謝志剛，陳濤

（1.湖北省枝江市人民醫(yī)院，湖北枝江443200；2.三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌4430000）

辛伐他汀治療驟停對冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響

謝志剛1，陳濤2

（1.湖北省枝江市人民醫(yī)院，湖北枝江443200；2.三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌4430000）

目的分析突然終止辛伐他汀治療對冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）患者血脂水平和血管內(nèi)皮功能的影響。方法選取醫(yī)院收治的冠心病合并高脂血癥患者共80例。分別測定辛伐他汀治療前、停藥前（服藥4周后）和停藥1周后，患者的血脂水平、血管活性物質(zhì)水平和肱動脈B超指標(biāo)。結(jié)果服藥4周后，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著低于治療前（P<0.05）；停藥1周后，TG，TC和LDL-C顯著高于停藥前，但顯著低于治療前（P<0.05）。服藥4周后，血清內(nèi)皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）和血管性假性血友病因子（vWF）顯著低于治療前，一氧化氮（NO）和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）顯著高于治療前（P<0.05）。停藥1周后，ET，TXB2和vWF顯著高于停藥前，但仍低于治療前；NO和6-keto-PGF1α顯著低于停藥前，但顯著高于治療前（P<0.05）。服藥4周后，肱動脈內(nèi)皮的硝酸甘油介導(dǎo)的舒張功能（NMD）和肱動脈血管內(nèi)皮的血流介導(dǎo)的舒張功能（FMD）顯著高于治療前（P<0.05）；停藥1周后，NMD和FMD顯著低于停藥前，但仍顯著高于治療前（P<0.05）。結(jié)論在冠心病伴有高脂血癥患者治療中，突然停止辛伐他汀可逆轉(zhuǎn)藥物對血脂水平和血管內(nèi)皮功能的改善作用。

停藥；辛伐他汀；冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；血脂；血管內(nèi)皮功能

現(xiàn)階段臨床冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）的常規(guī)治療以調(diào)節(jié)血脂平衡為主，大規(guī)模的臨床藥物試驗均表明，辛伐他汀通過抑制內(nèi)源性膽固醇的合成調(diào)節(jié)血脂水平，可顯著降低冠心病相關(guān)心血管不良事件的發(fā)生率［1］。近年來，不斷有臨床病例報道，在急性冠狀動脈綜合征或慢性冠心病患者中，均存在不同原因?qū)е峦蝗煌Ｓ眯练ニ?dǎo)致的不良心血管事件，如血栓形成、冠狀動脈痙攣以及心肌梗死的發(fā)生［2］。迄今，停用辛伐他汀引起的一系列臨床問題研究尚少，特別是關(guān)于冠心病患者相關(guān)血脂水平以及心血管內(nèi)皮功能的影響了解甚少。本研究中分析了突然停用辛伐他汀對冠心病合并高血脂患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取枝江人民醫(yī)院2014年1月至2015年1月收治的冠心病合并高脂血癥患者80例。冠心病診斷符合下列標(biāo)準(zhǔn)：典型心絞痛發(fā)作病史或明確的心肌梗死病史，同時心電圖證明有明確的心肌缺血表現(xiàn)；冠脈造影提示任一冠狀動脈主支狹窄不少于50%［1］。高脂血癥診斷符合1997年《血脂異常防治建議》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓藥物控制不佳，血壓不低于180/110mmHg；心功能不低于Ⅲ級或合并嚴(yán)重心律失常；合并嚴(yán)重肺部疾病、肝腎功能不全、腫瘤、甲狀腺疾病或血糖控制不佳的糖尿病、留有嚴(yán)重后遺癥的腦血管疾病；長期服用可能影響血脂代謝的藥物如糖皮質(zhì)激素；長期大量飲酒史；家族型高膽固醇血癥病史。80例患者中，男55例，女25例；年齡34～77歲，平均（59.2±4.4）歲；體重指數(shù)（BMI）為（23.6±2.9）kg/m2；伴高血壓37例，糖尿病22例；既往吸煙史41例（日吸煙不少于5支）；冠心病家族史7例。

1.2治療方法

患者采用辛伐他汀滴丸（福建省莆田市興安藥業(yè)有限公司，批號為140017，規(guī)格為每丸10mg）治療，劑量為40mg/d，每日1次，晚上口服。如患者合并高血壓，采用常規(guī)降壓藥物治療，如利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素酶受體抑制劑、血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑等。辛伐他汀治療時間為4周。

1.3觀察指標(biāo)

治療前、停藥前（服藥4周后）和停藥1周后觀察下列指標(biāo)。血脂：抽取患者5mL清晨空腹靜脈血，采用日立7600-20型全自動生化分析儀測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

血管活性物質(zhì)：采放射免疫法測定患者的血清內(nèi)皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，試劑盒購自北京東亞免疫技術(shù)研究所，儀器為FJ-2008Pr型計數(shù)器（購自西安二六二廠）；采用No3-/NO2-法測定一氧化氮（NO）水平，儀器為721型分光光度計（購自山東高密彩虹分析儀器有限公司），試劑盒購自北京福瑞生物工程公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血管性假性血友病因子（vWF）水平，試劑盒購自American diagnostica Inc.，儀器為RT-6500型酶標(biāo)儀（購自上海中庸檢驗設(shè)備有限公司）。

肱動脈B超指標(biāo)：患者停用擴(kuò)血管藥物時間大于24 h后，在上午8時、室溫22℃、安靜平臥位，右手掌心向上，右上肢外展15°，采用ATL-HDI5000型彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率5～10 MHz），測定3個心動周期，肱動脈血管舒張末期的前后內(nèi)膜間距，取平均值為基礎(chǔ)內(nèi)徑（D0）。之后肘窩上方綁血壓計袖帶，打氣至收縮壓以上50mmHg，持續(xù)5min后放氣，測定放氣后60 s時的肱動脈內(nèi)徑（D1）。待患者休息30min后，肱動脈內(nèi)徑恢復(fù)試驗前水平時，舌下含服0.5 mg硝酸甘油，4 min后再次測定肱動脈內(nèi)徑（D2）。肱動脈內(nèi)皮的硝酸甘油介導(dǎo)的舒張功能（NMD）=（D2-D0）/D0×100%；肱動脈血管內(nèi)皮的血流介導(dǎo)的舒張功能（FMD）=（D1-D0）/D0×100%［3］。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見表1至表3。

3　討論

除了高血壓、肥胖、吸煙等高危因素外，血脂水平的異常為動脈粥樣硬化的獨立危險因素［3］。辛伐他汀可通過抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，調(diào)節(jié)血脂水平，并已被廣泛應(yīng)用于冠心病患者的常規(guī)治療中。一般認(rèn)為，辛伐他汀不僅通過調(diào)節(jié)血脂水平降低冠心病患者不良心血管事件的發(fā)生，其對于血管內(nèi)皮特別是動脈血管內(nèi)皮舒張功能以及內(nèi)分泌功能的影響，能顯著改善冠心病患者的臨床預(yù)后［4］。馮增斌等［5］的研究結(jié)果顯示，辛伐他汀能顯著改善冠心病患者血管內(nèi)皮舒張功能及冠狀動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能；Alnouri等［6］也發(fā)現(xiàn)，冠心病患者在持續(xù)服用辛伐他汀2周后，血管內(nèi)皮源性舒張因子一氧化氮以及前列腺素I2顯著升高。但同時有研究報道，部分急性冠狀動脈綜合征的患者在突然停用辛伐他汀后，患者冠狀動脈舒張異常導(dǎo)致的不良心血管事件顯著增多。

表1　80例患者不同治療時期血脂水平比較（±s，mmol/L）

表1　80例患者不同治療時期血脂水平比較（±s，mmol/L）

注：與治療前相比，aP<0.05；和停藥前相比，bP<0.05。下表同。

觀察指標(biāo)TG TC LDL-C HDL-C治療前6.12±0.98 2.55±0.47 3.74±0.69 1.23±0.31停藥前4.60±0.56a2.04±0.32a2.23±0.43a1.27±0.29a停藥1周5.28±0.63ab2.39±0.37ab2.77±0.46ab1.25±0.24ab

表2　80例患者不同治療時期血管活性物質(zhì)水平比較（±s）

表2　80例患者不同治療時期血管活性物質(zhì)水平比較（±s）

觀察指標(biāo)ET（pg/mL）NO（μmol/L）TXB2（pg/mL）6-keto-PGF1α（pg/mL）vWF（mU/mL）治療前95.65±4.07 74.54±3.91 46.21±1.53 43.63±2.85 206.37±30.16停藥前76.26±3.82a94.73±4.16a41.19±1.86a54.70±3.53a167.01±23.39a停藥1周87.47±3.99ab82.62±3.84ab44.95±1.27ab49.89±3.42ab187.68±27.07ab

表3　80例患者不同治療時期肱動脈B超指標(biāo)比較（±s）

表3　80例患者不同治療時期肱動脈B超指標(biāo)比較（±s）

觀察指標(biāo)基礎(chǔ)內(nèi)徑（mm）NMD（%）FMD（%）治療前4.89±0.75 13.74±0.53 6.31±0.88停藥前4.80±0.71 15.92±0.94a10.84±1.16a停藥1周4.78±0.64 14.49±0.78ab8.96±0.97ab

本研究結(jié)果顯示，治療前、停藥前和停藥1周后血脂水平對比具有顯著差異，停藥1周后，TG，TC和LDL-C顯著高于停藥前，但顯著低于治療前，提示突然停用辛伐他汀藥物后，患者體內(nèi)膽固醇代謝異常，血脂水平升高，進(jìn)而可顯著影響相關(guān)心血管事件結(jié)局，這與Ishii等［7］的研究結(jié)論相似。Kohno等［8］的研究結(jié)果顯示，突然停用他汀類藥物，不僅導(dǎo)致患者血脂水平顯著高于停藥前，甚至顯著高于用藥前，提示突然停用他汀類藥物不僅導(dǎo)致其對血管內(nèi)皮的保護(hù)性作用喪失，甚至出現(xiàn)血管內(nèi)皮舒張功能的嚴(yán)重?fù)p傷，加劇病情發(fā)展［9］。本研究結(jié)果顯示，停藥1周后，ET，TXB2和vWF顯著高于停藥前，但仍低于治療前；NO和6-keto-PGF1α顯著低于停藥前，但顯著高于治療前，這與停藥后相關(guān)血脂水平的改變一致。Camargo等［10］的研究表明，在停藥他汀類藥物后，相關(guān)血管內(nèi)皮因子的改變以NO的變化最明顯，NO的顯著降低對相關(guān)心血管不良事件的發(fā)生起到了主導(dǎo)作用。但畢磊等［11］的研究認(rèn)為，停用他汀類藥物后，異戊二烯相關(guān)代謝產(chǎn)物GGPP的生成增多，導(dǎo)致GTP細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的磷酸化激活、NO合成酶的表達(dá)，從而導(dǎo)致NO合成增加。Kohno等［8］采用多因素COX回歸分析后發(fā)現(xiàn)，患者停藥前基礎(chǔ)狀態(tài)的NO及6-keto-PGF1α水平降低為相關(guān)不良心血管事件的獨立危險因素，并認(rèn)為停藥前血管收縮因子如血管內(nèi)皮緊張素ET以及血栓素TXB2可能通過GTP活性的改變進(jìn)而促進(jìn)了停藥后相關(guān)血管內(nèi)皮的損傷，但相關(guān)機(jī)制尚不明確。關(guān)于肱動脈血管內(nèi)皮的影響，本研究發(fā)現(xiàn)，停藥1周后，NMD和FMD顯著低于停藥前，但仍顯著高于治療前，提示停藥后肱動脈血管內(nèi)皮功能難以維持，并出現(xiàn)一定了損傷性逆轉(zhuǎn)。徐德海等［12］及付敏［13］的研究認(rèn)為，停藥后NMD和FMD相關(guān)指標(biāo)存在進(jìn)一步惡化的傾向，但無大規(guī)模樣本量證實。

綜上所述，對于合并高脂血脂的冠心病患者，當(dāng)相關(guān)血脂水平代謝仍未平穩(wěn)時，突然停用他汀類藥物，相關(guān)血脂代謝指標(biāo)、血管內(nèi)皮舒張因子水平難以維持，甚至出現(xiàn)一定程度的逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致冠心病患者股動脈血管內(nèi)皮指標(biāo)評分降低，可能顯著增加冠心病患者不良心血管事件的發(fā)生，提示臨床對于相關(guān)患者，應(yīng)囑咐合理用藥，或?qū)τ谙嚓P(guān)停服藥物的患者，應(yīng)及時采取相關(guān)對策以降低不良心血管事件的發(fā)生。

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R969.4；R972+.6

A

1006-4931（2015）24-0149-02

2015-04-09；

2015-08-06）