彭 巍 馮國(guó)生 梁 平 陸合明 盧幻真

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心，廣西 南寧 530021）

射波刀治療原發(fā)性肝癌的臨床研究

彭 巍 馮國(guó)生 梁 平 陸合明 盧幻真

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心，廣西 南寧 530021）

目的 通過觀察射波刀（Cyber Knife）治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及不良反應(yīng)，探討射波刀在原發(fā)性肝癌治療上的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法 回顧性分析2008年1月至2011年8月收治的78例未經(jīng)手術(shù)、肝移植等治療的原發(fā)性肝癌患者，其中單純射波刀治療38例，射波刀聯(lián)合灌注栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）40例。觀察患者治療后不良反應(yīng)、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無疾病進(jìn)展時(shí)間（progression free survival，PFS）、患者1年和2年的總生存率（Overall survival，OS）。結(jié)果 接受射波刀治療的肝癌患者均顯示出較好耐受性，不良反應(yīng)率低，多數(shù)為1～2級(jí)不良反應(yīng)。78例患者經(jīng)治療后3例CR，18例PR，47例SD，10例PD，DCR為87.2%，中位PFS 11個(gè)月?；颊?年和2年OS分別是78.2%和66.9%。在亞組分析中，射波刀聯(lián)合TACE治療患者中2例CR，10例PR，24例SD，4例PD，DCR為90.0%，中位PFS 15個(gè)月，1年和2年OS分別是82.1%和76.2%。單純射波刀治療患者中1例CR，8例PR，23例SD，6例PD，疾病控制率DCR為84.2%，中位PFS 7個(gè)月，1年和2年OS分別是73.3%和53.3%。兩組患者的DCR、中位PFS、1年及2年OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.670、0.105、0.241和0.164）。結(jié)論 單純射波刀及射波刀聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌均取得較好的治療效果，不良反應(yīng)小，提示射波刀在肝癌治療上有重要作用。

射波刀；立體定向放療；TACE；肝癌

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是進(jìn)展快速、對(duì)多種治療耐受的癌癥種類之一［1］。其病死率在我國(guó)已上升為癌癥病死率的第二位［2］。原發(fā)性肝癌確診時(shí)多為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，手術(shù)切除率不足30%［3］，非手術(shù)治療方式如肝動(dòng)脈灌注栓塞化療、射頻消融、經(jīng)皮無水酒精注射、局部放療等均被廣泛于運(yùn)用于肝癌患者的治療［4］。肝動(dòng)脈栓塞化療是不能手術(shù)的中晚期肝癌首選治療方法。但是由于肝癌血供的特殊性，栓塞后門脈供血及側(cè)支循環(huán)形成，單純TACE術(shù)難以使腫瘤完全壞死，難以提高遠(yuǎn)期生存率。近十余年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及影像學(xué)的發(fā)展，尤其是三維適形放療及射波刀在臨床上的應(yīng)用，精確放療在肝癌的綜合治療中起到了一定的作用［5-7］。放療聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床研究取得了一定療效［8-10］。本研究將進(jìn)一步探討射波刀治療原發(fā)性肝癌的臨床療效、安全性、不良反應(yīng)?，F(xiàn)將2008年1月至2011年8月收治的78例經(jīng)射波刀或射波刀聯(lián)合TACE治療的原發(fā)性肝癌患者，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：收集2008年1月至2011年8月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院收治的78例原發(fā)性肝癌患者，所有病例均滿足以下條件：①體力狀態(tài)ECOG評(píng)分≤2分。②經(jīng)病理學(xué)診斷或臨床診斷證實(shí)為原發(fā)性肝癌。③因各種原因不能手術(shù)切除及肝移植或不愿行手術(shù)切除的肝癌患者。④根據(jù)Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為A級(jí)或B級(jí)。⑤未經(jīng)過手術(shù)切除、肝移植、無水酒精注射等治療，僅經(jīng)過射波刀治療或TACE聯(lián)合射波刀治療的患者。⑥無肝外轉(zhuǎn)移的患者。⑦無彌漫性肝癌、肝癌伴大量腹腔積液及晚期惡液質(zhì)患者。

在78例原發(fā)性肝癌患者中，男73例，女5例，年齡33～74歲，中位年齡53歲，腫瘤最大徑2.0～18.0cm，合并門脈癌栓16例。行TACE次數(shù)1～5次，射波刀治療次數(shù)1～2次。78例患者中經(jīng)單純射波刀治療38例，射波刀聯(lián)合TACE治療40例。

1.2 研究方法

圖1 兩亞組患者PFS的比較

1.2.1 射波刀治療：使用G3型射波刀，TPS 2.0.5版本設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，射波刀治療總放療劑量（42.2±7.27）Gy，（4.1±1.91）分割，單次放療劑量為（12.3±5.0）Gy，按照L-Q模式中生物效應(yīng)劑量（biologically effective dose，BED）計(jì)算公式，腫瘤組織（早反應(yīng)組織）取α/β值為10，總放療劑量相當(dāng)于常規(guī)放療劑量（77.0±16.03）Gy。

1.2.2 肝動(dòng)脈插管栓塞化療：采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈插管至肝動(dòng)脈，造影確定腫瘤供血?jiǎng)用}，導(dǎo)管超選擇至肝固有動(dòng)脈、肝右動(dòng)脈或肝左動(dòng)脈后行灌注化療和栓塞術(shù)?；熕幬铮?～9 mg平陽霉素（pingyangmycin，PYM）。栓塞劑為40% 10～30 mL碘化油和明膠海綿顆粒。間隔約1個(gè)月行第2次TACE術(shù)，多數(shù)患者栓塞1～2次。

1.3 觀察指標(biāo)：治療近遠(yuǎn)期療效、治療相關(guān)不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度。進(jìn)行生存率隨訪（6、12、18、24個(gè)月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用SPSS17.0軟件包，1、2年生存率及生存時(shí)間計(jì)算采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效：治療后復(fù)查CT，78例患者經(jīng)治療后3例CR，18例PR，47例SD，10例PD，DCR為87.2%。在亞組分析中，射波刀聯(lián)合TACE治療患者中2例CR，10例PR，24例SD，4例PD，疾病控制率DCR為90.0%。單純射波刀治療患者中1例CR，8例PR，23例SD，6例PD，DCR為84.2%。兩組患者的DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值為0.670）。

2.2 遠(yuǎn)期療效：全部患者自治療開始后即開始隨訪，隨訪至2013年2月，隨訪時(shí)間最短22個(gè)月，最長(zhǎng)62個(gè)月，中位隨訪期35個(gè)月。全體患者中位PFS 11個(gè)月，1年和2年OS分別是78.2%和66.9%。亞組分析中，射波刀聯(lián)合TACE治療的患者中位PFS 15個(gè)月，1年和2年OS分別是82.1%和76.2%。單純射波刀治療的患者中位PFS 7個(gè)月，1年和2年OS分別是73.3%和53.3%，聯(lián)合治療較單純射波刀治療似乎有更好的生存獲益，但兩組患者PFS、1年和2年總生存率比較P值分別為0.105、0.241和0.164，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的PFS及生存曲線見圖1、2。

2.3 不良反應(yīng)

圖2 兩亞組患者生存曲線的比較

2.3.1 急性不良反應(yīng)（治療后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生）：不良反應(yīng)均為1～2級(jí)，出現(xiàn)肝功能損害加重10例（12.8%），腹瀉腹脹10例（12.8%），腹痛10例（12.8%），納差8例（10.2%），乏力6例（7.8%），胃部不適4例（5.1%），低熱4例（5.1%），骨髓抑制2例（2.6%）。對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，均未影響后續(xù)治療。

2.3.2 亞急性不良反應(yīng)（治療后1個(gè)月至3個(gè)月發(fā)生）：放射性胃炎及放射性腸炎多在射波刀治療完成后約1個(gè)月后出現(xiàn)。出現(xiàn)放射性胃炎6例（7.8%），出現(xiàn)放射性腸炎2例（2.6%）。亞急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且大部分患者對(duì)治療的不良反應(yīng)均耐受均良好。

3 討 論

肝癌的放療經(jīng)歷了局部放療、全肝放療和全肝移動(dòng)照射等階段，由于正常肝組織放療耐受性差，易導(dǎo)致放射性肝損害，肝臟的全肝放射耐受量?jī)H為25～40 Gy，而肝癌常規(guī)放療根治劑量需要60 Gy，全肝放療很難給予肝癌根治劑量，僅能起到抑制腫瘤作用，因此療效不明顯。但隨著影像技術(shù)的發(fā)展，放療的精確度不斷提升，肝癌靶區(qū)劑量得以提高，周邊正常肝組織受照劑量銳減，確保了肝癌放療的治療效果并且降低了放療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。放療在肝癌中的地位有了新的提升［11-12］。

Price［13］進(jìn)行了單純立體定向放療治療肝癌的臨床研究，2005年～2008年入組26例患者，中位放療總劑量42 Gy，3～5次分割。CR+PR率達(dá)73%，1年及2年生存率分別為77%和60%。Andolino［14］為評(píng)價(jià)立體定向放療在原發(fā)性肝癌治療中的有效性及安全性，從2005年～2009年入組了60例患者，其中Child-Pugh評(píng)級(jí)A級(jí)36例，中位放療劑量44Gy，3次分割；評(píng)級(jí)B級(jí)24例，中位放療劑量40 Gy，5次分割。2年的PFS及OS分別為48%和67%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（Time to disease progression，TTP）47.8個(gè)月。未見3級(jí)以上非血液學(xué)毒性。13%患者大于1級(jí)血液學(xué)毒性或肝功能損害。23例患者接受了肝移植。研究表明立體定向放療在原發(fā)性肝癌治療中安全有效，并可作為等待肝移植前的治療方式之一。Huang［15］2012年報(bào)道了射波刀治療36例不能手術(shù)的肝癌患者，中位總劑量37 Gy（25～48 Gy），4～5次分割。2年的生存率達(dá)72.6%，與對(duì)照組（未接受射波刀治療）的42.1%相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。射波刀治療的不良反應(yīng)輕微，患者多可耐受。

本研究中接受射波刀治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低，未出現(xiàn)放療后嚴(yán)重急性肝臟反應(yīng)，患者均耐受良好?？赡艿脑蛴幸韵聨c(diǎn)：①射波刀放療定位精準(zhǔn)，減少了對(duì)肝臟正常組織的照射。②放療多為大分割，照射次數(shù)少，患者易接受。③治療過程中兩組均運(yùn)用了祖國(guó)醫(yī)學(xué)中藥對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理，使得大部分不良反應(yīng)得到減輕［16］。

本研究入組的多為巨塊型肝癌患者，診斷時(shí)多數(shù)已失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)。完成射波刀治療后觀察近期療效，顯示了較好的疾病控制率。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究中亦看到較高的疾病控制率，如Goyal［6］的研究中單純射波刀治療局部控制率為82%。與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果對(duì)比，本研究疾病控制率略高。本研究中患者1年和2年生存率分別是78.2%和66.9%。在Louis［5］研究中射波刀治療肝癌1年及2年生存率分別為79%和52%，Dewas［17］研究中射波刀治療肝臟腫瘤患者1年及2年生存率分別為80.4%和72.5%。本研究療效結(jié)果與國(guó)外研究結(jié)果相近。本研究對(duì)療效結(jié)果進(jìn)行亞組分析，顯示接受單純射波刀治療與射波刀聯(lián)合TACE治療的患者在近遠(yuǎn)期療效上無明顯差異，故射波刀聯(lián)合何種治療方式能提高療效有待進(jìn)一步探討。

Yoon［18］報(bào)道三維適形放療聯(lián)合TACE治療肝癌門靜脈侵犯的患者412例，中位生存期10.6個(gè)月，1年、2年生存率分別為42.5%和22.8%。10%患者出現(xiàn)3-4度放射性肝損害，3.6%患者出現(xiàn)2-3度放射性胃腸道反應(yīng)。何漢平［19］進(jìn)行了三維適形放療聯(lián)合TACE治療對(duì)比單純TACE治療中晚期肝癌的臨床研究，單純介入組30例，聯(lián)合治療組27例。放療為1次/天，2～2.5 Gy/次，5次/周，放療總劑量為52～62 Gy。介入組與聯(lián)合組1，2年生存率分別為53.3%，43.3%及70.7%，55.5%（P=0.023）。三維適形放療聯(lián)合TACE治療肝癌有一定療效，但與射波刀治療肝癌研究中報(bào)道的生存率相比較低。不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度較射波刀治療高，可能有以下幾個(gè)方面原因：①射波刀總治療時(shí)間明顯縮短，減少了治療期間腫瘤細(xì)胞再增值對(duì)療效的影響。根據(jù)時(shí)間-劑量因子學(xué)說，即相同的照射劑量，因照射次數(shù)和時(shí)間不同其療效也不同。為提高放療效果，提倡在不引起正常組織急性放療反應(yīng)的前提下，盡量縮短治療總時(shí)間。射波刀治療周期短，一般治療不超過5次，多能在1周內(nèi)完成治療。②增加分次劑量會(huì)加重晚反應(yīng)組織的損傷，以往均將腫瘤組織作為早反應(yīng)組織看待，由于腫瘤組織的不均質(zhì)性，腫瘤組織中完全可能存在類似晚反應(yīng)組織的部分，所以增加分次劑量同樣會(huì)增加對(duì)這部分腫瘤組織的殺傷。③國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)原發(fā)性肝癌放射治療劑量是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素。肝癌細(xì)胞的放療常規(guī)根治劑量需要60Gy/30次，6周左右，按照L-Q模式中生物效應(yīng)劑量計(jì)算公式，取α/β值為10，射波刀治療總照射劑量一般為38～45 Gy，約相當(dāng)于常規(guī)放療劑量71～94 Gy，均達(dá)到或超過根治劑量。④靶體積的確定：放療的有效率在一定程度上取決于對(duì)腫瘤體積的準(zhǔn)確判斷，為了準(zhǔn)確確定放射靶區(qū)，有必要采用多種影像診斷技術(shù)，如CT、MRI和PET技術(shù)的融合。射波刀采用了CT與MRI影像融合技術(shù)確定靶區(qū)，可大大提高了靶區(qū)定位的正確性。

本研究中死亡病例數(shù)未達(dá)到一半，目前無法統(tǒng)計(jì)出中位生存期，需要繼續(xù)進(jìn)行隨訪觀察。單純射波刀或射波刀聯(lián)合TACT治療原發(fā)性肝癌能取得較好的治療效果，不良反應(yīng)小，提示射波刀在肝癌治療上有重要作用。

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Clinical Study of CyberKnife T reatment for Patients with Primary Hepatic Carcinoma

PENG Wei， FENG Guo-sheng， LIANG Ping， LU He-ming， LU Huan-zhen
（Clinical Cancer Center， the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， China）

Objective By observing the clinical efficacy and adverse reactions of CyberKnife treatment for patients with inoperable primary hepatic carcinoma（PHC）， this study was to explore the clinical value of CyberKnife for PHC. Methods This retrospective analysis enrolled 78 cases of primary liver cancer patients treated without surgery or liver transplantation from January 2008 to August 2011. 38 patients were treated with CyberKnife， 40 patients were treated with CyberKnife combined with TACE. We observed the toxicity， disease control rate （DCR）， progression free survival （PFS）， 1 year and 2 years overall survival （OS） after the treatment of CybeKnife. Results After the treatment of CyberKnife， patients showed well tolerability. Adverse reaction rate was low. Most adverse reactions were I-II degree. All patients: 3 CR，18 PR，47 SD，10 PD，DCR 87.2%， median PFS was 11 months， 1 year and 2 years OS were 78.2% and 66.9%. In the subgroup analysis: The combined therapy: 2 cases CR， 10 cases PR， 24 cases SD， 4 cases PD， DCR 90.0%，median PFS was 15 months， 1 year and 2 years OS were 82.1% and 76.2%. The simple CyberKnife therapy: 1 case CR， 8 cases PR， 23 cases SD， 6 cases PD， DCR 84.2%，median PFS was 7 months， 1 year and 2 years OS were 73.3% and 53.3%. Between two subgroups， DCR， PFS， 1-year and 2-year OS were no significant difference （P=0.670，0.105，0.241，0.164）. Conclusion CyberKnife treatment for PHC can achieve good therapeutic effect and low toxicity， showed that CyberKnife played an important role in the treatment of PHC.

CyberKnife； Stereotactic radiotherapy； TACE； Liver cancer

R735.7

B

1671-8194（2015）14-0001-03

E-mail：fengguosheng88988@163.com