朱湘蕓，王洵，趙弘卿

（江蘇省無(wú)錫市第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇無(wú)錫214002）

順鉑聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌療效評(píng)價(jià)*

朱湘蕓，王洵，趙弘卿

（江蘇省無(wú)錫市第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇無(wú)錫214002）

目的評(píng)價(jià)順鉑（DDP）聯(lián)合培美曲塞（PMX）治療老年晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及安全性。方法將2010年1月至2014年1月醫(yī)院收治的老年晚期非鱗狀NSCLC患者80例隨機(jī)分為PP組及GP組，各40例。GP組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，PP組采用順鉑聯(lián)合培美曲塞治療，化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）至少2個(gè)療程。結(jié)果GP組近期有效率（RR）為15.00%，疾病控制率（DCR）為47.50%，化療后卡氏生活質(zhì)量（KPS）評(píng)分改善率為30.00%；而PP組RR為27.50%，DCR為77.50%，化療后KPS評(píng)分改善率為52.50%，均顯著優(yōu)于GP組（P<0.05）。治療后隨訪PP組患者總生存時(shí)間（OS）為8～20個(gè)月，中位OS為13.8個(gè)月，1年生存率為66.50%，較GP組顯著延長(zhǎng)（P<0.05）。PP組Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少）的發(fā)生率分別為55.00%，42.50%，40.00%，均顯著低于GP組（P<0.05），且胃腸道反應(yīng)及腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生率比GP組亦顯著降低（P<0.05）。結(jié)論老年晚期非鱗狀NSCLC采用順鉑聯(lián)合培美曲塞治療，近期療效顯著，并能有效改善患者的生活質(zhì)量及延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間，且安全性更好。

順鉑；培美曲塞；化學(xué)治療；老年；非鱗狀非小細(xì)胞肺癌

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率居惡性腫瘤之首［1］。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是原發(fā)性肺癌中最常見的類型，約占肺癌總數(shù)的80%［2］。由于NSCLC早期發(fā)病隱匿，70%～80%的患者臨床確診時(shí)已屬晚期（Ⅲb-Ⅳ期）［3］，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，臨床多采用以化療為主的綜合性保守治療。50%以上的肺癌發(fā)生于年齡在65歲以上的老年人［4］。腫瘤的生物學(xué)特性及對(duì)治療的反應(yīng)隨患者年齡的變化而改變，且多數(shù)老年患者確診時(shí)往往還合并其他疾病，不能耐受高強(qiáng)度化療［5］。在對(duì)老年NSCLC患者化療方案的制訂時(shí)，除藥物療效外，患者自身耐受性及藥物不良反應(yīng)也是評(píng)價(jià)治療方案可行性的重點(diǎn)。培美曲塞（PMX）為第3代抗腫瘤藥物，與多種其他抗腫瘤藥物聯(lián)用被認(rèn)為具有協(xié)同增效且降低毒性的作用。國(guó)外相關(guān)研究認(rèn)為，PMX聯(lián)合鉑類藥物是晚期NSCLC尤其是非鱗癌患者理想的治療選擇［6-7］。2008年，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)PMX聯(lián)合順鉑（DDP）作為治療晚期非鱗NSCLC的治療方案。本研究中對(duì)2010年1月至2013年1月收治的部分晚期非鱗狀NSCLC老年患者采用順鉑聯(lián)合培美曲塞治療，并對(duì)比分析了其近、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2010年1月至2014年1月收治的老年晚期非鱗狀NSCLC患者80例，均經(jīng)病理切片、腫塊穿刺活組織檢查或胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診，根據(jù)2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第7版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅲb或Ⅳ期。其中，腺癌64例，大細(xì)胞肺癌14例，非特異性癌2例；已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，腦轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移4例，胸膜轉(zhuǎn)移7例，對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移12例，但未出現(xiàn)相應(yīng)轉(zhuǎn)移部位病變的臨床癥狀?；颊呔驮\前未接受過放療、化療及手術(shù)治療，影像學(xué)檢查至少有1處可測(cè)量的腫瘤病灶，未合并其他部分腫瘤，體力狀況ECOG評(píng)分為0～1分。所有患者制訂治療方案前均經(jīng)血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能檢查排除化療禁忌證；均簽署知情同意書。按隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者分為PP組及GP組，各40例。PP組中，男27例，女13例；年齡60～75歲，平均（67.53±4.23）歲。GP組中，男15例，女15例；年齡62～72歲，平均（66.78±3.08）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

GP組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療方案，PP組采用順鉑聯(lián)合培美曲塞治療方案。為預(yù)防或減輕藥品不良反應(yīng)，兩組均使用中樞性止吐藥輔助治療。治療前7 d，PP組患者均給予維生素B12注射劑（河南省安陽(yáng)豫北制藥廠，批號(hào)為41020726，規(guī)格為每支0.5mg）1mg肌肉注射，每3個(gè)化療周期補(bǔ)充1次；化療前至少5 d給予葉酸（杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20123159，規(guī)格為每片0.4mg）0.4mg口服，直至整個(gè)治療周期結(jié)束；給藥前1 d、當(dāng)天及后1 d口服地塞米松注射劑（裕松源藥業(yè)有限公司，批號(hào)為41024315，規(guī)格為每支2mg）4mg，2次/日。GP組于每個(gè)治療周期第1天，給予順鉑（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)為20046375，凍干粉針劑，規(guī)格為每支10mg）75mg/m2加入5%葡萄糖注射液中稀釋后靜脈滴注，給藥前2～16 h和給藥后至少6 h內(nèi)進(jìn)行充分水化利尿處理；第1，8天給予吉西他濱注射劑（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，批號(hào)為20113397，規(guī)格為每支0.2 g）1 000mg/m2加0.9%氯化鈉注射液250mL中快速靜脈滴注。PP組于治療周期第1天給予培美曲塞（上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，批號(hào)為20123010，規(guī)格為每支100mg）500mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注10～15min，第2天給予順鉑治療，用量同GP組。兩組患者化療期間均常規(guī)進(jìn)行藥物止吐等處理。每21 d為1個(gè)化療周期，所有患者至少化療2個(gè)周期?；颊呙恐軓?fù)查心電圖、血尿常規(guī)、生化等，若出現(xiàn)Ⅲ度、Ⅳ度血小板降低或白細(xì)胞減少的患者應(yīng)當(dāng)及時(shí)給予白細(xì)胞介素（IL）-11或粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療。若患者治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制，則在后續(xù)化療中給予藥物減量25%，對(duì)于Ⅳ度骨髓抑制的患者應(yīng)及時(shí)終止化療。

1.3觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效：所有患者均于完成至少2個(gè)療程化療后，根據(jù)RECIST實(shí)體腫瘤化療方案的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［8］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）；有效（RR）= CR+PR，疾病控制（DCR）=CR+PR+SD。生活質(zhì)量：于化療治療前后根據(jù)卡氏生活質(zhì)量（KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分［9］，治療后評(píng)分提高超過lO分為改善，評(píng)分降低超過10分為降低，評(píng)分變化不超過10分為穩(wěn)定，并計(jì)算生活質(zhì)量改善率。遠(yuǎn)期療效：所有患者均于治療結(jié)束后進(jìn)行電話隨訪，隨訪時(shí)間5～20個(gè)月，末次隨訪時(shí)間為2014年3月。記錄患者的總生存時(shí)間（OS），并計(jì)算1年生存率，OS為從治療開始之日開始至患者死亡或隨訪截止之日的時(shí)間。不良反應(yīng)：按世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的抗癌藥品不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度［10］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

全組80例患者均可評(píng)價(jià)療效。結(jié)果見表1至表3及圖1。GP組患者OS為7～20個(gè)月，中位OS為12.0個(gè)月，1年生存率為62.50%；PP組患者OS為8～20個(gè)月，中位OS為13.8個(gè)月，1年生存率為66.50%。PP組患者OS較GP組顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，骨髓抑制主要包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少，對(duì)癥給予粒細(xì)胞集落刺激因子、維生素B12、西咪替丁、減少藥量等措施后癥狀均得到緩解或控制。兩組均未表現(xiàn)出嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)及肝腎功能損害。PP組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及腎毒性發(fā)生率均顯著低于GP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1　兩組患者近期療效比較［例（%），n=40］

表2　兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較［例（%），n=40］

表3　兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=40］

圖1　GP組與PP組患者Kaplan-Meier生存曲線

3　討論

非鱗狀非小細(xì)胞肺癌構(gòu)成了肺癌的主要病理類型，5年生存率只有0～10%［11］。NSCLC對(duì)化療相對(duì)不敏感，晚期患者往往病情較重，體力狀態(tài)較差，而老年患者由于器官功能、骨髓儲(chǔ)備及藥物清除率降低，對(duì)化療耐受性較差，故選擇更適用于老年晚期患者且安全有效的化療方案是提高臨床療效的關(guān)鍵。培曲他賽是新型抗腫瘤藥物，作為1種多靶點(diǎn)抗代謝的細(xì)胞毒性藥物，可通過對(duì)嘌呤核苷及胸腺嘧啶核苷的合成進(jìn)行干擾，從而達(dá)到抗腫瘤的目的［12］，且由于其肝腎功能損害及骨髓抑制作用輕微的特點(diǎn)而成為美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）推薦的治療晚期NSCLC患者的化療用藥。培美曲塞用于治療非鱗狀NSCLC的單藥有效率與紫杉醇類藥物類似，但臨床不良反應(yīng)更輕［13］。國(guó)外有學(xué)者通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非鱗狀NSCLC臨床療效更理想，且培曲他賽的Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低［14］。在對(duì)老年晚期非鱗狀NSCLC治療的研究中發(fā)現(xiàn)，培曲他賽聯(lián)合鉑類藥物與吉西他濱治療方案相比，對(duì)患者近期療效的總體改善率及總體生存時(shí)間的延長(zhǎng)作用更加顯著，且安全性更高，患者耐受性好［15］。

本研究中，應(yīng)用順鉑一線聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期非鱗狀NSCLC，化療2個(gè)療程后，PP組RR，DCR及KPS評(píng)分改善率均顯著優(yōu)于GP組（P<0.05，P<0.01），治療后，PP組患者中位OS及1年生存率均較GP組顯著延長(zhǎng)（P<0.05）。兩組患者治療期間主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，對(duì)癥給予粒細(xì)胞集落刺激因子、維生素B12、西咪替丁及減少藥量等治療后臨床癥狀均得到緩解或控制。PP組Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少）的發(fā)生率顯著低于GP組（P<0.05），且胃腸道反應(yīng)及腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生率相比GP組亦顯著降低（P<0.05）。表明培美曲塞聯(lián)合順鉑在老年患者中耐受性良好，安全性更高。

本研究結(jié)果表明，順鉑一線聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期非鱗狀NSCLC近期療效顯著，能有效延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間，且不良反應(yīng)較小，患者能耐受，安全性更好，可推廣使用。

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Evaluation of Clinical Efficacy of Cisplatin Combined w ith Pemetrexed in Treating Elderly Patients w ith Advanced Non-Squamous Non-Sm all Cell Lung Cancer

Zhu Xiangyun，Wang Xun，Zhao Hongqing
（Department of Respiration，Wuxi Second People′s Hospital，Wuxi，Jiangsu，China 214002）

Objective To evaluate the efficacy and safety of cisplatin combined with pemetrexed in treating elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer.M ethods 80 elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer（NSCLC）were randomly divided into GP group and PP group，40 cases in each group.The GP group was treated with cisplatin combined with gemcitabin，while the PP group was treated with cisplatin combined with pemetrexed.The two groups should be treated no less than 2 courses.Results The RR，DCR and the improvement rate of KPS scores in the GP group were 15.00%，47.50%，30.00%，respectively，which were siginicantly lower than 27.50%，77.50%，52.50%of the PP group（P<0.05）.The OS of the PP group were 8-20 months，the median OS were 13.8 months，and the 1-year survival rate was 66.5%，which were significant prolonged compared with the GP group（P<0.05）.The incidence rate ofⅠ-Ⅲdegree of related myelosuppression（leukopenia，neutropenia and thrombocytopenia）were significantly reduced in the PP group，which was 55.00%，42.50%and 40.00%，respectively（P<0.05）.Besides，the gastrointestinal response and nephrotoxicity reactions also showed a statistically reduction compared with the GP group（P<0.05）.Conclusion PMX combined with DDP treatment can effectively improve the recent clinical effect and the quality of life，as well as an extension of the overall survival time of the patients and a better security.

cisplatin；pemetrexed；chemical treatment；elderly；non-squamous non-small cell lung cancer

R969.4；R979.1

A

1006-4931（2015）24-0025-03

2015-03-13；

2015-08-08）

*江蘇省無(wú)錫市科技局資助項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：CSE01N1216。