張淑立 王 毅 劉學(xué)東 葛云潔

青島市市立醫(yī)院呼吸科，山東青島 266011

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，發(fā)病率及死亡率逐年升高，其中80% ～ 85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而腺癌是NSCLC的一個(gè)重要病理類型，且多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期?；熓峭砥贜SCLC的主要治療手段，但療效已達(dá)平臺(tái)期。近年來，分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的出現(xiàn)對NSCLC的治療具有里程碑性的意義，它使NSCLC的治療進(jìn)入了個(gè)體化治療模式?；贗PASS研究[1]等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，美國和中國的腫瘤臨床指南均明確指出，對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，推薦一線可使用EGFR-TKI。進(jìn)行EGFR基因檢測需要足夠的標(biāo)本，這對于支氣管鏡及微創(chuàng)胸膜活檢所取的小標(biāo)本來說是相對困難的，所以，據(jù)患者的臨床特征選擇優(yōu)勢人群進(jìn)行一線靶向治療成為一種選擇。現(xiàn)將我科2010年1月～ 2014年1月間收治的一線靶向治療的42例肺腺癌患者的治療結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選患者為我科2010年1月～ 2014年1月收治的一線靶向治療的42例肺腺癌患者，A組20例患者，在確診肺腺癌后有足夠的標(biāo)本進(jìn)行了基因檢測。其中男6例，女14例，年齡45 ～ 78歲，中位年齡60歲，均無吸煙史。病理類型均為腺癌。根據(jù)TNM國際分期法Ⅲb期10例，Ⅳ期10例。20例患者EGFR基因檢測結(jié)果為：19外顯子缺失突變10例，21外顯子錯(cuò)義突變8例，20外顯子突變1例，20與21雙突變1例。B組22例患者，在確診肺腺癌后無足夠的標(biāo)本進(jìn)行基因檢測。其中男6例，女16例，年齡39 ～ 80歲，中位年齡58歲，均無吸煙史。病理類型均為腺癌。根據(jù)TNM國際分期法Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。兩組患者的性別、年齡及分期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法

患者或其家屬據(jù)經(jīng)濟(jì)狀況自行選擇吉非替尼（阿斯利康公司，250mg/片）或埃克替尼（浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司，125mg/片）。吉非替尼250mg，每日口服1片；埃克替尼125mg，每日3片，分3次口服，一直服用到疾病進(jìn)展或毒副反應(yīng)不能耐受為止。治療后1 ～ 2個(gè)月進(jìn)行CT、血常規(guī)、肝功等檢查隨訪。治療期間未同時(shí)進(jìn)行其他全身抗腫瘤治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RESIST1.1）[2]進(jìn)行療效判定，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），以CR+PR為有效率，以CR+PR+SD為疾病控制率。毒性反應(yīng)按WHO 1981年統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0 ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析，組間療效比較應(yīng)用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

A組患者中，完全緩解0例，部分緩解15例（75.0%），疾病穩(wěn)定3例（15.0%），疾病進(jìn)展2例（10.0%），客觀有效率為75.0%，疾病控制率為90.0%。B組患者中，完全緩解0例，部分緩解15例（68.2%），疾病穩(wěn)定4例（18.2%），疾病進(jìn)展3例（13.6%），客觀有效率為68.2%，疾病控制率為86.4%。兩組患者的客觀有效率（x2=0.239，P=0.74；）疾病控制率（x2=0.132，P=1.0），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 毒副反應(yīng)

與藥物有關(guān)的毒副反應(yīng)依次為皮疹、皮膚干燥、腹瀉、惡心、腹痛及肝功異常，沒有出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，無因毒副作用而停藥的病例。

3 討論

支氣管肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期。目前傳統(tǒng)的放化療已不能明顯改善患者的生存期，需要尋求更加有效的治療方法。近年來，EGFR-TKI的臨床應(yīng)用為晚期肺癌的個(gè)體化治療開辟了新的治療方向。

EGFR-TKI是通過阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路中的酪氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、浸潤和血管形成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡而達(dá)到抗腫瘤作用[3]，它的出現(xiàn)為晚期NSCLC的治療提供了新的選擇。在開展的多中心臨床研究中，吉非替尼和厄羅替尼是最早應(yīng)用于臨床的EGFR-TKI。大型多中心ISEL研究[4]發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可以改善亞裔和無吸煙史人群的生存。另一項(xiàng)BR.21研究[5]首次證實(shí)了厄羅替尼可以有效延長晚期NSCLC患者的生存期，而且女性、腺癌、不吸煙亞洲人的效果較好。上述試驗(yàn)是靶向藥物用于二、三線的治療研究，得出了靶向藥物的優(yōu)勢人群為女性、腺癌、不吸煙的亞洲人。而 IPASS 研 究[1]、WJTOG3405[6]及 NEJ002 試 驗(yàn)[7]均得出以下結(jié)論：對于EGFR突變?nèi)巳?，一線靶向治療的客觀緩解率明顯優(yōu)于一線標(biāo)準(zhǔn)化療，而對于EGFR野生型患者則剛好相反?；谶@些臨床研究的結(jié)果，美國和中國的腫瘤臨床指南均明確指出，對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，推薦一線可使用EGFR-TKI。上述試驗(yàn)所用靶向藥物為吉非替尼和厄羅替尼，而埃克替尼是我國第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，Ⅲ期臨床試驗(yàn)ICOGEN[8-9]的研究顯示，?？颂婺岷图翘婺峋擅黠@改善NSCLC患者的生活質(zhì)量，埃克替尼的作用與吉非替尼相當(dāng)。鑒于埃克替尼上市時(shí)間較短，僅有一些較小樣本的文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]。

一線使用靶向治療需要進(jìn)行EGFR基因檢測，而EGFR基因檢測需要足夠的標(biāo)本，這對于支氣管鏡及微創(chuàng)胸膜活檢所取的小標(biāo)本來說是相對困難的。本研究A組20例進(jìn)行基因檢測的患者中，10例行鎖骨上淋巴結(jié)活檢，6例行胸膜活檢，2例行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，2例為支氣管鏡下獲取的標(biāo)本?；颊呒凹覍偻y以接受為進(jìn)行基因檢測反復(fù)進(jìn)行有創(chuàng)操作，目前亦有一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行血漿EGFR基因突變檢測[12]，但操作復(fù)雜、陽性率不高，難以在基層醫(yī)院推廣。對于未進(jìn)行基因檢測的患者，一線應(yīng)選擇化療，但有部分患者因PS評(píng)分差或據(jù)患者意愿不同意選擇化療，這就需要醫(yī)生根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)決定是否一線選擇靶向治療。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，在中國NSCLC患者中，EGFR基因突變在不吸煙的腺癌患者中突變率高達(dá)60% ～ 70%[13]。女性、腺癌、不吸煙的亞裔患者是靶向治療的優(yōu)勢人群，本研究的B組患者均為腺癌、無吸煙史、亞裔，女性占大多數(shù)，其客觀有效率及疾病控制率分別為68.2%和86.4%，與A組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此得出以下結(jié)論：患支氣管肺癌的優(yōu)勢人群一線靶向治療近期療效肯定，對于無條件進(jìn)行EGFR基因檢測的優(yōu)勢人群，一線靶向治療是一種近期療效可靠的選擇方法。本研究的樣本量較小是其不足之處，需積累大樣本的臨床研究，進(jìn)一步說明相關(guān)問題。

[1]Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocar -cinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947-957.

[2]廖美林.肺癌化療和靶向治療[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：144-150.

[3]Kumar A，Petri ET，Halmos B，et al.Structure and clinical relevance of the epidermal growth factor receptor in human cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（10）：1742-1751.

[4]Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer：results from a randomised placebo-controlled，multicentre study（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer[J].Lancet，2005，366（9496）：1527-1537.

[5]Perez-Soler R，Chachoua A，Hammond LA，et al.Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（16）：3238-3242.

[6]Misudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-smallcell lung cancer harbouring mutitions of the epidermal growth factor receptor（WJTOG3405）：an open label，randomized phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2010，11（2）：121-128.

[7]Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al.Gefitinb or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J].N Engl J Med，2010，362（25）：2380-2388.

[8]Sun Y，Shi Y，Zhang L，et al.A randomized，double blind phase Ⅲ study of icotinib versus gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer （NSCLC） previously treated with chemotherapy（ICOGEN）[J].J Clin Oncol，2011，29（15 Suppl）：abstr 7522.

[9]Chen J，Luo Y，Wang W，et al. A phase Ⅲ study on icotinib hydrochloride for non-small-cell lung cancer[J].Antitumor Pharmacy，2011，1（5）：730-734.

[10]李曦，楊新杰，孫怡芬，等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志，2012，34（8）：627-631.

[11]吳魏芹，盧凱華，張梅玲，等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國腫瘤，2013，22（6）：497-501.

[12]袁?；ǎ瑒⒎?，張文穎，等.血漿EGFR基因突變指導(dǎo)進(jìn)展期肺癌的靶向治療[J].中國腫瘤生物治療雜志，2011，18（3）：327-330.

[13]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)，中國肺癌防治聯(lián)盟.晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專家共識(shí)（2013版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37（3）：177-183.