郭超

·述評(píng)·

空間在大腦中的表征
——2014年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀

郭超

空間是世界的基本屬性，空間的感知與導(dǎo)航是動(dòng)物的基本能力，也是神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能。英國(guó)倫敦學(xué)院大學(xué)的約翰·奧基夫（John O'Keefe）與挪威科技大學(xué)的邁-布里特·莫澤（May-Britt Moser）和愛德華·莫澤（Edvard Moser）因發(fā)現(xiàn)大腦的“定位系統(tǒng)”獲得2014年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)［1］。三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了大鼠海馬體中存在位置細(xì)胞、網(wǎng)格細(xì)胞等支持空間定位的神經(jīng)元，這些研究對(duì)理解大腦的認(rèn)知機(jī)制有著重要的意義。

20 世紀(jì)60年代后期，人們發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)稱為海馬的結(jié)構(gòu)受損后大鼠對(duì)環(huán)境變化的覺知以及在迷宮中導(dǎo)航等空間能力受到影響。1971年，奧基夫和約翰·多斯喬夫斯基（John Dostrovsky）通過對(duì)自由活動(dòng)的大鼠的海馬進(jìn)行單神經(jīng)元電生理記錄，發(fā)現(xiàn)海馬CA1區(qū)存在一類細(xì)胞，僅在大鼠位于測(cè)試平臺(tái)的某個(gè)位置和朝向時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)烈的動(dòng)作電位發(fā)放（圖1A），初步證明了海馬在空間感知中的作用［2］。約翰·奧基夫等隨后的研究進(jìn)一步證實(shí)了這類細(xì)胞的存在，并稱之為位置細(xì)胞（place cell）：在特定環(huán)境下單個(gè)位置細(xì)胞存在特定的位置感受野，不同細(xì)胞存在不同的感受野，這樣海馬的位置細(xì)胞與環(huán)境的空間表面位置存在映射關(guān)系，表明海馬作為一個(gè)整體能夠建立認(rèn)知地圖（cognitive map）［3-4］。位置細(xì)胞在特定環(huán)境引起特定細(xì)胞群的反應(yīng)，在環(huán)境變化時(shí)發(fā)生重映射（remapping），表明位置細(xì)胞能夠提供對(duì)環(huán)境的學(xué)習(xí)［5-6］。

認(rèn)知地圖的概念是美國(guó)實(shí)驗(yàn)心理學(xué)家愛德華·托爾曼（Edward Tolman）在1948年提出來(lái)的［7］。他發(fā)現(xiàn)大鼠在迷宮中能以更直接的、未經(jīng)行為訓(xùn)練的新路線導(dǎo)航到達(dá)特定的位置。這意味著大鼠并非通過一連串單純的感覺運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的行為機(jī)制解決空間導(dǎo)航的問題，而是存在一種對(duì)于環(huán)境空間布局的認(rèn)知過程：自發(fā)形成一種迷宮的心理表征，允許它們找到位置并規(guī)劃達(dá)到特定位置的路線。托爾曼稱這種心理表征為認(rèn)知地圖，并視之為哺乳動(dòng)物——大鼠或人類空間環(huán)境學(xué)習(xí)和導(dǎo)航的主要手段。

奧基夫的發(fā)現(xiàn)首次為大腦存在認(rèn)知地圖提供了神經(jīng)生物學(xué)的證據(jù)。在當(dāng)時(shí)有助于超越感覺-行為反應(yīng)這種過度簡(jiǎn)化的思維框架，從認(rèn)知過程的角度觀察動(dòng)物的行為，并啟發(fā)了很多后續(xù)研究。

莫澤夫婦在皮爾·安德森（Per Andersen）實(shí)驗(yàn)室攻讀博士，在理查德·莫里斯（Richard Morris）實(shí)驗(yàn)室和約翰·奧基夫?qū)嶒?yàn)室做訪問學(xué)者期間一直致力于研究海馬的功能。他們建立自己的實(shí)驗(yàn)室后，即運(yùn)用奧基夫同樣的方法著手研究海馬體位置細(xì)胞的信息輸入。當(dāng)時(shí)主流的觀點(diǎn)是海馬的位置信息源自海馬內(nèi)部，但他們發(fā)現(xiàn)切斷海馬內(nèi)CA3到CA1的聯(lián)系并不影響CA1區(qū)的位置細(xì)胞的空間特異性電發(fā)放，也不影響空間識(shí)別記憶，提示海馬外的內(nèi)嗅皮層與海馬CA1的直接聯(lián)系足以支持空間識(shí)別記憶［8］。隨后，他們果然在背尾端中央內(nèi)嗅皮層（dorsocaudal medial entorhinal cortex，dMEC）發(fā)現(xiàn)存在位置敏感的細(xì)胞，當(dāng)大鼠位于多個(gè)離散的均勻分布的位置時(shí)產(chǎn)生動(dòng)作電位發(fā)放［9］，并在2005年發(fā)現(xiàn)這些位置恰好作為頂點(diǎn)形成六邊形網(wǎng)格（圖1B），鋪貼于動(dòng)物可到達(dá)的整個(gè)環(huán)境平面，因而這些細(xì)胞被命名為網(wǎng)格細(xì)胞（grid cells）（圖1C）。這種網(wǎng)格顯然有三個(gè)參數(shù)：大小、朝向、頂點(diǎn)位置。dMEC細(xì)胞的網(wǎng)格大小隨其位置從背側(cè)到腹側(cè)而增加。相鄰?fù)瑯哟笮〉木W(wǎng)格有著同樣的朝向，但是具有不同的頂點(diǎn)位置（相位）。這種神經(jīng)地圖錨定于外界地標(biāo)，并在其消失后仍然保持［10］。單個(gè)網(wǎng)格細(xì)胞雖然和位置細(xì)胞一樣具有強(qiáng)烈的位置特異的電發(fā)放，但是其存在多個(gè)發(fā)放位置，因而不能表征絕對(duì)位置。當(dāng)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)時(shí)大小和朝向相同但相位不同的網(wǎng)格細(xì)胞被依次激活，這僅反映距離和朝向，使網(wǎng)格細(xì)胞有可能在大腦提供對(duì)局部空間的度量，這樣的細(xì)胞表征的環(huán)境可能支持路徑積分——一種不依賴于外界地標(biāo)的空間導(dǎo)航方式［11］。

圖1 位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞的空間發(fā)放野［A：?jiǎn)蝹€(gè)位置細(xì)胞的發(fā)放野?；揖€表示大鼠在開放區(qū)域的運(yùn)動(dòng)軌跡。單個(gè)位置細(xì)胞在動(dòng)物位于環(huán)境的特定地點(diǎn)（橙點(diǎn)）時(shí)產(chǎn)生動(dòng)作電位發(fā)放。動(dòng)物處于不同位置時(shí)其海馬的不同細(xì)胞產(chǎn)生電發(fā)放；B：?jiǎn)蝹€(gè)網(wǎng)格細(xì)胞的發(fā)放野?；揖€表示大鼠在開放區(qū)域的運(yùn)動(dòng)軌跡。單個(gè)網(wǎng)格細(xì)胞在動(dòng)物達(dá)到區(qū)域的特定地點(diǎn)（藍(lán)點(diǎn)）時(shí)產(chǎn)生電發(fā)放。這些位置具有六邊形的排布；C：海馬（hippocampus）中的位置細(xì)胞（place cell）和內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex）的網(wǎng)格細(xì)胞（grid cell）示意圖）］（圖片版權(quán)屬于The Nobel Committee for Physiology or Medicine）

網(wǎng)格細(xì)胞的這種神經(jīng)反應(yīng)模式非常令人驚訝：復(fù)雜的大腦竟然會(huì)有如此簡(jiǎn)單的空間反應(yīng)模式。甚至莫澤他們起初都懷疑是因?yàn)槟撤N系統(tǒng)誤差造成的，并想方設(shè)法排除這種可能性。大腦“產(chǎn)生”的疊在空間平面的網(wǎng)格印證了哲學(xué)家康德（Immanuel Kant，1724-1804年）的不依賴于經(jīng)驗(yàn)甚至任何感覺輸入的先驗(yàn)論。

位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞是在大鼠中發(fā)現(xiàn)的，但是研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠［12-14］、蝙蝠［15-16］、非人靈長(zhǎng)類［17-19］和人類［20-21］也存在類似反應(yīng)特性的細(xì)胞。表明這種空間認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制可能是保守的，進(jìn)化中成為哺乳動(dòng)物空間認(rèn)知的解決方案。同時(shí)也說(shuō)明以動(dòng)物模型研究空間認(rèn)知能夠?yàn)槿祟惖恼J(rèn)知提供線索。

位置細(xì)胞、網(wǎng)格細(xì)胞以及20世紀(jì)90年代杰弗里·陶布（Jeffrey S.Taube）等報(bào)道的位于后下托（post-subiculum）和前丘，對(duì)相對(duì)外界地標(biāo)的朝向存在特異性反應(yīng)的頭朝向細(xì)胞［22-24］與在內(nèi)嗅皮層中央（medial entorhinal cortex）及其附近的旁下托（parasubiculum），對(duì)環(huán)境邊界具有特異性動(dòng)作電位發(fā)放的邊界細(xì)胞（border cells）［25］共同構(gòu)成空間認(rèn)知的神經(jīng)基礎(chǔ)。通過光遺傳方法結(jié)合電生理記錄研究神經(jīng)元之間的功能連接，愛德華·莫澤等發(fā)現(xiàn)位置細(xì)胞同時(shí)接收來(lái)自網(wǎng)格細(xì)胞的空間刻度與自身運(yùn)動(dòng)信息，以及來(lái)自邊界細(xì)胞的邊界與地標(biāo)信息［26］。

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者大衛(wèi)·休伯爾（David Hubel）與托森·威塞爾（Torsten Wiesel）于20世紀(jì)50年代末60年代初期利用在體電生理記錄視覺皮層中對(duì)不同視覺刺激形式有特異反應(yīng)的細(xì)胞的開創(chuàng)性研究揭示了大腦的工作機(jī)制，打開了感覺神經(jīng)信息處理的黑盒［27］。2014年三位獲獎(jiǎng)?wù)叩难芯抗ぷ鞑捎妙愃频姆椒?，取得新突破。不同于以往研究固定不?dòng)的動(dòng)物對(duì)固定刺激的反應(yīng)，約翰·奧基夫研究自由活動(dòng)條件下的動(dòng)物的神經(jīng)電生理特性，代表了神經(jīng)行為學(xué)（neuroethology）的興起。此外，位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞等細(xì)胞位于遠(yuǎn)離感覺器官與運(yùn)動(dòng)器官的較高層次腦區(qū)的連接皮層，但也存在清晰的空間表征功能，因而為理解該層次神經(jīng)回路認(rèn)知神經(jīng)計(jì)算提供了一個(gè)很好的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?8］。同時(shí)海馬參與情景記憶的形成與鞏固等其他關(guān)鍵的認(rèn)知過程，因而理解海馬如何進(jìn)行空間編碼對(duì)記憶、思維等其他認(rèn)知過程開辟了道路。

三位科學(xué)家的工作回答了大腦如何表征空間的問題，也給人們提出了更多的科學(xué)問題：如位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞等的反應(yīng)模式是怎樣產(chǎn)生的，其信息來(lái)源及其在記憶中的作用是什么，這些神經(jīng)回路的個(gè)體發(fā)育和系統(tǒng)發(fā)生是怎樣的，等。對(duì)空間感知與記憶的研究成為神經(jīng)科學(xué)一個(gè)備受關(guān)注的熱點(diǎn)。近來(lái)隨著光遺傳學(xué)、單細(xì)胞甚至單突觸示蹤、細(xì)胞電生理記錄、計(jì)算神經(jīng)模擬等方面的發(fā)展，有望更加深入理解空間認(rèn)知及其他高級(jí)認(rèn)知功能的神經(jīng)回路。約翰·奧基夫、邁-布里特·莫澤和愛德華·莫澤正是為此奠定了基礎(chǔ)。

志謝感謝劉力研究員提供的寶貴建議與支持。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.01.002

100101北京，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所腦與認(rèn)知國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，Email：iguochao@outlook.com

2014-12-19