楊　華， 劉　芳， 周文江， 2， 周曉輝， 任曉楠

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508； 2. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院， 上海 201203）

誘發(fā)性II型糖尿病小鼠血清細(xì)胞因子的變化

楊華1， 劉芳1， 周文江1， 2， 周曉輝1， 任曉楠1

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508； 2. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院， 上海 201203）

目的比較誘發(fā)性2型糖尿?。═2DM）小鼠6周、24周時(shí)血糖、血脂及血清細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）水平，探討T2DM小鼠模型的細(xì)胞免疫功能變化及其意義。方法3周齡雄性C57BL/6J小鼠46只，隨機(jī)分為對照組和模型組（DM組），模型組小鼠小劑量（50 mg/kg）多次腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）， 高脂喂養(yǎng)。于造模后6周、24周分別測定每組小鼠的糖耐量、甘油三酯（TG）、血清總膽固醇（CHOL）、高密度脂蛋白（HDLC）、低密度脂蛋白（LDLC）水平， 同時(shí)檢測血清中IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ的含量。結(jié)果造模后6周，DM小鼠表現(xiàn)為糖耐量異常，脂代謝紊亂，血清中IL-6水平升高，TNF-α、IFN-γ、IL-10均顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。造模后24周時(shí)，糖脂代謝紊亂加重，血清中IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-10表達(dá)水平顯著高于造模后6周水平（P＜0.01）。結(jié)論誘發(fā)性T2DM模型小鼠在成模不同時(shí)間的血糖、血脂及細(xì)胞因子的水平變化與臨床類似，可作為相關(guān)研究的動(dòng)物模型。

誘發(fā)； 糖尿病小鼠； 鏈脲佐菌素； 血糖； 血脂； 細(xì)胞因子

糖尿病（DM）是一種慢性代謝紊亂疾病，世界范圍內(nèi)約有1.7億患者，其患病率逐年上升，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和生命健康。在DM患者中，2型糖尿?。═2DM）占90%以上［1］。T2DM發(fā)病環(huán)節(jié)主要涉及兩大方面： 胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退。國內(nèi)外研究表明，糖脂代謝異常及胰島素抵抗可能參與炎癥發(fā)生和發(fā)展過程，T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程與炎癥密切相關(guān)［2］。臨床研究證明，在DM患者中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）等前炎癥細(xì)胞因子的血清水平發(fā)生了明顯變化［3，4］，提示上述細(xì)胞因子通過促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)參與了DM的發(fā)病過程，但有關(guān)細(xì)胞因子在T2DM動(dòng)物模型中的相互作用的報(bào)道還很少見。

本研究通過小劑量多次注射鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）結(jié)合高脂飼料建立T2DM小鼠模型，在成模早期（6周）、成模晚期（24周），通過檢測小鼠血糖、血脂及血清中IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ這4種細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化，分析其在小鼠糖尿病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后判定中的相關(guān)性，為糖尿病的治療和預(yù)防提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)3周齡雄性C57BL/6J小鼠46只，體質(zhì)量14～16 g， 購于上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司［SCXK（滬）2013-0016］。小鼠飼養(yǎng)于上海市公共衛(wèi)生臨床中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心［SYXK（滬）2010-0098］。光照12 h∶12 h，室溫保持在22～25 ℃，相對濕度為40%～60%，實(shí)驗(yàn)期間小鼠自由飲食。

1.2藥物、試劑及儀器

STZ購自美國Sigma公司。檸檬酸購于上海生物工程有限公司。膽固醇和甘油三脂試劑盒購于羅氏公司。CBA試劑盒購于美國BD公司。血糖儀和血糖試紙條使用caresens檢測系統(tǒng)（測試范圍： 0.2～6 g/L 即1.1～33.3 mmol/L），超過檢測上限的記錄為33.3 mmol/L。流式細(xì)胞儀型號(hào)為BD FACS Aria I，購自美國BD公司。高脂飼料由上海仕林生物科技有限公司［滬飼審（2008）04031］提供，配方：基礎(chǔ)料71.8%+豬油18%+蛋黃粉8%+膽固醇2%+膽鹽0.2%。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1模型建立 C57BL/6J小鼠隨機(jī)分為對照組（16只）和糖尿?。―M）組（30只）， 分別飼喂普通料和高脂料。4周后， DM組小鼠腹腔注射STZ 50 mg/kg （STZ溶于0.1 mol/L檸檬酸緩沖液中，pH=4.4）， 連續(xù)注射3 d； 對照組小鼠只注射等量檸檬酸緩沖液（pH=4.4）。24 h和1周后尾靜脈取血， 用血糖儀測小鼠血糖， 以空腹血糖值持續(xù)大于11.1 mmol/L， 確定為DM小鼠模型成功。每組小鼠繼續(xù)喂以相應(yīng)的飼料。

1.3.2口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）分別于DM小鼠成模6周（早期DM）、24周（晚期DM）時(shí)，小鼠禁食12 h（不禁水），每組取8只稱重，尾靜脈取血測空腹血糖（0 min）， 繼而腹腔注射20%葡萄糖溶液（2 g/kg）， 記錄給糖后15 min、30 min、60 min、120 min小鼠血糖值。

1.3.3血糖、血脂檢測于模型穩(wěn)定后6周（早期DM）、24周（晚期DM）， 小鼠禁食12 h（不禁水），眼眶靜脈叢取血200 μL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，用全自動(dòng)生化儀測定血糖（GLU）、血清總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDLC）、低密度脂蛋白（LDLC）。

1.3.4流式細(xì)胞技術(shù)檢測血清細(xì)胞因子取DM組小鼠（成模后6周、24周）和對照組小鼠血清，用流式細(xì)胞儀CBA方法檢測血清中IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-10水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1小鼠一般狀況

STZ注射后72 h，DM組小鼠出現(xiàn)飲水量、進(jìn)食量、尿量明顯增加，被毛無光澤，活動(dòng)減少，體質(zhì)量下降； 正常組小鼠行為和活動(dòng)均正常，體質(zhì)量穩(wěn)步增長。

2.2造模成功率

統(tǒng)計(jì)STZ注射后24 h和1周的小鼠空腹血糖值，發(fā)現(xiàn)DM組中30只小鼠血糖值為6.7～33.3 mmol/L，其中8只小鼠血糖值小于11.1 mmol/L，為造模未成功者，予以剔除。其余22只小鼠的空腹血糖值持續(xù)大于11.1 mmol/L，且一直存活到實(shí)驗(yàn)結(jié)束為造模成功。本實(shí)驗(yàn)成模率相對較高，為73.3% （22/30）。

2.3糖耐量曲線變化（OGTT）

OGTT的結(jié)果表明，對照組小鼠糖耐量曲線正常，空腹血糖值較低，注射葡萄糖溶液后，血糖濃度快速升高，15 min后開始恢復(fù)，2 h基本接近正常水平。DM組小鼠在成模6周、24周時(shí)的空腹血糖水平均較對照組有顯著性差異（P＜0.01）注射葡萄糖溶液后， 血糖值大幅升高， 15 min即達(dá)最高33.3 mmol/L， 30 min、60 min時(shí)血糖穩(wěn)定在最高水平， 各時(shí)間點(diǎn)均較對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）60 min后略有恢復(fù)，至120 min時(shí)仍然維持在較高水平，較對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。24周 DM組小鼠的糖耐量低于6周DM組，但同一時(shí)間點(diǎn)血糖值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（圖1）。表明小劑量多次注射STZ結(jié)合高脂飼料喂養(yǎng)可使小鼠血糖明顯升高，并且可維持至DM晚期。

2.4血糖、血脂檢測

圖1　DM小鼠不同時(shí)期糖耐量的變化（n=8）Figure 1 Glucose tolerance in DM mice during different periods（n=8）

DM組和對照組小鼠比較，早期DM小鼠的GLU、TG、CHOL、HDLC、LDLC值較對照組明顯升高； 在成模24周時(shí)，GLU、TG繼續(xù)維持在高水平，而CHOL、HDLC、LDLC值較6周有所下降，其中CHOL值下降顯著（P＜0.01），但CHOL、HDLC、LDLC值仍高于正常對照組（P＜0.01或P＜0. 05）（表1）。

表1　DM小鼠不同成模時(shí)間血糖及血脂的變化Table 1 Blood glucose and blood lipids level in DM mice during different periods　　　　　　　mmol /L

表2　DM小鼠不同成模時(shí)間血清細(xì)胞因子變化Table 2 Serum cytokines in DM mice during different periods　　　　　　　　　　　　　μg/L

2.5細(xì)胞因子

與對照組比較，早期DM小鼠IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ血清濃度均升高， 其中IL-10、IFN-α、TNF-γ含量較對照組有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）。隨著DM發(fā)病時(shí)間的延長、病程進(jìn)展，免疫功能紊亂程度加重及并發(fā)癥的出現(xiàn)，細(xì)胞因子的血清濃度遞進(jìn)增高， 晚期DM小鼠， IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ血清濃度顯著高于成模6周水平（P＜0.01）， 亦顯著高于對照組水平（P＜0.01）（表2）。

3　討論

合適的T2DM動(dòng)物模型是研究T2DM的重要工具，小劑量注射結(jié)合高脂飼料則可誘導(dǎo)小鼠T2DM的發(fā)生［5］。本研究觀察到，用該方法建立的DM小鼠，在成模6周時(shí)，出現(xiàn)高血脂、高血糖的糖脂代謝失常，隨著病程延長，小鼠繼續(xù)喂食高脂飼料后，進(jìn)一步加劇了糖脂代謝紊亂。可能是小劑量STZ輕微破壞胰島，引起脂肪和膽固醇的堆積，還導(dǎo)致外周組織的胰島素敏感性顯著下降。同時(shí)高脂飲食致血漿中氨基酸濃度升高，刺激肝糖異生，最終使模型組小鼠血糖升高。這些癥狀符合T2DM的特征，與人的2型糖尿病臨床表現(xiàn)［6］一致。

T2DM的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，但究其病因尚未十分明了，目前認(rèn)為與炎癥有關(guān)，是一種長期慢性炎癥性疾病，并伴隨一些炎癥細(xì)胞功能的改變［7，8］。多種細(xì)胞因子通過介導(dǎo)一些急性反應(yīng)，在T2DM中發(fā)揮著重要作用。因此，在T2DM動(dòng)物模型建立的過程中，關(guān)注細(xì)胞因子水平的變化非常重要，這關(guān)系到動(dòng)物模型能否很好地模擬臨床病人的病程進(jìn)展，而以往這方面的研究還不夠完善。

IL-6是一種常見的由多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)肝臟合成炎性蛋白質(zhì)，IL-6過多會(huì)使肝臟C-反應(yīng)蛋白的合成增加， 加重炎性反應(yīng)［9，10］。作者的研究結(jié)果表明， T2DM小鼠血清中IL-6在成模6周（即糖尿病早期）開始升高，至成模24周時(shí)，IL-6的表達(dá)量顯著高于成模6周（P＜0.01），隨著糖尿病發(fā)病時(shí)間的延長， 表達(dá)水平明顯升高， 符合以上臨床研究結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)提示IL-6在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用， 在DM早期， IL-6的增加促進(jìn)胰島素的分泌導(dǎo)致高胰島素血癥，當(dāng)IL-6增加到一定程度，則胰島素的分泌抑制，且IL-6可使細(xì)胞產(chǎn)生特征性的退化改變，進(jìn)一步加重糖尿病患者的病情。

TNF-α是具有多種生物活性的細(xì)胞因子，是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。IFN-γ是由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)β細(xì)胞的直接毒性作用； 刺激淋巴細(xì)胞、胰島β細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷［11］。有研究［12］表明，TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子是影響DM小鼠胰島細(xì)胞凋亡的重要因素，參與DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展， 兩者協(xié)同促進(jìn)糖尿病程發(fā)生。本文作者的研究結(jié)果顯示： DM小鼠在成模6周， 血清TNF-α、IFN-γ水平較正常對照組顯著增高（P＜0.01），并隨著病程延長逐漸升高，到成模24周時(shí)，與6周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床報(bào)道相符［13，14］。主要原因可能是長期高血糖促進(jìn)TNF-α、IFN-γ分泌，而大量TNF-α、IFN-γ作用于胰島細(xì)胞可造成細(xì)胞的DNA損傷及胰島素抵抗， 如此惡性循環(huán)， 不斷加重病情。這表明TNF-α、IFN-γ在糖尿病早期即參與胰島素抵抗的形成， 并可能持續(xù)對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生損害， 兩者共同參與了糖尿病的發(fā)病， 并且與病程的長短有關(guān)， 發(fā)病時(shí)間越久，TNF-α、IFN-γ的血清水平越高。結(jié)果提示： TNF-α、IFN-γ的升高是糖尿病發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素， 可作為判斷DM病情嚴(yán)重程度的一個(gè)監(jiān)測指標(biāo)， 為糖尿病的預(yù)防監(jiān)測和治療提供了一種新的思路。

IL-10是一個(gè)主要的細(xì)胞因子合成抑制物，具有免疫抑制和免疫刺激雙重作用［15］。在本實(shí)驗(yàn)中，血清中IL-10水平在成模6周已顯著升高，并隨著病程延長逐漸上升，到成模24周時(shí)，DM組IL-10水平較6周顯著升高，而臨床上Van Exel等［4］在對85歲以上人群進(jìn)行研究后認(rèn)為IL-10的產(chǎn)生能力與T2DM及代謝綜合征呈負(fù)相關(guān)， 與本文作者小鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。對此， 作者分析認(rèn)為： 1）IL-10的水平及變化規(guī)律在動(dòng)物模型與與臨床病人間可能存在一定差異， 使產(chǎn)生的結(jié)果不一致。2）實(shí)驗(yàn)對象年齡不一致，Van Exel等研究調(diào)查的人群年齡在85歲以上， 隨著年齡的增大， 機(jī)體免疫功能呈自然衰退趨勢。本研究對象的小鼠周齡較小， 且本實(shí)驗(yàn)中只觀察到小鼠成模后24周，由于在T2DM發(fā)生早期，促炎因子和抗炎因子同時(shí)產(chǎn)生并作用于機(jī)體，當(dāng)促炎因子的作用強(qiáng)于抗炎因子， 輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2（Th1/Th2）的平衡被打破，慢性炎癥和免疫紊亂導(dǎo)致糖尿病的最終發(fā)生。如延續(xù)至老齡化小鼠的IL-10的監(jiān)測，或可有助于了解小鼠IL-10表達(dá)是否隨DM小鼠病程延長而逐漸升高，這需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

本研究結(jié)果中， T2DM小鼠隨著病程的進(jìn)展，血糖持續(xù)升高，血脂紊亂加重，炎癥細(xì)胞因子的血清濃度遞進(jìn)增高，病程后期免疫功能紊亂程度亦加重，提示動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞因子水平的升高是一個(gè)長期慢性的過程。病程前期糖調(diào)節(jié)受損階段就存在炎癥狀態(tài)，糖脂代謝異常及胰島素抵抗一起參與了炎癥發(fā)生發(fā)展并加重炎癥反應(yīng)。在T2DM小鼠病程中上述細(xì)胞因子水平的升高，一方面反映了炎性細(xì)胞因子通過趨化、活化淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生免疫病理損傷； 另一方面， 這些因子可直接作用于胰島細(xì)胞等， 造成組織損傷。兩者相輔相成，上述細(xì)胞因子或單獨(dú)或聯(lián)合， 調(diào)節(jié)著胰島β細(xì)胞的分化、生長和分泌功能， 在細(xì)胞炎性壞死進(jìn)展中起著重要作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了上述這一觀點(diǎn)。

本研究提示： 高脂飲食加小劑量STZ可建立穩(wěn)定的小鼠T2DM模型， 該模型具有人T2DM的主要表型特征和相似的發(fā)病過程。IL-6、IL-10、TNF-α IFN-γ等細(xì)胞因子在T2DM小鼠中的變化表明其與T2DM的病程進(jìn)展有著密切的關(guān)系， 如能結(jié)合動(dòng)態(tài)觀察實(shí)驗(yàn)小鼠的胰腺、肝臟、腎臟組織中細(xì)胞因子的水平變化，通過免疫組化染色法顯示不同病程中其在組織中的表達(dá)，更能進(jìn)一步驗(yàn)證組織中的表達(dá)與血清中濃度結(jié)果是否吻合。在T2DM病程中監(jiān)測這些細(xì)胞因子非常必要，進(jìn)一步研究這些因子的動(dòng)態(tài)變化，有助于更好地了解T2DM的發(fā)生、發(fā)展并為臨床診斷、病情監(jiān)測及預(yù)后提供有益的參考

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Changes of Blood Lipid， Blood Glucose and Serum Cytokines in Different Stages of Diabetic Mice

YANG Hua1， LIU Fang1， ZHOU Wen-jiang1，2， ZHOU Xiao-hui1， REN Xiao-nan1
（1. Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China；2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China）

ObjectiveTo compare the changes of blood lipid， blood glucose， serum cytokine interleukin - 6 （IL 6） and interleukin 10 （IL-10）， tumor necrosis factor - （TNF-α）， a gamma interferon （IFN-γ） in mice with type 2 diabetes mellitus （T2DM） during early or late stage， and discuss the meanings of cellular immune function changes in T2DM mouse model. MethodsFourty-six male C57BL/6 mice at the age of 3 weeks were randomly divided into control group and model group （DM group）. Animals in the model group were intraperitoneally injected with 50 mg streptozotocin（STZ）for 3 days and fed with high-fat diet. After 6 or 24 weeks injection， glucose tolerance， blood lipid （TG， CHOL，HDLC， LDLC） level and the contents of serum IL-6， IL-10， TNF-α， IFN-γ were measured and analyzed respectively. ResultsSix weeks after injection of STZ， abnormal glucose tolerance was observed in DM mice， with the significant higher level of lipid and serum IL-6， TNF-α， IFN-γ， IL-10 compared with normal control group （P＜0.05 or P＜0.01）. With the development of disease process， the glucose and lipid metabolic disorder aggravated in DM group after 24 weeks of injection， and the levels of serum IL-6，TNF-α， IFN-γ， IL-10 were significantly higher than those of 6 weeks （P＜0.01）. ConclusionThe STZ induced mouse model showed similar disease process in terms of blood glucose， blood lipids and cytokines changes in the different courses， which might be used as the potential disease animal model.

Diabetic Mice； Streptozotocin； Blood Sugar； Blood Lipid； Cytokine

Q95-33

A

1674-5817（2015）02-0102-05

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.02.004

2014-08-25

楊華（1973-）， 女， 高級(jí)獸醫(yī)師， 從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科研工作。E-mail： yanghua@shaphc.org

周文江 （1965-）， 男， 主任技師， 碩士生導(dǎo)師， 從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的教學(xué)、科研及管理工作。E-mail： wjzhou@shmu.edu.cn