劉敏,沈建偉

(蘇州敬業(yè)醫(yī)藥化工有限公司,江蘇蘇州215129)

氟化工

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺扁桃酸鹽的合成

劉敏,沈建偉

(蘇州敬業(yè)醫(yī)藥化工有限公司,江蘇蘇州215129)

以鄰二氟苯為原料,經(jīng)傅克醚化、縮合、還原、環(huán)合,最后與D-扁桃酸成鹽制得替卡格雷關(guān)鍵中間體(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺扁桃酸鹽,總收率32.6%,ee值99.8%。

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺D-扁桃酸鹽;替卡格雷;中間體;合成

替卡格雷(Ticagrelor)由美國阿斯利康制藥有限公司(Astrazeneca)研發(fā),2011年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。該品是一種口服選擇性小分子抗凝血藥,對腺昔二磷酸(ADP)引起的血小板聚集有較強抑制作用,口服后起效迅速,可明顯改善急性冠心病患者的癥狀。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺是合成替卡格雷的一個重要中間體。本文采用鄰二氟苯為原料,經(jīng)傅克酞化、縮合、還原、環(huán)合、還原、拆分制得。因其是油狀物,不利于保存及質(zhì)控,故制成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺扁桃酸鹽,所得產(chǎn)品光學(xué)純度(ee值)99.8%,總收率32.6%。對合成進行了適當(dāng)?shù)母倪M。反應(yīng)式如下:

圖1 1的合成路線

1 實驗部分及儀器

1.1 儀器與試劑

1,2-鄰二氟苯、乙醇、D-扁桃酸、甲苯、甲磺酞氯。

數(shù)字熔點儀、旋光儀、島津高效液相色譜儀。

1.2 實驗步驟

1.2.1 3-氯-1-(3，4-二氟苯基)丙酮(3)

2(57 g,0.5mol)、二氯甲烷、三氯化鋁,室溫滴加3-氯丙酞氯(69.8 g,0.55 mol),加熱回流5 h,慢慢傾入水中進行水解,水解完成,加入甲苯300mL進行提取,提取液用碳酸氫鈉洗滌,無水硫酸鈉脫水,過濾,減壓脫溶至盡,得紅色液體3 (97.5g),收率97%。

1.2.2 3-硝基-1-(3，4-二氟苯基)丙醇(4)

3(61.5g,0.3 mol)、300 mL THF、亞硝酸鈉,室溫反應(yīng)2 h,升溫至50℃,反應(yīng)8 h,反應(yīng)結(jié)束,冷卻至20℃,過濾,濾液加入還原劑,攪拌反應(yīng)3 h,升溫至40℃反應(yīng)5 h,冷卻至室溫,加入適量稀鹽酸,脫溶至盡,加入100 mL水和300 mL甲苯,充分?jǐn)嚢?分出有機相,用無水硫酸鈉干燥,減壓蒸干,得淡黃色液體4(61 g),收率93.8%。

1.2.3 2-(3，4-二氟苯基)-1-硝基環(huán)丙烷(5)

4(108.5 g,0.5 mol)、甲苯200 g、縛酸劑適量,冷卻至10℃,滴加甲磺酞氯(75 g,0.65mol),室溫攪拌5 h,過濾,濾液室溫下加入DBU(90 g, 0.59mol),35℃攪拌7 h,加入10%鹽酸調(diào)pH=2,分出有機相,有機相分別用水、碳酸氫鈉溶液洗滌,加入無水硫酸鎂脫水,減壓脫溶,得黃色液體5(89.5 g),收率89.9%。

1.2.4 2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺(6)

5(70 g,0.35mol)、甲醇300 g、催化劑8 g,投入氫化釜中,壓入0.7 MPa氫氣,升溫至70℃,保溫反應(yīng)3 h,反應(yīng)結(jié)束,濾除催化劑,濾液脫溶至盡,加入甲苯80 g溶解,加入稀鹽酸充分提取,提取液加入液堿調(diào)pH=10,加入甲苯提取,無水硫酸鈉干燥,減壓脫溶,得2-(3,4-二氯苯基)環(huán)丙胺6(56 g),收率95%。

1.2.5 (1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺扁桃酸(1)

6(84.5 g,0.5 mol)、甲醇400 g,攪拌下加入D-扁桃酸(76 g,0.5mol),40℃攪拌30min,冷卻至20℃攪拌15 h,過濾,濾餅用甲醇重結(jié)晶,得白色固體1(67.4 g)。熔點164℃～165℃,收率42%, HPLC(ee值)99.8%,比旋光度=-96。。總收率: 32.6%。

2 結(jié)論

以鄰二氟苯為原料,經(jīng)傅克酞化、縮合、還原、環(huán)合,最后與D-扁桃酸成鹽制得替卡格雷關(guān)鍵中間體(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺扁桃酸鹽,總收率32.6%,ee值99.8%。

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Synthesis of(1R,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropylam ine D-M andelate

LIU Min，SHEN Jian-wei
(Suzhou Jingye Medicine&Chemical Co.,Ltd.,Suzhou,Jiangsu 215129,China)

(1R,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropylaminemandelate,the key intermediate of ticagrelor, was synthesized form 1,2-difluorobenzene via Friedel-Crafts acylation,condensation,recovery,cyclization with a yield of 32.6%.The ee value of the target compound was 99.8%.

(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylaminemandelate;ticagrelor;intermediate;synthesis

1006-4184(2015)9-0001-02

2015-07-07

劉敏(1963-),男,工程師,江蘇無錫人,從事有機合成研究。E-mail:chemform@163.com。