劉浙波 夏豪 陶波 王建銘 方釗

臨床研究

磺達(dá)肝葵鈉與低分子肝素抗凝治療急性冠脈綜合征療效與安全性的Meta分析

劉浙波 夏豪 陶波 王建銘 方釗

目的 評(píng)價(jià)磺達(dá)肝葵鈉與低分子肝素抗凝治療急性冠脈綜合征的療效與安全性。方法 檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978－2015.3）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994－2015.3）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（1999－2015.3）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1990－2015.3）、PubMed（1990－2015.3）、Cochrane Library（2014 第 9 期），納入磺達(dá)肝葵鈉（試驗(yàn)組）與低分子肝素（對(duì)照組）比較抗凝治療急性冠脈綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），由兩位研究員獨(dú)立篩選并提取資料，采用質(zhì)量學(xué)方法評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，采用RevMan 5.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)519篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇進(jìn)行 Meta分析。Meta分析結(jié)果：磺達(dá)肝葵鈉抗凝治療后總有效率與對(duì)照組比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.80，95%CI 0.92～3.54，P=0.09），出血并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組（OR=0.32，95%CI 0.16～0.63，P=0.01），心肌再梗死發(fā)生率低于對(duì)照組（OR=0.42，95%CI 0.34～0.51，P＜0.01），死亡率與對(duì)照組比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.18，95%CI 0.02～1.87，P=0.15）。結(jié)論 磺達(dá)肝葵鈉抗凝治療療效與低分子肝素?zé)o明顯差異，但安全性高于低分子肝素。

磺達(dá)肝葵鈉； 低分子肝素； 抗凝； 急性冠脈綜合征； 療效； 安全性

急性冠脈綜合征（acute myocardial syndrome，ACS）是一組以急性心肌缺血為主要臨床表現(xiàn)的臨床綜合征，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）、ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)及非 ST 段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）[1，2]，ACS 是臨床中常見(jiàn)的心血管疾病，發(fā)病迅速且危重，極易導(dǎo)致猝死[3]。研究已證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂隨即觸發(fā)的血小板激活，以及凝血酶形成而引起血栓形成是ACS的主要發(fā)病機(jī)制，若形成附壁血栓則發(fā)生UA或NSTEMI，若血栓阻塞血管則發(fā)生STEMI。所以對(duì)ACS無(wú)論是介入或是內(nèi)科保守治療，抗凝治療都是基石[4]。在抗凝藥物中較常用的是低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）。因其療效可靠、使用方便且不需要抗凝監(jiān)測(cè)，在ACS中成為首選抗凝藥物?；沁_(dá)肝葵鈉（Fondapar-inux）是一種人工合成抗凝劑，已問(wèn)世多年，具有間接抑制Xa因子的作用，也被稱為“抗凝后低分子肝素時(shí)代的先行者”。2012年ACCF/AHA關(guān)于ACS的抗凝治療指南推薦：對(duì)于臨床情況不緊急或未決定是早期介入還是保守治療的患者，磺達(dá)肝葵鈉在療效和安全性方面作為Ⅰ類推薦。本研究通過(guò)對(duì)磺達(dá)肝葵鈉與低分子肝素抗凝治療急性冠脈綜合征方面的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行Meta分析，以探討磺達(dá)肝葵鈉與低分子肝素在ACS抗凝治療有效性與安全性方面的差異，以期為臨床應(yīng)用提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 所有研究均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入研究對(duì)象均符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）關(guān)于《急性冠脈綜合征診斷及治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為急性冠脈綜合征的患者。兩組患者均行血常規(guī)、心肌酶及心電圖等相關(guān)檢查，確診后均給予阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、β受體阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥等進(jìn)行常規(guī)治療。試驗(yàn)組給予磺達(dá)肝葵鈉皮下注射，對(duì)照組給予低分子肝素鈉皮下注射。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)設(shè)計(jì)的臨床對(duì)照試驗(yàn)；②試驗(yàn)組未給予磺達(dá)肝葵鈉治療，對(duì)照組未給予低分子肝素治療；③失訪人數(shù)＞20%；④已有隨機(jī)試驗(yàn)但未揭曉試驗(yàn)分組的RCTs；⑤試驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、前后矛盾的研究。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 觀察并記錄兩組患者疼痛程度、發(fā)生頻率及心電圖ST-T改變，心肌再梗死、出血、死亡發(fā)生率等主要不良事件。①治療效果判定：顯效指治療后疼痛完全緩解或基本緩解，或發(fā)作次數(shù)較用藥前減少80%或以上，心電圖基本恢復(fù)正?；騍T-T較用藥前有所回升；有效指疼痛次數(shù)較用藥前減少50%～80%；無(wú)效指疼痛較用藥前無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，心電圖無(wú)明顯改變或發(fā)生死亡?？傆行拾@效及有效發(fā)生率。②出血并發(fā)癥發(fā)生率：包括輕度出血、中度嚴(yán)重出血及顱內(nèi)出血等發(fā)生率。輕度出血指無(wú)需輸血，也無(wú)血流動(dòng)力學(xué)異常，主要包括皮下出血、小血腫、穿刺部位滲血及黏膜出血等；中度出血指需要輸血，但未引起需要干預(yù)的血流動(dòng)力學(xué)異常；嚴(yán)重出血（威脅生命）指腦出血或出血導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常且需要干預(yù)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“磺達(dá)肝葵鈉”“低分子肝素”“急性冠脈綜合征”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978-2015.3）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994-2015.3）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（1999-2015.3）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) （1990-2015.3）；以“Fondapar-inux”“l(fā)ow molecular weight heparin”“Acute coronary disease”等為檢索詞檢索Pubmed（1990-2015.3）、Cochrane Library（2014第 9期）。

1.3 資料提取 獨(dú)立閱讀所查閱文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。使用統(tǒng)一數(shù)據(jù)提取表提取。提取資料主要包括：①一般資料情況：題目、作者姓名、發(fā)表日期及文獻(xiàn)來(lái)源。②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施。③測(cè)量指標(biāo)情況：再通率、與試驗(yàn)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率。

表1 納入研究的基本特征

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究者獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，將明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究排除，對(duì)于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)再閱讀全文后決定是否納入。所有研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)均由2名參與者獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)，對(duì)于存在分歧的文獻(xiàn)進(jìn)行討論或向第3位研究者詢問(wèn)。采用Cochrane Reviewer′s Handbook中關(guān)于RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否應(yīng)用盲法；④失訪或退出的報(bào)道。全部滿足上述標(biāo)準(zhǔn)則質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)；幾乎全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)則質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（OR）為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)量，對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≤0.10，I2≥50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 最初檢索國(guó)內(nèi)385篇，國(guó)外134篇。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有10篇[5-14]符合要求，其中7篇為中文文獻(xiàn)，3篇為英文文獻(xiàn)。試驗(yàn)組共2445例，對(duì)照組共2371例。研究過(guò)程中，試驗(yàn)組總有效197例，對(duì)照組總有效185例；試驗(yàn)組113例發(fā)生出血并發(fā)癥，對(duì)照組211例發(fā)生出血并發(fā)癥；試驗(yàn)組152例發(fā)生心肌再梗死并發(fā)癥，對(duì)照組316例發(fā)生心肌再梗死并發(fā)癥；試驗(yàn)組63例發(fā)生死亡并發(fā)癥，對(duì)照組115例發(fā)生死亡并發(fā)癥。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)分組，但未說(shuō)明采用隨機(jī)分組方法。所有納入的文獻(xiàn)中均未對(duì)有無(wú)退出或失訪例數(shù)進(jìn)行詳細(xì)描述。按照質(zhì)量學(xué)方法評(píng)價(jià)10篇文獻(xiàn)，其中9篇質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，1篇質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)。見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 抗凝治療總有效率 5項(xiàng)研究報(bào)道了抗凝治療總有效率，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.67，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1.80，95%CI 0.92～3.54，總效應(yīng)檢驗(yàn) Z＝1.70，P=0.09，表明磺達(dá)肝葵鈉（試驗(yàn)組）與低分子肝素（對(duì)照組）抗凝治療急性冠脈綜合征有效性未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)圖1。

2.3.2 出血發(fā)生率 9項(xiàng)研究報(bào)道了抗凝治療出血并發(fā)癥，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.03，I2=52%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.32，95%CI 0.16～0.63，總效應(yīng)檢驗(yàn) Z=3.29，P=0.001，表明磺達(dá)肝葵鈉（試驗(yàn)組）與低分子肝素（對(duì)照組）抗凝治療急性冠脈綜合征出血并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖2。

2.3.3 心肌再梗死發(fā)生率 7項(xiàng)研究報(bào)道了抗凝治療心肌梗死發(fā)生率，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.19，I2=31%），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.42，95%CI 0.34～0.51，總效應(yīng)檢驗(yàn) Z=8.39，P＜0.01，表明磺達(dá)肝葵鈉（試驗(yàn)組）與低分子肝素（對(duì)照組）抗凝治療急性冠脈綜合征心肌再梗死發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖3。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療急性冠脈綜合征有效性Meta分析

圖2 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療急性冠脈綜合征出血發(fā)生率Meta分析

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療急性冠脈綜合征心肌梗死發(fā)生率Meta分析

2.3.4 全因死亡發(fā)生率 6項(xiàng)研究報(bào)道了抗凝治療全因死發(fā)生率，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.18，95%CI 0.02～1.87，總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=1.44，P=0.15，表明磺達(dá)肝葵鈉（試驗(yàn)組）與低分子肝素（對(duì)照組）抗凝治療急性冠脈綜合征全因死亡發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)圖4。

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療急性冠脈綜合征全因死亡發(fā)生率Meta分析

2.3.5 發(fā)表偏倚 以各研究OR值為橫坐標(biāo)，OR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE為縱坐標(biāo)繪制成漏斗圖。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療急性冠脈綜合征的出血發(fā)生率、心肌再梗死發(fā)生率、全因死亡發(fā)生率合并分析漏斗圖顯示，圖形左右不對(duì)稱，也不成下寬上窄的倒漏斗圖形，提示存在發(fā)表性偏倚，這可能與陰性文獻(xiàn)難于發(fā)表相關(guān)。見(jiàn)圖5。

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療急性冠脈綜合征出血發(fā)生率合并分析漏斗圖

2.3.6 敏感性分析 在本研究的有效性和安全性指標(biāo)的Meta分析中，逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯，在轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果改變同樣不明顯，說(shuō)明此次Meta分析結(jié)果較可靠。

3 討論

急性冠脈綜合征是威脅人類生命健康的急危重癥[15,16]，而在臨床治療中及時(shí)的抗凝治療可明顯減低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。低分子肝素是臨床常用的抗凝藥物，它是普通肝素酶解或化學(xué)降解的產(chǎn)物，由于分子量減小，其抗Ⅹa活性因子及Ⅱa活性因子等作用增強(qiáng)[18]，抗栓效果得到肯定。且皮下注射低分子肝素還具有給藥方便、不需實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)、生物利用度高及對(duì)血漿和組織蛋白親和力弱等特點(diǎn)。

磺達(dá)肝葵鈉是一種合成戊糖，能夠結(jié)合AT加速后者滅活Ⅹa活性因子的速度，因而有較強(qiáng)的抑制Ⅹa活性因子的特點(diǎn)。但磺達(dá)肝葵鈉分子鏈較短因而不能橋連AT和Ⅱa活性因子，故對(duì)Ⅱa活性因子沒(méi)有抑制作用[19]?；沁_(dá)肝葵鈉在抗凝治療中的其他特點(diǎn)還包括：①皮下注射后生物利用度極高；②起效迅速，1.7 h后即可發(fā)揮作用；③因半衰期較長(zhǎng)（14～18 h），故抗凝作用可維持24 h，每日1次皮下給藥即可；④無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間、APTT或血小板功能[20]。此外，磺達(dá)肝葵鈉因分子量較小而不與血小板4因子（PF4）結(jié)合，其肝素誘導(dǎo)的血小板減少風(fēng)險(xiǎn)也明顯減少[21]。

Meta分析結(jié)果顯示，磺達(dá)肝葵鈉抗凝治療急性冠脈綜合征心肌再梗死發(fā)生率、出血發(fā)生率顯著低于低分子肝素組，而有效率、全因死亡發(fā)生率二者并無(wú)顯著差別。提示二者在急性冠脈綜合征療效方面并無(wú)明顯差異，但磺達(dá)肝葵鈉能顯著降低心肌再梗死事件及出血事件的發(fā)生。OASIS-5的資料顯示，據(jù)全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（GRACE）危險(xiǎn)積分，在低危、中危、高危各組中應(yīng)用磺達(dá)肝葵均能獲益[22]。OASIS-6為一項(xiàng)在ST段抬高型心肌梗死患者中評(píng)價(jià)磺達(dá)肝素鈉的療效和安全性的國(guó)際、隨機(jī)、雙盲對(duì)照、平行組研究，共納入12 092例STEMI患者，與安慰劑相比較，磺達(dá)肝癸鈉能顯著降低心肌梗死發(fā)生率、出血發(fā)生率?；谝陨腺Y料及本研究結(jié)果，認(rèn)為磺達(dá)肝葵鈉在急性冠脈綜合征治療中可作為一種有效的備選藥物，尤其對(duì)于高血栓發(fā)生率及高出血風(fēng)險(xiǎn)的老年患者來(lái)說(shuō)可顯著減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究也存在一定局限性。首先納入的文獻(xiàn)難免存在偏倚；其次納入的樣本量較少，質(zhì)量偏低；再者在抗凝治療有效標(biāo)準(zhǔn)界定上各個(gè)研究并未完全統(tǒng)一。因此，Meta分析結(jié)果對(duì)臨床工作的指導(dǎo)意義還值得商榷，并有待收集更多的高質(zhì)量國(guó)內(nèi)外隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)、大量大樣本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及統(tǒng)一的患者納入標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)來(lái)研究證實(shí)。

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Efficacy and safety of anticoagulant therapy using Fondaparinux sodium and low molecular weight heparin for the treatment of acute myocardial syndrome:A Meta-analysis

LIU Zhe-bo，XIA Hao，Tao Bo，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

XIA Hao，E-mail：xiahao1966@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of anticoagulant therapy using Fondaparinux sodium and low molecular weight heparin for the treatment of acute myocardial syndrome.MethodsThe databases of CJFD，CBM，WanFang Database，PubMed and Cochrane Library were retrieved.The randomized controlled trials（RCTs）about the comparison treatment of acute myocardial syndrome with Fondaparinux sodium （treatment group）or low molecular weight heparin （control group）were included.The data were screened and extracted by two researches independently，and after rigorous reviewing on quality then given a Meta-analysis by using RevMan 5.2.software.ResultsA total of 519 articles were found，according to inclusive and exclusive criteria，10 of which were finally included and the results of Meta-analysis showed as follows:⑴there was no statistical difference between the treatment group and the control group in total efficiency of anticoagulant therapy（OR=1.80，95%CI 0.92-3.54，P=0.09）.⑵The incidence of bleeding complications in the treatment group was significantly lower than the control group（OR=0.32，95%CI 0.16-0.63，P=0.01）.⑶The incidence of myocardial infarction again in the treatment group was lower than the control group（OR=0.42，95%CI 0.34-0.51，P＜0.01）.⑷The death rate after anticoagulant therapy has no statistical difference between the treatment group and the control group（OR=0.18，95%CI 0.02-1.87，P=0.15）.ConclusionCompared with low molecular weight heparin，F(xiàn)ondaparinux sodium is an effective，reliable and safe anticoagulant agent in the treatment of acute myocardial syndrome.

Fondaparinux sodium； Low molecular weight heparin； Anticoagulant therapy； Acute myocardial syndrome； Efficacy； Safety

國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81270184）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．006

R543.3

A

1672-5301（2015）08-0693－06

2015-03-22）