劉紅，吳慶濤

（江蘇省徐州市兒童醫(yī)院，江蘇徐州221000）

亮丙瑞林治療女童中樞性性早熟36例

劉紅，吳慶濤

（江蘇省徐州市兒童醫(yī)院，江蘇徐州221000）

目的觀察亮丙瑞林治療女童中樞性性早熟的臨床療效。方法選擇醫(yī)院2012年1月至2014年4月收治的中樞性性早熟女性患兒72例，隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，各36例。對(duì)照組患者口服醋酸甲地孕酮片治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用亮丙瑞林皮下注射，治療結(jié)束6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果治療后，觀察組促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）水平均較治療前明顯降低，對(duì)照組E2及LH水平明顯下降（P<0.05），組間比較，觀察組FSH，E2，LH表達(dá)水平均低于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組骨齡降低、身高增加，對(duì)照組身高、體重及骨齡水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間比較，觀察組身高高于對(duì)照組，骨齡低于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組乳房發(fā)育正常例數(shù)增加，TannerⅣ期例數(shù)減少，對(duì)照組正常例數(shù)增加（P<0.05），組間比較，觀察組正常例數(shù)多于對(duì)照組，TannerⅣ期例數(shù)少于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組患者頭暈、多汗及面紅發(fā)病率與對(duì)照組水平相當(dāng)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，與對(duì)照組的11.11%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論注射用緩釋醋酸亮丙瑞林能有效抑制或減緩中樞性性早熟女童垂體促性腺激素和性腺性激素分泌，抑制第二性征的過早發(fā)育，延緩骨齡的增長(zhǎng)速度，且安全性好，值得臨床推廣。

亮丙瑞林；女童中樞性性早熟；骨齡；雌激素；第二性征

中樞性性早熟（CPP）是臨床常見的性早熟類型，已成為威脅兒童身心健康的重要疾病，主要病因?yàn)橛蓚€(gè)體遺傳、宮內(nèi)發(fā)育環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、及外界內(nèi)分泌干擾物的接觸等多種因素導(dǎo)致“下丘腦-垂體-性腺”系統(tǒng)功能提前啟動(dòng)［1］，使患兒青春期前即出現(xiàn)第二性征，如腋毛、陰毛、乳房發(fā)育、體重及身高迅速增長(zhǎng)等。CPP女童治療的主要目標(biāo)是停止或減退第二性征發(fā)育，防止女孩月經(jīng)來潮，延緩骨齡成熟及改善最終身高［2］。女童CPP的治療多以甲地孕酮等孕激素或雄性激素類藥物抑制第二性征的發(fā)育，但會(huì)引發(fā)骨骺過早融合，導(dǎo)致成年后的身材矮小，長(zhǎng)期使用還可引起肥胖、多毛、男性化等不良反應(yīng)，常造成患兒心理障礙。目前，促性腺激素釋放激素?cái)M似物（GnRH）是目前臨床公認(rèn)的治療CPP最有效的藥物。亮丙瑞林為促性腺激素釋放激素類新藥，能降低垂體敏感性，減少促性腺激素的釋放同時(shí)延緩骨骺融合［3］。筆者觀察了醋酸亮丙瑞林用于治療女童CPP的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院2012年1月至2014年4月收治的CPP女性患兒72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：8歲前即出現(xiàn)第二性征發(fā)育，骨齡至少超過身高年齡1歲；經(jīng)盆腔B超檢查，卵巢容積在1mL以上，且存在多個(gè)直徑在4mm以上的卵泡；GnRH激發(fā)試驗(yàn)黃體生成素（LH）>5U/L，雌二醇（E2）>38 pmol/L，促卵泡激素（FSH）>0.6。排除標(biāo)準(zhǔn)：由腎上腺、性腺等其他因素導(dǎo)致的非CPP。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將72例患者分為觀察組及對(duì)照組，各36例。觀察組患兒年齡5～11歲，平均（5.48±2.16）歲；病程4～30個(gè)月，平均（12.63±2.72）個(gè)月；乳房發(fā)育TannerⅢ期22例，TannerⅣ期14例，其中已有月經(jīng)初潮者2例；對(duì)照組患兒年齡5～10歲，平均（5.29±2.50）歲；病程3～33個(gè)月，平均（32.01±1.01）個(gè)月；乳房發(fā)育TannerⅢ期24例，TannerⅣ期12例，其中已有月經(jīng)初潮者3例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組口服醋酸甲地孕酮片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053712，規(guī)格為每片160mg）每次2mg，每日3次，使用6個(gè)月；觀察組在此基礎(chǔ)上加用注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格為每支3.75mg）皮下注射，初始劑量90μg/kg，每月1次，連續(xù)使用3個(gè)月后根據(jù)患兒病情變化情況調(diào)整劑量為60～80μg/kg，連續(xù)使用3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

于治療前及治療結(jié)束后，采用GnRH激發(fā)試驗(yàn)方法測(cè)量患兒性激素水平（FSH，E2，LH）；對(duì)比治療前及治療結(jié)束6個(gè)月后，患兒生長(zhǎng)指標(biāo)（高、體重、骨齡）及第二性征（乳房發(fā)育）變化情況；并記錄與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

表1　兩組患兒雌激素水平變化情況比較（±s，n=36）

表1　兩組患兒雌激素水平變化情況比較（±s，n=36）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。表2和表3同。

觀察組對(duì)照組指標(biāo)FSH（U/L）E2（ng/L）LH（U/L）治療前3.91±0.49 24.19±4.42 3.59±0.52治療后2.50±0.21*#11.85±2.42*#1.51±0.30*#治療前3.95±0.49 23.10±5.37 3.58±0.44治療后3.26±0.15 16.85±2.51*2.48±0.32*

表2　兩組患兒生長(zhǎng)指標(biāo)變化比較（±s，n=36）

表2　兩組患兒生長(zhǎng)指標(biāo)變化比較（±s，n=36）

觀察組對(duì)照組指標(biāo)身高（cm）體重（kg）骨齡（歲）治療后124.49±10.17 26.09±6.51 9.41±0.42治療前123.45±10.91 25.25±5.41 9.45±0.59治療后131.50±12.21*#27.85±5.42 8.01±0.31*#治療前122.95±13.44 24.98±5.01 9.57±0.40

表3　兩組患兒第二性征變化比較［例（%），n=36］

表4　兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=36］

3　討論

女童CPP指女孩8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，身高增長(zhǎng)和骨骼成熟加速，由于下丘腦促性腺激素釋放激素過早刺激垂體促性腺激素和性腺性激素分泌，導(dǎo)致兒童過度生長(zhǎng)，患兒骨骼提前成熟，第二性征提前出現(xiàn)，提前初潮等一系列癥狀［4］。兒童性早熟的病因較多，主要可分為器質(zhì)性和特發(fā)性2類。80%～90%的CPP患兒屬于特發(fā)性，特發(fā)性CPP的病因主要與遺傳、環(huán)境因素以及營(yíng)養(yǎng)狀況等有關(guān)；器質(zhì)性CPP發(fā)病率較低，主要是中樞系統(tǒng)器質(zhì)性病變導(dǎo)致的患兒性早熟，該類患兒病情進(jìn)展迅速，有明顯骨齡超前［5］。傳統(tǒng)的臨床治療中，通常使用醋酸甲羥孕酮和醋酸氯羥甲烯孕酮治療。通過抑制垂體促性腺激素和性腺類固醇的分泌達(dá)到停止第二性征的進(jìn)展和抑制月經(jīng)的目的。但此類藥品不良反應(yīng)較大，能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)抑制及肝損害，且使患兒骨骺過早成熟［6］。

GnRH的應(yīng)用使CPP治療水平大大提高。生理情況下，下丘腦脈沖性分泌的GnRH與垂體前葉促性腺細(xì)胞GnRH受體結(jié)合，分泌LH和FSH［7］。外源性的GnRH進(jìn)入人體后，血液中的GnRH濃度過高，通過激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制降低垂體促性腺細(xì)胞與受體的結(jié)合，使體內(nèi)LH和FSH血水平降低，進(jìn)而抑制性腺分泌E2，達(dá)到治療CPP的目的［8］。亮丙瑞林為黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物，為合成的兩端封閉的水溶性九肽，作用于垂體前葉，CPP患兒在使用初期后可一過性的引起LH和FSH的升高；長(zhǎng)期服用后，導(dǎo)致垂體敏感性下降，減少LH和FSH的分泌。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CPP女童采用醋酸甲羥孕酮口服聯(lián)合亮丙瑞林皮下注射，能有效抑制垂體促性腺激素和性腺激素分泌，同時(shí)延緩骨齡［9］。

本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，血清LH，F(xiàn)SH及E2均明顯降低，且與對(duì)照組比較降低幅度更顯著，表明亮丙瑞林能有效地抑制垂體促性腺激素和性腺性激素分泌。FSH是垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，其主要功能是卵巢的卵泡發(fā)育和成熟。LH也是垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的糖原蛋白激素，主要功能是促進(jìn)排卵，形成黃體分泌激素。E2由卵巢的卵泡分泌，主要功能是使子宮內(nèi)腺生長(zhǎng)成增殖期，促進(jìn)女性第二性征的發(fā)育。上述3種激素均與第二性征的發(fā)育、卵巢成熟密切相關(guān)，在CPP女性患兒中可見表達(dá)水平升高［10］。且觀察組患兒生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的指標(biāo)均好于對(duì)照組，身高增加，骨齡降低，第二性征發(fā)育得到了有效控制，乳房回縮。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，注射用緩釋醋酸亮丙瑞林能有效抑制或減緩CPP女童垂體促性腺激素和性腺性激素分泌，抑制第二性征的過早發(fā)育，延緩骨齡的增長(zhǎng)速度，且安全性好，值得臨床推廣。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中樞性（真性）性早熟診治指南［J］.中華兒科雜志，2007，45（6）：426-427.

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R969.4；R977.1+2

A

1006-4931（2015）24-0092-02

劉紅（1963-），女，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)閮和踩盟?，（電話?516-85583569。

2015-09-10）