、重三種程度，輕度0-7分、重度8-13分、重度≥14分［2］。⑵根據(jù)兩次評(píng)分變化將疾病預(yù)后分為6類：基本痊愈：在觀察時(shí)間內(nèi)NIHSS評(píng)分下降91%-100%，顯著進(jìn)步：得分下降46%-90%，進(jìn)步：得分下降18%-45%，無(wú)變化：得分下降或上升17%以內(nèi)，惡化：得分上升18%以上，死亡；將基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步視為預(yù)后良好，無(wú)變化、惡化、死亡視為預(yù)后差。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。疾病嚴(yán)重程度的比較采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料及率的比較采用卡方檢驗(yàn)，影響疾病預(yù)后的因素進(jìn)行Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者缺血性腦卒嚴(yán)重程度比較 兩組患者缺血性腦卒中嚴(yán)重程度比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.131，P＜0.05）。低HIF-1α組患者NIHSS評(píng)分的中位數(shù)6分低于高HIF-1α組NIHSS評(píng)分的中位數(shù)9分，血漿低HIF-1α組患者缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度輕于高HIF-1α組。見表1：

表1 兩組患者腦卒中嚴(yán)重程度［n（%）］

2.2 兩組患者預(yù)后比較 低HIF-1α組缺血性腦卒中患者治療后基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步分別為4、20、11例，無(wú)變化、惡化分別為14、1例，預(yù)后良好患者占70.0%。高HIF-1α組基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步分別為2、4、6例，無(wú)變化、惡化、死亡分別為15、1、2例，預(yù)后良好患者占40%。低HIF-1α組患者預(yù)后好于高HIF-1α組（χ2=6.963，P ＜0.05）。見表2：

表2 兩組患者預(yù)后比較［n（%）］

2.3 影響預(yù)后的Logistic回歸分析 以HIF-1α、年齡、性別、血壓、血糖、血脂、凝血等影響缺血性腦卒中的因素為自變量，預(yù)后為因變量。只有HIF-1α、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）兩個(gè)因素引入回歸方程，提示血漿HIF-1α水平和HDL-C是影響缺血性腦卒中患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3：

表3 影響腦缺血性腦卒中預(yù)后的Logistic回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，血漿低HIF-1α組患者中、重度神經(jīng)功能缺損所占比例少，預(yù)后良好，且血漿HIF-1α水平是影響缺血性腦卒中預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。正常情況下血腦屏障可阻止HIF-1α及一些大分子蛋白進(jìn)入血漿，因此，血漿HIF-1α的濃度極低。在腦組織缺血、缺氧時(shí)，機(jī)體啟動(dòng)神經(jīng)保護(hù)系統(tǒng)，神經(jīng)元內(nèi)HIF-1α表達(dá)增加。但一些缺血性腦卒中患者，神經(jīng)元內(nèi)HIF-1α表達(dá)增加的不明顯，神經(jīng)保護(hù)作用弱，不能阻止缺血性腦卒中后神經(jīng)元損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致大量神經(jīng)細(xì)胞凋亡，腦組織損傷嚴(yán)重，因而HIF-1α通過(guò)損傷嚴(yán)重的血腦屏障進(jìn)入血漿，導(dǎo)致血漿中HIF-1α的濃度升高［3］。而神經(jīng)元內(nèi)HIF-1α表達(dá)明顯增加的缺血性腦卒中患者，HIF-1α可通過(guò)促進(jìn)無(wú)氧代謝增加ATP的釋放、促進(jìn)微循環(huán)的重建和血管擴(kuò)張、促進(jìn)紅細(xì)胞生成提高攜氧量、抑制興奮性氨基酸的毒性、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷并及時(shí)修復(fù)已損傷的神經(jīng)細(xì)胞，從而減輕腦組織損傷、保護(hù)血腦屏障，因此，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血漿的HIF-1α的濃度減低［3-5］。

綜上所述，HIF-1α對(duì)缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度和預(yù)后有重要影響，因此提示，如果在腦梗死發(fā)生的一定時(shí)間內(nèi)，通過(guò)一系列干預(yù)措施人為調(diào)控HIF-1α的表達(dá)，有可能挽救缺血半暗帶區(qū)可逆性損傷的神經(jīng)細(xì)胞，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、減輕腦組織損傷，改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后。另外，本研究結(jié)果亦提示，監(jiān)測(cè)缺血性腦卒中患者血漿HIF-1α的濃度，可作為判斷缺血性腦卒中嚴(yán)重程度、評(píng)價(jià)神經(jīng)功能恢復(fù)情況、評(píng)估疾病預(yù)后的新參考指標(biāo)。

［1］Singh N， Sharma G， Mishra V， et al. Hypoxia inducible factor-1：its potential role in cerebral ischemia［J］. Cell Mol Neurobiol， 2012， 32（4）： 491-507.

［2］Idicula TT， Brogger J， Naess H， et al. Admission reactive protein after acute ischemic stroke is associated with stroke severity and mortality：‘The Bergen stroke study’［J］. BMC Neurol， 2009， 9： 18.

［3］吳萬(wàn)福.HIF-1α對(duì)腦梗死后神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移與分化的影響及機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2008.

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INFLUENCES OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR-1 ALPHA ON SEVERITY AND PROGNOSIS OF ISCHEMIC STROKE

WANG Yuan-yuan， DOU Zhi-jie

（Chengde Medical College， Hebei Chengde 067000， China）

Objective： To observe the infl uences of hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α） concentration in plasma on severity and prognosis of ischemic stroke.Methods： ELISA was used to detect the HIF-1α concentration in plasma of 80 ischemic stroke patients. The neurologic impairment score of all the patients was evaluated by NIHSS scale respectively at 1stday and 14thday of treatment. Results：Compared with patients with high plasma HIF-1α concentration， the severity of ischemic stroke of patients with low plasma HIF-1α concentration was mild， and the prognosis was better （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that plasma HIF-1α concentration was independent risk factor affecting prognosis of ischemic stroke patients. Conclusions： HIF-1α has important infl uence on severity and prognosis of ischemic stroke. Monitoring plasma HIF-1α concentration can be acted as a new reference index for judging severity of ischemic stroke，evaluating recovery of neurological function and prognosis.

Hypoxia inducible factor-1α； Ischemic stroke； Prognosis； Neurological defi cit

R743.32

A

1004-6879（2015）02-0116-03

2014-07-29）