孫 琳 （河南省信陽市中醫(yī)院藥劑科，河南 信陽 464000）

多種中成藥聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可能性探討

孫 琳 （河南省信陽市中醫(yī)院藥劑科，河南 信陽 464000）

中成藥；聯(lián)合應(yīng)用；臨床試驗(yàn)

0 引言

中成藥以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，將中藥材根據(jù)組方原則及工藝標(biāo)準(zhǔn)制成丸、散、膏、丹等各種劑型，其服藥方法簡單方便，臨床療效確切，毒副反應(yīng)少，已在臨床中普遍應(yīng)用．多種中成藥聯(lián)合用藥也較常見，但是目前很難見到有中成藥的藥理作用或作用機(jī)制說明，同時(shí)由于中成藥本身成分較復(fù)雜，多種聯(lián)合使用時(shí)其藥物成分和藥物之間的相互作用更復(fù)雜，不良反應(yīng)亦隨之增加．為明確藥物相互作用之間的機(jī)制，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，多種中成藥聯(lián)合使用進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義，其臨床試驗(yàn)具有明確的可行性．

1 中成藥使用中存在的問題

1．1 中成藥沒有在說明書中講解其藥理作用 一般認(rèn)為中成藥的作用機(jī)制是多靶點(diǎn)、多途徑、網(wǎng)絡(luò)化的整體過程，單個(gè)功能的研究方法很難解析其作用機(jī)制，故通過高通量分析技術(shù)系統(tǒng)地闡明中藥復(fù)方的作用是十分迫切和必要［1］．

1．2 說明書缺乏對(duì)藥物不良反應(yīng)的說明 目前不良反應(yīng)報(bào)道的例數(shù)日趨增多，李麗香［2］通過對(duì)122種常用中藥飲片研究發(fā)現(xiàn)常見的不良反應(yīng)多達(dá) 100多種．

1．3 藥物的有效時(shí)期缺乏統(tǒng)一的規(guī)范 有些中成藥的有效期是用手工加注或暫定，缺乏可信度．

1．4 中成藥的不良反應(yīng)

1．4．1 消化系統(tǒng)反應(yīng) 口服中藥制劑最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、便血，嚴(yán)重者導(dǎo)致肝功能異常、肝損害等，如復(fù)方青黛丸致便血，壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損害．

1．4．2 肝腎功能損傷 有些藥物會(huì)影響患者肝腎功能，出現(xiàn)尿急、尿頻、少尿及雙腎功能嚴(yán)重?fù)p害，病情嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)急性腎功能衰竭．有報(bào)道［3］稱無肝炎病史的患者在使用壯骨關(guān)節(jié)丸、消銀片、雷公藤制劑、復(fù)方青黛膠囊等中成藥后，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥源性肝炎．此外，清開靈注射液、蝮蛇抗栓酶注射液、藻酸雙酯鈉注射液也會(huì)損傷肝腎功能［4］．

1．4．3 變態(tài)反應(yīng) 臨床上最常見、發(fā)病率最高的不良反應(yīng)就是變態(tài)反應(yīng)．其臨床表現(xiàn)多樣，最常見的是發(fā)熱、過敏性藥疹或蕁麻疹樣皮炎等皮膚過敏表現(xiàn)，輕重不一，嚴(yán)重者呈全身性，輕者僅見于局部，患者皮膚黏膜相繼出現(xiàn)高出表皮、大小不等的鮮紅色斑丘疹，疹面皮膚潮紅、瘙癢，壓之可褪色，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生過敏性紫癜或過敏性休克［5－6］．

1．4．4 心血管系統(tǒng)反應(yīng) 主要表現(xiàn)為出血、血小板減少、過敏性紫癜等．有研究發(fā)現(xiàn)穿琥寧注射液可導(dǎo)致血小板下降，雷公藤多苷片可引起粒細(xì)胞減少，銀杏葉片會(huì)導(dǎo)致虹膜出血，六神丸、藻酸雙酯鈉注射液會(huì)引起過敏性紫癜．尤其是多種中成藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)其藥性缺乏了解，可能會(huì)進(jìn)一步加重不良反應(yīng)．

2 中成藥產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因

2．1 藥物因素 首先，有些藥物的有效成分本身具有毒性，例如雷公藤甙、生半夏、烏頭堿、木通等，長期服用或劑量過大會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)．其次，由于中藥材受到藥材產(chǎn)地、季節(jié)、土質(zhì)等因素的影響，其質(zhì)量參差不齊，臨床療效也不盡相同．個(gè)別藥商為追求利益的最大化，以次充好，以假亂真，不僅影響藥物的質(zhì)量問題，同時(shí)對(duì)患者的生命健康造成危害．再者，中成藥制劑的炮制應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)范操作，如果操作不當(dāng)，不僅會(huì)降低藥物的臨床療效，甚至?xí)黾铀幬锏亩拘?，增加了不良反?yīng)的發(fā)生率．最后，多種藥物聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵守多種中成藥聯(lián)合使用的原則，如違反“十八反”或配伍不當(dāng)不僅導(dǎo)致藥性發(fā)生改變，甚至?xí)?dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)．

2．2 患者因素 首先，由于患者存在年齡、性別、體質(zhì)等方面的差異，同時(shí)機(jī)體對(duì)藥物的敏感性和耐受性也不同，而中成藥成分較復(fù)雜，富含蛋白質(zhì)和雜質(zhì)，過敏體質(zhì)的患者容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)．其次，部分患者受傳統(tǒng)觀念的影響，認(rèn)為中藥無毒害，對(duì)配伍禁忌不熟悉的情況下擅自用藥，導(dǎo)致中成藥的濫用，同時(shí)對(duì)自身健康也造成危害．

3 多種中成藥聯(lián)合用藥的基本原則

多種中成藥聯(lián)合用藥有以下基本原則：①明確患者病情，確定單獨(dú)一種中成藥不能滿足證候需要時(shí)，需要聯(lián)合應(yīng)用多種中成藥；②多種中成藥必須聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)遵守藥效互補(bǔ)原則及增效減毒原則，功能相同或基本相同的中成藥不能疊加使用；③盡量避免使用藥性劇烈或含毒性成分的藥物；④聯(lián)合用藥時(shí)，避免違反中成藥的各藥味、各成分間的配伍禁忌；⑤對(duì)于某些病證可采用中成藥內(nèi)服與外用聯(lián)合用藥．

4 臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)是通過病人或健康志愿者進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的藥理作用、作用機(jī)制、不良反應(yīng)，進(jìn)而確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性．目前在我國對(duì)中成藥基本很少有臨床試驗(yàn)，但是面對(duì)目前不良反應(yīng)的增多，有必要進(jìn)行中成藥的臨床試驗(yàn)，尤其是多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，由于藥物的成分復(fù)雜，藥理機(jī)制不明確，更易發(fā)生不良反應(yīng)．例如冠心病在中醫(yī)學(xué)中歸屬于胸痹類，依據(jù)中醫(yī)辨證施治，可以采用不同的中成藥治療：①對(duì)增加冠狀動(dòng)脈血流量，而緩解心前區(qū)疼痛及胸悶、憋氣等胸痹急性發(fā)作癥，要達(dá)到迅速奏效的治療作用，就選用具有芳香開竅、理氣止痛的蘇合香丸，1丸／次，早晚各服1次；②若為緩解冠心病的心絞痛，減輕胸悶、憋氣、心前區(qū)疼痛癥狀，則選用活血、理氣、止痛中成藥速效救心丸；③若單純用于治療心絞痛、胸憋、胸悶、心前區(qū)疼痛，則服用由蘇合香湯劑加減制成的冠心蘇合丸；④中醫(yī)辨證論治后，以疏調(diào)氣機(jī)、活血舒脈、活血化瘀，通脈止痛為主時(shí)則選用益心舒膠囊，可起到92．5%的臨床療效［7］．可以考慮這四種中成藥聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也就是以冠心病為病癥招募志愿者，嚴(yán)格按照中醫(yī)辨證論治的思路來進(jìn)行治療，不同的證狀的患者投以不同的中成藥，然后進(jìn)行有效率不良反應(yīng)等各種數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)．

4．1 臨床實(shí)驗(yàn)的必要性 首先，通過臨床試驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)，特別是在多藥聯(lián)合使用時(shí)，以提高藥物的安全性．在中藥發(fā)展國際化的趨勢(shì)下，要從競爭中脫穎而出，就必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，通過臨床試驗(yàn)起到增強(qiáng)競爭力，達(dá)到使用中成藥的功效，同時(shí)減少不良反應(yīng)．如通過中醫(yī)學(xué)辯證治療對(duì)于不同胃脘疼癥狀及病因病機(jī)，可以辯證分別施治：①香砂平胃顆粒具有健脾、燥濕之效，胃脘脹痛、慢性胃炎、腸功能紊亂患者可服用，脾胃虛弱者則需慎用，尤其是孕婦、老弱陰虛者不宜用；②養(yǎng)胃舒膠囊具有滋陰養(yǎng)胃、舒肝和胃功效，用于慢性胃炎、胃脘灼熱可以考慮這兩種中成藥聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也就是以胃脘疼癥狀為病癥招募志愿者，嚴(yán)格按照中醫(yī)辨證論治的思路來進(jìn)行治療，不同癥狀的患者投以不同的中成藥，然后進(jìn)行有效率、不良反應(yīng)等各種數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)．

4．2 臨床試驗(yàn)的過程 目前我國已實(shí)施《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》［8］，有力促進(jìn)了我國中藥臨床試驗(yàn)的發(fā)展，結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)電子化管理更進(jìn)一步地提高了中藥臨床試驗(yàn)水平．“九五”期間，國家科技部通過“1035”工程已立項(xiàng)建立了十多個(gè)國家新藥臨床試驗(yàn)研究中心［8］，為中成藥的臨床試驗(yàn)打下了基礎(chǔ)．中藥臨床研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)、對(duì)照和盲法應(yīng)用不夠嚴(yán)格、規(guī)范，對(duì)偏倚控制缺少有效措施等是目前臨床試驗(yàn)研究存在的主要問題［9］，而電子化數(shù)據(jù)管理對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管，有效地避免了試驗(yàn)中的人為偏差，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，為中成藥臨床試驗(yàn)提供了高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)報(bào)告．其過程分為四個(gè)階段：①Ⅰ期臨床試驗(yàn)：也稱為臨床藥理和毒理作用試驗(yàn)期，是根據(jù)提前設(shè)計(jì)的藥物劑量，從安全劑量開始，逐漸增加劑量，觀察人體對(duì)藥物的耐受程度，通常情況下需要試驗(yàn)總體20～50例，多為健康的志愿者參與，進(jìn)行多次試驗(yàn)，以確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)需要的劑量和程序．②Ⅱ期臨床試驗(yàn)：是初步探索臨床治療效果，通過選擇有適應(yīng)癥的試驗(yàn)總體，主要目的是研究藥物的治療效果和不良反應(yīng)，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)確定初步的臨床適應(yīng)證和治療方案．③Ⅲ期臨床試驗(yàn)：將通過Ⅱ期臨床試驗(yàn)的藥物與安慰劑進(jìn)行對(duì)照研究，全面評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性，這一過程將決定著藥物能否上市．④Ⅳ期臨床試驗(yàn)：藥物上市后，通過大量的調(diào)查以統(tǒng)計(jì)藥物的不良反應(yīng)和其發(fā)生率，對(duì)于不良反應(yīng)嚴(yán)重而且發(fā)生率較高的藥物，應(yīng)將其召回或退市．相反，對(duì)于一些中成藥聯(lián)合西藥則會(huì)增加其臨床療效，有學(xué)者研究選用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合甲鈷胺（觀察組）與單獨(dú)選用甲鈷胺（對(duì)照組）治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，比較了兩組治療后的臨床療效．結(jié)果顯示，觀察組總有效率達(dá)93．18%，對(duì)照組總有效率達(dá)81．82%，兩組間有顯著性差異（P＜0．01）．兩組臨床療效比較，見表 1［11］．

表1 觀察組與對(duì)照組療效對(duì)比分析 （n＝44）

綜合上述，中成藥的臨床試驗(yàn)盡管時(shí)間偏長、中間環(huán)節(jié)多、工作量大，但是，目前我國已具有的實(shí)驗(yàn)基地和電子化管理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)使得多種中成藥聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)具有可行性．

［1］趙廣榮，向志軍，元英進(jìn)，等．中藥現(xiàn)代化研究的生物技術(shù)［J］．中草藥，2004，35（5）：481－484．

［2］李麗香．應(yīng)重視中藥的不良反應(yīng)［J］．中草藥，2004，35（9）：i012－i013．

［3］郭麗珠．中成藥致肝損害76例臨床分析［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（6）：88－89．

［4］方 壘，鄒慧龍，徐璐敏．中成藥合理應(yīng)用及存在的問題［J］．海峽藥學(xué)，2010（2）：125－127．

［5］賈傳春，王秀娟．雙黃連注射劑不良反應(yīng)的分析［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2000，7（1）：73－73．

［6］劉宗昌，王德才．刺五加注射液的不良反應(yīng)［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9（1）：68．

［7］周照麗，李 芮，張?jiān)螺x，等．益心舒膠囊消退動(dòng)脈硬化斑塊的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（10）：1200．

［8］國家食品藥品監(jiān)督管理局．藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］．2003．

［9］梁偉雄，溫澤淮，王 奇，等．中藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)電子化管理的建設(shè)與展望［J］．中藥新藥與臨床藥理，2006，17（3）：233－236．

［10］黃宗文，于迎春．《江蘇中醫(yī)》隨機(jī)對(duì)照臨床治療試驗(yàn)文獻(xiàn)評(píng)價(jià) －1980－1998手檢分析［J］．華西醫(yī)學(xué)，2001，16（3）：257－258．

［11］楊廷強(qiáng)，朱 瑾，李秀鈞．大劑量甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］．華西醫(yī)學(xué)，2007，22（1）：131－132．

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2095-6894（2015）02-164-03

2014-12-18；接受日期：2015-01-06

孫 琳．本科．研究方向：中成藥．Tel：0376-6268250 E-mail：120546145＠qq．com