10月齡淀粉樣前體蛋白和早老素雙轉(zhuǎn)基因（APP/PS-Tg）小鼠相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)

目的觀察10月齡淀粉樣前體蛋白（APP）和早老素（PS）雙轉(zhuǎn)基因（APP/PS-Tg）小鼠的各種病理學(xué)檢測(cè)指標(biāo)， 為后續(xù)阿爾茨海默?。ˋD）研究提供參考。方法①用自主活動(dòng)試驗(yàn)和水迷宮試驗(yàn)觀察行為學(xué)改變； ②用HE染色、硫代黃素S染色和TUNEL熒光染色觀察腦組織病理學(xué)改變、纖維狀A(yù)β沉積和細(xì)胞凋亡； ③用多重?zé)晒鈾z測(cè)系統(tǒng)對(duì)血清和腦組織勻漿進(jìn)行與免疫調(diào)節(jié)和信號(hào)通路有關(guān)的細(xì)胞因子檢測(cè)。結(jié)果①行為學(xué)試驗(yàn)中， 10月齡APP/PS-Tg小鼠自主活動(dòng)次數(shù)與陰性對(duì)照比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 但Morris水迷宮試驗(yàn)顯示APP/PS-Tg小鼠學(xué)習(xí)認(rèn)知的時(shí)間（即潛伏期）落后于陰性對(duì)照組。②腦組織切片HE染色， 可見APP/PS-Tg小鼠大腦皮層和海馬區(qū)可見散在老年斑病變。老年斑大小不一， 部分老年斑周圍可見不典型的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)， 而陰性對(duì)照無此病理改變。用硫代黃素S染色， 在激光共聚焦顯微鏡下用波長(zhǎng)429 nm觀察， APP/PS-Tg小鼠大腦皮層和海馬區(qū)可見散在顆粒狀綠色熒光， 熒光顆粒大小不一， 主要分布在大腦皮層， 海馬區(qū)數(shù)量較少。陰性對(duì)照小鼠大腦皮層和海馬區(qū)未發(fā)現(xiàn)有熒光顆粒。用TUNEL試驗(yàn)檢測(cè)腦內(nèi)細(xì)胞凋亡情況， 在激光共聚焦顯微鏡下在520±20 nm的熒光下觀察綠色熒光標(biāo)記的凋亡細(xì)胞。APP/PS-Tg

淀粉樣前體蛋白和早老素雙轉(zhuǎn)基因（APP/PS-Tg）小鼠； 阿爾茨海默?。ˋD）； 行為學(xué)試驗(yàn)；組織病理學(xué)； 細(xì)胞凋亡； 細(xì)胞因子

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease， AD）是最常見的與年齡有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年人癡呆的主要原因。據(jù)報(bào)道［1］，全球現(xiàn)有癡呆癥病人2 400萬，預(yù)計(jì)到2050年接近1億病人，其中大部分是AD引起。我國(guó)老年癡呆癥發(fā)病率沒有官方確切的數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)報(bào)道的各地調(diào)查報(bào)告數(shù)據(jù)有所差異［2，3］。據(jù)最新上海城區(qū)的調(diào)查［4］，≥60歲老年人的癡呆患病率為5.0%，其中AD占72.4%。隨著我國(guó)快速進(jìn)入老齡化社會(huì)，對(duì)此病的研究也越發(fā)成為應(yīng)對(duì)老齡化社會(huì)的重要的課題之一。

雖然AD的確切病因還未完全明了，但已知它的主要病理改變包括神經(jīng)元外纖維狀β淀粉樣沉積、細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化的tau蛋白聚集所形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元突觸連接丟失。其中神經(jīng)元外纖維狀β淀粉樣沉積的原因是由于淀粉樣前體蛋白（APP）和早老素（PS）基因的突變［5］。針對(duì)這種病因而制作的Mo/HuAPP695swe和PS1-dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠（以下簡(jiǎn)稱APP/PS-Tg小鼠）在小鼠腦內(nèi)表達(dá)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的小鼠/人淀粉樣前蛋白（Mo/ HuAPP695swe）和突變?nèi)嗽缋纤?（PS1-dE9）［6］，目前已廣泛應(yīng)用于AD發(fā)病機(jī)理的研究。

在本研究中， 作者對(duì)10月齡APP/PS-Tg小鼠的行為學(xué)、組織學(xué)和特殊染色以及血清和腦組織勻漿9種細(xì)胞因子等指標(biāo)進(jìn)行觀察， 探討該品系小鼠作為老年癡呆癥模型應(yīng)用于藥物篩選和藥效學(xué)評(píng)價(jià)可靠指標(biāo)。

1　材料與方法

1.1動(dòng)物與飼養(yǎng)

SPF級(jí)APP/PS-Tg小鼠和陰性對(duì)照野生型B6C3小鼠購(gòu)自上海南方模式生物科技發(fā)展有限公司［SCXK（滬）2009-0023］。動(dòng)物飼養(yǎng)在屏障系統(tǒng)中［SYXK（滬）2009-0069］，溫度20～25 ℃， 相對(duì)濕度40%～70%， 光照12 h/12 h。動(dòng)物自由飲食、飲水。10月齡時(shí)用于試驗(yàn)。

1.2儀器設(shè)備

YLS-1A多功能小鼠自主活動(dòng)記錄儀（成都泰盟軟件有限公司），Morris水迷宮（上海吉量軟件科技有限公司），激光共聚焦設(shè)備型號(hào)：Leica TCS SP8，顯微鏡型號(hào)：Leica DMI6000，圖像分析軟件LAS.AF版本，懸液芯片系統(tǒng)：Bio-Plex Magpix System （Bio-Rad）。硫代黃素S染色顆粒計(jì)數(shù)及TUNEL試驗(yàn)凋亡細(xì)胞計(jì)數(shù)采用奧林巴斯圖像分析系統(tǒng)cell Sens Dimention。

1.3試劑

硫代黃素S試劑： 購(gòu)自上海良一國(guó)際貿(mào)易有限公司； TUNEL試劑盒： 購(gòu)自上海翊圣生物技術(shù)有限公司。

1.4試驗(yàn)方法

1.4.1自主活動(dòng)試驗(yàn)試驗(yàn)時(shí)將小鼠放入自主活動(dòng)箱（長(zhǎng)12 cm×寬10.5 cm×高12 cm）中，適應(yīng)3 min后，儀器自動(dòng)記錄5 min內(nèi)小鼠自主活動(dòng)次數(shù)，分別統(tǒng)計(jì)計(jì)算兩組小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)。

1.4.2Morris水迷宮試驗(yàn)Morris水迷宮直徑120 cm，高60 cm，水池水深35 cm，一個(gè)φ 9 cm圓形平臺(tái)藏匿于2 cm的水面之下。水溫23～25℃，水中加入適量的新鮮牛奶，使水成為不透明乳白色水迷宮圖像自動(dòng)采集和處理系統(tǒng)，能自動(dòng)采集動(dòng)物的入水位置、游泳速度、搜索目標(biāo)所需時(shí)間、運(yùn)行軌跡和搜索策略等參數(shù)，并可對(duì)所采集的各種數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練連續(xù)進(jìn)行6 d，每日2次，每次設(shè)定時(shí)間為70 s。訓(xùn)練時(shí)，將小鼠面向池壁分別從兩個(gè)入水點(diǎn)放入水池，記錄小鼠從入水至找到水下隱蔽平臺(tái)并站立于其上所需時(shí)間，作為潛伏期 （s）。如在70 s內(nèi)小鼠沒有找到并站立于平臺(tái)上，則記為70 s。

1.4.3樣品的采集行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)小鼠經(jīng)異氟烷麻醉后摘眼球取血，分離血清，用于血清細(xì)胞因子檢測(cè)； 部分小鼠用質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%的多聚甲醛進(jìn)行心臟灌流固定、取腦、石蠟包埋、切片， 用于常規(guī)HE染色、硫代黃素S染色和細(xì)胞凋亡檢測(cè)，部分快速取腦，分離大腦皮層和海馬區(qū)， 液氮冷凍，-80 ℃保存，用于腦組織細(xì)胞因子檢測(cè)。

1.4.4常規(guī)HE染色將石蠟切片用HE染色機(jī)進(jìn)行常規(guī)HE染色，梯度酒精脫水、封片。

1.4.5硫代黃素S染色將石蠟切片常規(guī)脫蠟、水洗：蒸餾水洗1～2 min； 用l%的硫代黃素S染液于室溫浸染15 min； 蒸餾水洗l～2 min； 用80%酒精1 min，95%酒精1 min。在載玻片上加1滴生理鹽水，蓋上蓋玻片，在激光共聚焦顯微鏡下用波長(zhǎng)429 nm觀察、掃描，保存圖片，在圖像分析系統(tǒng)計(jì)數(shù)熒光顆粒。

1.4.6TUNEL檢測(cè)細(xì)胞凋亡按試劑盒說明書指導(dǎo)進(jìn)行操作，試驗(yàn)結(jié)束后在激光共聚焦顯微鏡下在520±20 nm的熒光下觀察綠色熒光標(biāo)記的凋亡細(xì)胞。隨機(jī)選取5個(gè)視野，拍照，在圖像分析系統(tǒng)設(shè)置自動(dòng)計(jì)數(shù)，記錄每個(gè)視野的凋亡細(xì)胞數(shù)。

1.4.7細(xì)胞因子檢測(cè)用Bio-Plex Magpix System （Bio-Rad）多重?zé)晒鈾z測(cè)儀對(duì)陰性對(duì)照和APP/PS-Tg小鼠血清樣品和腦勻漿樣品進(jìn)行9種細(xì)胞因子（其中Mouse Cytokine Group I Panel 6-Plex試劑盒包括：白介素（IL）-2、IL-4、IL-10、IL-12（p40）、IL-17α腫瘤壞死因子（TNF）-α； Bio-Plex Pro TGF-β ASSAY試劑盒包括： 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β1， 2， 3）含量檢測(cè)

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析使用采用PASW18.0軟件，采用ANOVA，Mauch-y's Test of Sphercity， LSD's post hoc test統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P≤0.05判為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1小鼠自主活動(dòng)試驗(yàn)

APP/PS-Tg小鼠和陰性對(duì)照組間自主活動(dòng)次數(shù)差異不明顯（表1無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

表1　APP/PS-Tg小鼠和陰性對(duì)照小鼠自主活動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果

2.2Morris水迷宮試驗(yàn)

水迷宮試驗(yàn)第1 日，小鼠從入水到找到水下隱蔽平臺(tái)并站立于其上所需的潛伏期均較長(zhǎng)，均接近于70 s。隨著訓(xùn)練時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組潛伏期均有所縮短，但差距擴(kuò)大（表2）。如將兩組6 d的潛伏期進(jìn)行總的比較，則陰性對(duì)照組潛伏期明顯縮短，差異有極顯著意義（P≤0.01）。

2.3HE染色組織學(xué)檢查

陰性對(duì)照小鼠大腦皮層和海馬區(qū)未見明顯病理改變（圖1A）。APP/PS-Tg小鼠大腦皮層和海馬區(qū)可見散在老年斑病變。老年斑大小不一，最大可達(dá)50 μm，最小10 μm，老年斑嗜伊紅染色略深，有類淀粉中芯，部分老年斑周圍可見不典型的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)（圖1B）。鏡下對(duì)大腦皮層和海馬區(qū)的老年斑數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)，APP/PS-Tg小鼠大腦皮層和海馬區(qū)老年斑數(shù)量分別為13.7±7.8和3.8±2.5，而陰性對(duì)照小鼠腦內(nèi)未見老年斑（P≤0.05）。

表2　APP/PS-Tg小鼠和陰性對(duì)照小鼠Morris水迷宮試驗(yàn)結(jié)果　　　　　　　　　　　　　　（s）

2.4腦組織硫代黃素S染色觀察

APP/PS-Tg小鼠大腦皮層和海馬區(qū)可見散在顆粒狀綠色熒光， 熒光顆粒大小不一， 主要分布在大腦皮層，海馬區(qū)數(shù)量較少（圖2A）。陰性對(duì)照小鼠大腦皮層和海馬區(qū)未發(fā)現(xiàn)有熒光顆粒（圖2B）。用奧林巴斯圖像分析系統(tǒng)cell Sens Dimention對(duì)大腦皮層和海馬區(qū)進(jìn)行分區(qū)域熒光顆粒計(jì)數(shù)， APP/PS-Tg小鼠大腦皮層和海馬區(qū)的熒光顆粒顯著多于陰性對(duì)照小鼠（表3）。

2.5腦組織細(xì)胞凋亡觀察

陰性對(duì)照小鼠腦內(nèi)也有凋亡細(xì)胞發(fā)現(xiàn)（圖3A）。APP/PS-Tg小鼠凋亡細(xì)胞發(fā)出明亮的綠色熒光，呈多形性，在核內(nèi)形成一個(gè)或多個(gè)熒光物質(zhì)（圖3B）。但APP/PS-Tg小鼠細(xì)胞凋亡計(jì)數(shù)（58.90±13.62）明顯多于陰性對(duì)照（9.87±7.25）（P≤0.01）。

表3　APP/PS-Tg小鼠和陰性對(duì)照小鼠腦內(nèi)硫代黃素染色熒光計(jì)數(shù)比較

表4　小鼠血清細(xì)胞因子檢測(cè)　　　　　　　　　　ng·L-1

表5　小鼠腦組織勻漿細(xì)胞因子檢測(cè)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ng·L-1

圖1　APP/PS-Tg小鼠和陰性對(duì)照小鼠腦組織病理學(xué)觀察

圖2　小鼠腦組織硫代黃素S染色觀察

圖3　小鼠腦組織TUNEL熒光染色觀察

2.6細(xì)胞因子檢測(cè)

2.6.1血清細(xì)胞因子檢測(cè)10月齡APP/PS-Tg小鼠與陰性對(duì)照組比較，IL-2、IL-10、IL-12、IL-12、IL-17α、TNF-α和TGFβ3含量明顯下降（P≤0.05， P≤0.01）（表4）。

2.6.2腦組織勻漿細(xì)胞因子檢測(cè)部分細(xì)胞因子有差異但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

3　討論

引起老年癡呆癥的病因很多，如AD引起的癡呆、血管性癡呆、Lewy體癡呆、額顳癡呆、與帕金森病有關(guān)癡呆、與亨廷頓氏舞蹈癥有關(guān)癡呆、韋尼克健忘綜合癥以及克雅二氏癥，其中AD引起的癡呆占老年癡呆癥的大部分［7］。目前，研究老年癡呆癥的動(dòng)物模型主要有誘發(fā)性小鼠模型［如氯化鋁、β-淀粉樣蛋白（Aβ）、D-半乳糖、以中樞神經(jīng)抑制藥樟柳堿、氫溴酸東莨菪堿、或戊巴比妥鈉腹腔注射模擬AD出現(xiàn)的記憶障礙或方向辨別障礙癥狀而得］和轉(zhuǎn)基因小鼠模型［7，8］。由化學(xué)藥物誘導(dǎo)的老年癡呆癥動(dòng)物模型盡管可以模擬部分老年癡呆癥特征病理改變，但是均不能模擬人類疾病漸進(jìn)性的退行性改變［9］，故應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)用此類動(dòng)物模型進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)所得出的結(jié)論。APP/PS-Tg小鼠是將突變?nèi)说矸蹣忧暗鞍祝∕o/HuAPP695swe）和人早老素1（PS1-dE9）基因轉(zhuǎn)到小鼠基因組內(nèi)，在腦組織中表達(dá)Aβ，模擬了人AD的病理學(xué)改變，已成為研究AD發(fā)病機(jī)理的重要工具。

目前用APP/PS-Tg小鼠作為老年癡呆癥模型進(jìn)行藥物篩選和藥效學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)道的檢測(cè)指標(biāo)多使用行為學(xué)試驗(yàn)方法，但單純動(dòng)物行為學(xué)試驗(yàn)在評(píng)價(jià)藥物療效并不全面，最好同時(shí)有組織學(xué)和功能性指標(biāo)改善的證據(jù)。

在本研究中， 選用了行為學(xué)試驗(yàn)、組織病理學(xué)和特殊染色方法以及血清和腦內(nèi)免疫細(xì)胞因子檢測(cè)等三方面指標(biāo)來觀察10月齡APP/PS-Tg小鼠的變化。

在小鼠自主活動(dòng)試驗(yàn)中，10月齡APP/PS-Tg小鼠與陰性對(duì)照組比較，自主活動(dòng)次數(shù)并沒有明顯改變，作者在日常飼養(yǎng)管理中也未發(fā)現(xiàn)APP/PS-Tg小鼠有自主活動(dòng)減少和行動(dòng)遲緩的表現(xiàn)。自主活動(dòng)減少和行動(dòng)遲緩可能是晚期老年癡呆癥的表現(xiàn)。Morris水迷宮試驗(yàn)中10月齡APP/PS-Tg小鼠從試驗(yàn)一開始，其學(xué)習(xí)認(rèn)知能力就低于陰性對(duì)照組。

常規(guī)HE染色能很好顯示老年癡呆癥的特征性表現(xiàn)： 老年斑。本研究中陰性對(duì)照組HE染色未發(fā)現(xiàn)有老年斑，而10月齡APP/PS-Tg小鼠的大腦皮層和海馬區(qū)均可發(fā)現(xiàn)散在分布、大小不一的老年斑。硫代黃素S染色簡(jiǎn)單、靈敏，能很好顯示APP/ PS-Tg小鼠腦組織內(nèi)纖維狀A(yù)β的沉積。在熒光顯微鏡下模型組小鼠大腦皮層和海馬區(qū)可見均勻散在顆粒狀綠色熒光，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致［10］，計(jì)數(shù)結(jié)果也與HE染色基本一致，但與HE染色的老年斑的分布和形態(tài)并不一致。

用TUNEL方法檢測(cè)腦組織細(xì)胞凋亡，試驗(yàn)顯示10月齡APP/PS-Tg小鼠的凋亡細(xì)胞與陰性對(duì)照比較，差異有極顯著意義（P≤0.01），表明老年癡呆癥的發(fā)病可能與大腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

細(xì)胞因子含量變化是檢測(cè)動(dòng)物免疫調(diào)節(jié)功能信號(hào)通路的一個(gè)重要方面。文獻(xiàn)報(bào)道APP/PS-Tg小鼠腦組織中多個(gè)細(xì)胞因子含量上升［1，2］，但未見到有血清細(xì)胞因子檢測(cè)的報(bào)道。本研究表明，10月齡APP/PS-Tg小鼠與陰性對(duì)照組比較，IL-2、IL-10、IL-12、IL-17α、TNF-α和TGFβ3含量明顯下降，其中IL-2、IL-10、IL-17α和TNF-α含量均有顯著下降（P≤0.01），其機(jī)理有待進(jìn)一步闡明。APP/ PS-Tg小鼠血清和腦組織勻漿中細(xì)胞因子含量檢測(cè)顯示有些細(xì)胞因子可能參與阿爾茨海默病的發(fā)病過程，將為后續(xù)研究提供參考。

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顧組曦，湯家銘，米金霞，吳文斌，趙源，樊海艇，張超超
（上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，上海 201203）

Q95-33

B

1674-5817（2015）02-0170-05

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.02.017

2014-06-30

顧祖曦（1972-）， 女， 高級(jí)實(shí)驗(yàn)師， 主要從事動(dòng)物模型和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)管理。E-mail： guzuxi1972@163.com

湯家銘（1952-）， 男， 研究員， 主要從事動(dòng)物實(shí)驗(yàn)管理和動(dòng)物模型制作。E-mail： tangjiaming@hotmail.com

小鼠與陰性對(duì)照比較， 差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.01）。③血清細(xì)胞因子檢測(cè)， 10月齡APP/PS-Tg

小鼠與陰性對(duì)照組比較， 白介素（IL）-2、IL-10、IL-12、IL-12、IL-17α、腫瘤壞死因子（TNF）-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β3含量明顯下降， 其中IL-2、IL-10、IL-17α和TNFα含量均有顯著下降（P≤0.01）； 用腦組織勻漿檢測(cè)細(xì)胞因子，APP/PS-Tg小鼠IL-2、IL-17α、TNF-α和TGFβ1， 2， 3的含量較陰性對(duì)照高， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。結(jié)論在APP/PS-Tg小鼠的評(píng)價(jià)指標(biāo)中，Morris水迷宮試驗(yàn)是一個(gè)敏感可靠的行為學(xué)試驗(yàn)方法； 腦組織切片HE染色、硫代黃素S染色和TUNEL試驗(yàn)均簡(jiǎn)單易行，可從不同角度檢測(cè)APP/PS-Tg小鼠的腦內(nèi)病理改變； 血清和腦組織勻漿細(xì)胞因子的檢測(cè)顯示有些細(xì)胞因子可能參與阿爾茨海默病的發(fā)病過程。