方婕，于西全，林文娟

（1.中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院，福建福州350025；2.福建中醫(yī)藥大學中藥系，福建福州350108）

2013年某院腎移植術(shù)后門診用藥情況分析

方婕1，于西全1，林文娟2

（1.中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院，福建福州350025；2.福建中醫(yī)藥大學中藥系，福建福州350108）

目的分析某院2013年度門診腎移植患者術(shù)后的用藥情況及臨床應用特點。方法利用某院的藥品信息管理系統(tǒng)，查閱2013年度腎移植門診隨訪的藥品出庫信息，將藥品進行分類并對用藥金額、用藥數(shù)量及限定日劑量等進行排序，對用藥情況和發(fā)展趨勢進行評估；隨機抽取100例門診腎移植患者，查閱其處方，分析腎移植患者術(shù)后的用藥特點。結(jié)果免疫抑制劑的銷售金額最大，達3 323.42萬元，占腎移植術(shù)后用藥總金額的88.95%，其中他克莫司膠囊占38.25%，發(fā)酵蟲草菌粉膠囊銷量居首位，占腎移植術(shù)后用藥總數(shù)量的25.05%；腎移植術(shù)后銷售金額與用藥頻度（DDDs）序號比為0.5～1.5；術(shù)后主要采用CNIs+MMF+Pred（MP）免疫抑制方案；主要伴發(fā)疾病為高血壓、乙型肝炎、藥物性肝損傷及糖尿病等。結(jié)論門診腎移植患者用藥基本合理，但輔助性免疫調(diào)節(jié)劑用量偏大，且在藥品遴選方面存在傾向性。應加強術(shù)后隨訪力度，建立藥師個體化服務模式，及時發(fā)現(xiàn)藥物潛在的相互作用，以促進臨床合理用藥。

腎移植；免疫抑制劑；聯(lián)合用藥；用藥分析

據(jù)美國器官資源共享網(wǎng)絡（UNOS）統(tǒng)計，截至2011年，全球主要器官移植累積達127.6萬例，其中腎移植累積患者居首位，達88.8萬例［1］，占器官移植總數(shù)的69.63%。目前，臨床主要使用以鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI）為基礎三聯(lián)或四聯(lián)的免疫調(diào)控手段［2］抑制術(shù)后排斥反應的發(fā)生。腎移植患者術(shù)后還需聯(lián)合使用降壓藥、保肝藥等其他藥物，減輕免疫抑制劑引起的不良反應及治療機體免疫力下降誘發(fā)的各種原發(fā)病。筆者回顧性調(diào)查和統(tǒng)計了某院2013年度腎移植術(shù)后門診用藥情況，分析門診腎移植患者的用藥情況及臨床應用特點，促進合理用藥，為臨床和相關(guān)部門提供參考。

1　資料與方法

1.1資料來源

利用某院藥品信息管理系統(tǒng)，查閱2013年度腎移植門診隨訪的藥品出庫信息，隨機抽取某院2013年100例門診腎移植患者，據(jù)其ID號查閱其處方信息；并利用某院的門診醫(yī)生工作站查閱患者門診病歷。

1.2方法

金額及數(shù)量排序：采用Excel軟件對2013年度腎移植門診隨訪的藥品總銷售金額和數(shù)量排序，統(tǒng)計排前10位藥品的類別、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、單位、銷售總額（數(shù)量）及比例。

藥品分類：按照第17版《新編藥物學》藥物分類原則，對某院2013年度門診藥房的肝腎移植患者術(shù)后使用藥品進行分類。利用Excel軟件統(tǒng)計、計算各類藥物的銷售金額及其占總用藥金額的比例，并統(tǒng)計非免疫抑制劑銷售數(shù)量排前20位的藥品。

DDD分析：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）對銷售數(shù)量前10位的藥品進行用藥頻度（DDDs）、日均費用（DDC）及序號比計算。DDD指藥物達到治療目的所用于成人的平均劑量，依據(jù)第17版《新編藥物學》，即采用藥品主要適應證劑量范圍的中間值；如與體重相關(guān)的劑量一般按體重70 kg計算；既有初始劑量又有維持劑量，按維持劑量計算；部分新藥則參照藥品說明書。DDDs=某藥品消耗總量/相應藥物的DDD，以衡量藥物的使用頻率，DDDs越大，說明使用頻率越大，以此評價藥物在臨床應用中的地位。DDC=銷售總金額/DDDs，表示患者應用該藥物的平均日費用，其值越高表明患者日均治療費用越高，經(jīng)濟負擔越大。序號比=藥物銷售金額序號/用藥頻度序號，序號比值大的藥品一般表明其價格便宜、使用率高、日用金額低，反之表明其價格較高、使用率低、日用藥金額高。以此反映銷售金額與用藥人次的同步性，比值為0.5～1.5，表明同步性良好，反之則越差。比值接近于1，說明其經(jīng)濟效益與社會效益相符［3-4］。

病歷分析：共收集腎移植患者門診病歷100份，除去資料不全者，實際收集89份，其中進行2次腎移植術(shù)4例。89例患者中，男68例，女21例；年齡25～78歲，平均（46.12±8.84）歲；市醫(yī)保60例，居民醫(yī)保2例，鐵路醫(yī)保2例，自費25例；術(shù)后年限5個月至24年，平均（6.83±3.54）年。

2　結(jié)果

2.1藥品分類

門診患者的藥物使用主要包括免疫抑制藥、保肝藥、抗栓塞藥、降血壓藥等幾大類，詳見表1。

表1　腎移植術(shù)后用藥分類

2.2銷售金額及數(shù)量

銷售金額前3位均為免疫抑制藥，分別為他克莫司、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素，占術(shù)后用藥總額的78.66%，見表2；銷售數(shù)量排前3位藥品分別為發(fā)酵蟲草菌粉、他克莫司和嗎替麥考酚酯，占銷售總量的49.73%，見表3。腎移植術(shù)后非免疫抑制劑用藥數(shù)量列前20位的藥品見表4。

表2　腎移植術(shù)后用藥金額前10位藥品

表3　腎移植術(shù)后用藥數(shù)量前10位藥品DDDs、DDDC及序號比情況

表4　腎移植術(shù)后非免疫抑制劑用藥數(shù)量列前20位的藥品

2.3DDD分析結(jié)果

腎移植術(shù)后用藥數(shù)量前10位藥品的使用頻率排前3的分別是他克莫司、多烯磷脂酰膽堿及嗎替麥考酚酯；日均費用排前3的分別是他克莫司、嗎替麥考酚酯及環(huán)孢素，消費金額分別為141.12，134.60，86.27元；序號比為0.5～1.5。腎移植術(shù)后用藥數(shù)量前10位藥品的DDDs，DDC及序號比情況見表4。

2.4病歷分析結(jié)果

維持期免疫抑制方案：主要采用三聯(lián)免疫抑制方案，以CNIs+MMF+Pred（MP）三聯(lián)方案居多，占術(shù)后方案的70.79%。腎移植術(shù)后維持期免疫抑制方案情況見表5。

腎移植術(shù)后伴發(fā)疾病：某院腎移植術(shù)后伴發(fā)疾病以高血壓患者最多，共52例，發(fā)病率達58.43%，腎移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病情況見表6。

3　討論

由表1至表3可見，免疫抑制劑在銷售金額與數(shù)量上占很大比例，這是因為排斥反應是腎移植過程中存在的主要問題，為控制排斥反應的發(fā)生，保證移植腎臟的長期存活，患者需終身服用免疫抑制劑。由表2可見，他克莫司膠囊（TaC）在腎移植術(shù)后用藥金額排在第1位，但同為神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（CNIs）的環(huán)孢素軟膠囊（CsA）用藥金額卻比Tac小很多，原因為，根據(jù)KDIGO腎移植受者的診治臨床實踐指南（簡稱《指南》）建議，將他克莫司作為一線用藥；與CsA相比，且Tac的免疫抑制作用是CsA的10～100倍［4］，Tac對肝功能損害較輕，經(jīng)調(diào)整用量和保肝治療后肝功能明顯改善，故現(xiàn)已逐漸替代CsA作為基礎免疫抑制劑在腎移植中廣泛應用［5］。由表2與表3可知，免疫抑制藥在遴選方面偏向于進口藥品，可能因其臨床使用長，患者中途更換藥品需重新進行血藥濃度監(jiān)測及調(diào)整用藥方案，且還與患者和醫(yī)生對仿制藥品的不信任有關(guān)。

表5　腎移植術(shù)后維持期免疫抑制方案［例（%），n=89］

表6　腎移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病情況［例（%），n=89］

發(fā)酵蟲草菌粉膠囊屬于輔助性用藥，在用藥數(shù)量與金額上居前列，是由人工培育的冬蟲夏草制成的冬蟲夏草菌絲體干粉制劑，既是免疫抑制劑又是免疫增強劑，又能抑制人體T淋巴細胞轉(zhuǎn)化及移植腎抗宿主反應［6］。根據(jù)《指南》建議，對于激素治療效果不佳的急性細胞性排斥和復發(fā)的急性細胞性排斥者使用淋巴細胞消減性抗體或者抗T細胞抗體。在免疫抑制藥的基礎上加用冬蟲夏草菌絲體干粉制劑可減少肺部感染發(fā)生率，并且可調(diào)節(jié)T細胞亞群，提高機體細胞免疫功能，增強抗感染能力［7］，但其大量使用是否符合臨床實踐指南有待進一步探討。同時，科室在藥品遴選上存在偏向性，可能與廠家間的產(chǎn)品競爭及經(jīng)濟利益驅(qū)動有關(guān)。

由表4可見，腎移植術(shù)后非免疫移植劑用藥數(shù)量前20位的藥品大多為保肝藥，其中以護肝寧片、多烯磷脂酰膽堿用量較大。腎移植后肝損害主要包括病毒感染，其中以乙型肝炎和丙型肝炎最常見；其次為免疫抑制劑和非免疫抑制藥物造成的藥源性肝損害［8］。因此，在腎移植術(shù)后非免疫移植劑用藥數(shù)量前20位的藥物多為保肝藥。盡管移植物存活率和免疫抑制劑的療效已得到提高，但移植后高血壓這一伴發(fā)疾病繼續(xù)增加，遠遠高于非移植人群中原發(fā)性高血壓的患病率。降壓藥在腎移植術(shù)后用量也較大，其中以鹽酸地爾硫片為首。但因樣本采集信息不全面，無法判斷上述伴發(fā)疾病為藥品不良反應還是移植本身所致，需繼續(xù)更深入地研究證明。

由表3可見，某院腎移植術(shù)后除免疫抑制劑日均費用較大外，其余藥品的日均費用多在5元左右，可見患者的經(jīng)濟負擔主要來源于免疫抑制劑的長期使用。因此，有必要加強針對患者個體情況，合理選擇免疫抑制藥物，實現(xiàn)個體化用藥，減輕患者的經(jīng)濟負擔。術(shù)后用藥金額與DDDs的序號比基本介于0.5～1.5，說明銷售金額與用藥人數(shù)同步性良好。僅個別藥物超過1.5，存在使用頻率過度的現(xiàn)象，如鹽酸地爾硫和多烯磷脂酰膽堿。多烯磷脂酰膽堿可保護肝細胞，通過保護線粒體及促進肝細胞增殖，降低炎癥反應和減少肝功能損傷且無毒性［9］，但也不排除因經(jīng)濟利益的驅(qū)動導致其使用頻率過高。鹽酸地爾硫片為國家基本藥物，日均費用低，能快速有效地降低高血壓的同時亦不會引起心率加快，同時可以增加腎血流量，保護腎臟。還因鹽酸地爾硫片能抑制細胞色素P450同工酶CYP3A，使得同經(jīng)此酶代謝的免疫抑制藥物代謝減慢，血藥濃度升高，從而降低免疫抑制劑的用量，降低科室的藥占比，減輕患者的經(jīng)濟和生理負擔。

由表6可見，某院腎移植術(shù)后維持期采用的免疫抑制方案大多為Tac+MMF+Pred（MP）和CsA+MMF+Pred（MP），其中前者比例更大，達43.82%，后者占26.97%。這是因為以CNIs作為基礎免疫抑制劑具有強大的免疫抑制效果，特別以他克莫司為首的藥物的應用，進一步強化了CNIs類藥物抑制急性排斥反應（AR）的效果，大大降低了器官移植術(shù)后AR的發(fā)生率和移植器官功能丟失率，顯著提高了受者和移植物的早期存活率［10］。但CNIs的治療窗很窄，排斥反應發(fā)生率高，必須定期監(jiān)測其血藥濃度。具有潛在的腎毒性，長期大劑量地應用還易引起高血壓、高血脂和高血糖等并發(fā)癥，也是導致腎移植術(shù)后心血管疾病死亡和慢性移植物失功的重要危險因素。目前，臨床大多采用聯(lián)合用藥的方式以減少單個藥物的劑量，使得功效最大化，毒性最小化。MMF吸收迅速安全，個體差異較小，無需進行血藥濃度監(jiān)測，無心血管危險且對肝腎無損傷等優(yōu)點［11］。但MMF單獨應用不足以抑制免疫反應，移植受者與移植物存活率大大低于預期值，故必須與基礎免疫抑制劑共同使用。足量MMF聯(lián)合低劑量的Tac和皮質(zhì)激素，可有效控制排斥反應的發(fā)生，減少Tac的不良反應，較好地達到療效與毒性間的平衡［12］。

近年來，人們漸漸注意到雷帕霉素靶點（mTOR）抑制劑（西羅莫司或依維莫司）不僅具有強大的抗排反應作用，而且無腎毒性和神經(jīng)毒性，同時具有抗細胞增殖及防止移植物血管病變的作用。雷帕霉素在國內(nèi)應用于臨床時間不長，長期應用時與其他成熟免疫抑制劑聯(lián)用方案的成本-效果比較分析報道較少［13］。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，某院目前雷帕霉素應用形式主要有四聯(lián)和三聯(lián)。四聯(lián)以CNIs+MMF+SRL+Pred（MP）為主，占19.10%。四聯(lián)方案是在使用CNIs+MMF+Pred（MP）情況下，部分患者因免疫強度不足，發(fā)生排斥反應或蛋白尿時加用SRL。另外部分患者由于直系親屬供腎，人類白細胞抗原（HLA）配型率高，術(shù)后撤除CNIs，使用SRL+ MMF+Pred三聯(lián)方案，可避免由于鈣神經(jīng)蛋白抑制劑引起的一系列不良反應。但是這類方案在某院臨床應用很少，僅占2.25%，這可能與直系親屬供腎案例較少有關(guān)。建議某院臨床可積極開展雷帕霉素聯(lián)合用藥方案的療效評估，為今后其應用提供更加可靠的數(shù)據(jù)。

腎移植術(shù)后高血壓發(fā)病率為50%～90%，肝損害10%～50%，糖尿病2.5%～20%，高血脂60%～70%［9］。由表6可見，某院高血壓發(fā)病率58.43%，肝損害34.83%，糖尿病12.36%，高血脂10.11%，而且慢性排斥反應僅6例（6.74%），某院腎移植術(shù)后患者并發(fā)癥發(fā)病率整體處于中等偏下水平，是因為某院腎移植隨訪醫(yī)務人員在加強CNIs血藥濃度監(jiān)測的同時采取定期檢查患者血脂、肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等指標監(jiān)測，對其用藥過程中出現(xiàn)的高血糖、高血脂、肝損害等藥品不良反應及時處理，從而提高腎移植患者的生活質(zhì)量和移植腎的長期存活率。

綜上所述，目前采用的免疫抑制方案雖然大大提高了術(shù)后人、腎的存活率，但仍存在許多不良反應，影響了患者術(shù)后的生存質(zhì)量。因此，加強術(shù)后隨訪力度，建立藥師個體化服務模式，及時發(fā)現(xiàn)藥物潛在的相互作用，以促進臨床合理用藥。積極尋找更有效、不良反應更少、更廉價的免疫抑制劑及治療方案，以提高腎移植患者的生存質(zhì)量。

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F407.7；R969.3

A

1006-4931（2015）24-0176-03

方婕，大學本科，藥師，主要從事臨床藥學工作，（電子信箱）fj0630703@163.com；于西全，大學本科，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學工作，本文通訊作者，（電子信箱）f547685387j@ qq.com。

2015-05-27）