王文慧,郭冬艷,蔣筱瑩,謝媛媛

(浙江工業(yè)大學藥學院,浙江杭州310014)

氨基四氮唑類化合物合成研究進展

王文慧,郭冬艷,蔣筱瑩,謝媛媛*

(浙江工業(yè)大學藥學院,浙江杭州310014)

雖然尚未在天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn),但許多的氨基四氮唑類化合物都具有生物活性,如抗過敏、抗病毒、抗炎、抗腫瘤等活性。綜述了氨基四氮唑類化合物的幾種有代表性的合成方法,并對合成方法進行了分析總結(jié)。

氨基四氮唑類化合物;化學合成;電環(huán)化反應(yīng)

0 前言

雜環(huán)化學領(lǐng)域中唑類化合物的合成已經(jīng)成為最重要的研究課題之一。在各種各樣的唑類化合物中,氨基四氮唑類化合物(1)(Figure 1)的合成是一個非常有活力的研究方向。四唑環(huán)可作為羧基的生物電子等排體,在改善化合物的生物活性及藥代動力學方面起重要作用,被廣泛用于藥物設(shè)計與開發(fā)[1]。雖然尚未在天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn),但許多的氨基四氮唑類衍生物都具有生物活性,如抗過敏[2]、抗病毒[3]、抗炎[4]、抗腫瘤[5]等活性。德國拜耳公司開發(fā)的抗HIV藥物3’-(5-氨基-1,2,3,4-四唑-1-基)-3’-脫氧胸腺嚓陡核昔及其衍生物(2)[6]如Figure 1所示。

Figure 1

1 合成路線

氨基四氮唑類化合物的合成主要是以睛類、氨基胍類、異硫氰酸醋、硫脲和碳二亞胺類化合物為起始原料,通過與疊氮酸、無機疊氮酸鹽或氮化三甲基硅烷的環(huán)化反應(yīng)進行的。下面介紹一些合成氨基四氮唑類化合物的方法。

1.1 氨基胍/NaNO2體系

早在1892年,Kekule[7]等人就以氨基胍為原料經(jīng)重氮化、異構(gòu)化合成了氨基四氮唑。1953年Finnegan等人以氨基胍為起始原料經(jīng)重氮化反應(yīng),加熱環(huán)合生成了氨基四氮唑類化合物。收率87%(Scheme 1)。該工藝步驟繁多,反應(yīng)條件要求嚴格。雖然有不少學者對該類工藝提出了改進,但仍存在很多問題。現(xiàn)在已經(jīng)基本不再使用本法。

Scheme 1

1.2 碳二亞胺/NaN3體系

1922年Stollé[8]發(fā)現(xiàn)了一種合成1-苯基-5-苯胺基四氮唑的方法。他將二苯基碳二亞胺與疊氮化鈉在無水乙醇中回流反應(yīng)5 h(Scheme 2),得到一成環(huán)的產(chǎn)物,后證實為1-苯基-5-苯胺基四氮唑。該反應(yīng)收率并不高。此后又有很多研究者改進了他的方法。

Scheme 2

1979年Svétlík[9]等人研究出一條快速合成1,5-二取代四氮唑的方法,同樣也是以碳二亞胺為原料,將HN3與苯的溶液加入反應(yīng)體系,增加了反應(yīng)物的活性,因此該反應(yīng)室溫條件下約4min即可反應(yīng)完畢。收率68%(Scheme 3)。

Scheme 3

疊氮化三甲基硅烷(TMSA)也是一種合成氨基四氮唑的試劑。它與疊氮酸相比,具有相當高的熱穩(wěn)定性,且沒有爆炸危險。1980年Tsuge[10]等人報道了一種以TMSA為環(huán)化試劑合成氨基四氮唑的方法。將碳二亞胺置于苯與甲醇的混合溶劑中回流20min,收率可達98%(Scheme 4)。該方法雖然產(chǎn)物收率高,但由于溶劑苯毒性較高,現(xiàn)已很少使用。

Scheme 4

反應(yīng)機理為:疊氮根負離子進攻碳二亞胺的中心碳原子,生成中間體3,三甲基硅烷基連到碳二亞胺的一個氮原子上,疊氮根負離子連到中心碳原子上。然后中間體3經(jīng)電環(huán)化反應(yīng)生成甲烷硅基化的5-氨基四氮唑4,最后脫甲硅基生成二苯基取代的氨基四氮唑(Scheme 5)。

Scheme 5

1.3 氨腈/NaN3體系

氨睛的結(jié)構(gòu)與碳二亞胺類似,同樣可以用來合成氨基四氮唑。采用含有氰基(CN)的化合物和疊氮酸反應(yīng)是最普遍的合成四氮唑的方法。氯化錢是這類反應(yīng)常用的無機鹽催化劑。

1990年Hantzsch等人報道了用氰胺和氮化鈉反應(yīng)來合成氨基四氮唑的方法。此后又有很多研究者對其進行了改進。

2002年Kanaoka[11]等人以氨睛為原料與NaN3在二甲基甲酞胺中用NH4Cl催化在80℃下反應(yīng)2.5 h得到產(chǎn)物的收率為66%(Scheme 6)。此反應(yīng)將NaN3置于NH4Cl中,可防止NaN3爆炸。該方法操作簡便、成本低。

Scheme 6

2014年Mehdi[12]等人將上述反應(yīng)改進,用一種過渡金屬的氧化物TiO2替代NH4Cl。二氧化鈦無毒,被認為是目前世界上性能最好的一種白色顏料。在110℃下反應(yīng)1 h,收率達81% (Scheme 7)。

Scheme 7

1.4 Hg鹽/NaN3體系

氨基四氮唑類化合物可以直接在HgCl2或Hg(OAc)2的催化下,經(jīng)電環(huán)化反應(yīng)合成相應(yīng)的四氮唑。2013年,Ponnuswamy[13]等人報道了一種水介導的三組分一鍋法合成氨基四氮唑的方法(Scheme 8)。

Scheme 8

以硫脲為原料,HgCl2促進脫硫反應(yīng)生成碳二酞亞胺中間體,N3-進攻此中間體參與成環(huán)。反應(yīng)機理見Scheme 9。

Scheme 9

1.5 高碘試劑

近幾年,高碘試劑已經(jīng)成為有機合成中的一個通用試劑。2012年J.Org.Chem.上的一篇文獻[14]報道了一種使用高碘試劑2-碘酞苯甲酸(IBX) (Figure 2)氧化脫硫合成氨基四氮唑的方法。該反應(yīng)在室溫下即可發(fā)生,3 h反應(yīng)完畢,收率90% (Scheme 10)。

Figure 2

Scheme 10

2013年,Telvekar[15]等人又報道了一種以硫脲為原料,在碘苯及氧化劑過硫酸氫鉀存在下與疊氮化鈉經(jīng)環(huán)化反應(yīng)生成氨基四氮唑的方法。室溫條件下反應(yīng)3.5 h即可得到88%的收率(Scheme 11)。

Scheme 11

高碘試劑參與的四氮唑類化合物的合成,避免了重金屬的使用,反應(yīng)條件溫和,收率高,適用性好。這也為氨基四氮唑類化合物的合成提供了新思路。

2 小結(jié)

綜上所知,氨基四唑類化合物的合成關(guān)鍵在于碳二亞胺中間體的構(gòu)建。氨基四唑類化合物作為藥物在抗病毒、抗菌、鎮(zhèn)痛消炎、抗癌等領(lǐng)域得到了廣泛的研究,顯示出很高的應(yīng)用價值。因而開發(fā)出更加高效、溫和、環(huán)境友好的新合成方法具有重要的意義。因此,我們著力于氨基四氮唑類化合物的合成新方法的研究。

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The Synthesis Development of Am inotetrazoles

GUO Dong-yan，JIANG Xiao-ying，XIE Yuan-yuan
（College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology, Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Although tetrazole and its derivatives rarely occur in nature,the vastmajority of all show the biological activity.5-Aminotetrazoles show anti-allergic and anti-asthmatic,antiviral and anti-inflammatory, antineoplastic activities.This article summarized some representative syntheticmethods of the aminotetrazoles and reviewed the advantages and disadvantages of thesemethods.

aminotetrazoles;chemical synthesis;electrocyclization

1006-4184(2015)9-0015-04

2015-02-13

王文慧(1993-),男,本科在讀。研究方向:藥物中間體合成。E-mail:975102519@qq.com。

*通訊作者:謝媛媛,E-mail:xyycz@zjut.edu.cn。