金澤宇 綜述 李 華 審校

隨著人們生活水平的提高，飲食、行為習(xí)慣的改變和社會(huì)節(jié)奏的加快，肥胖正以驚人的速度在全世界蔓延。研究已證實(shí)，肥胖不僅是一個(gè)獨(dú)立的疾病，也是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，尤其以腹部脂肪積累過多為特征的腹型肥胖(內(nèi)臟型肥胖、向心性肥胖)與心血管疾病的關(guān)系更為密切［1］。脂質(zhì)分布于人體血漿(血脂)、內(nèi)臟(內(nèi)臟脂肪組織，如脂肪肝)、皮下(皮下脂肪組織)及血管外周脂肪組織(Perivascular adipose tissue，PVAT)、心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue，EAT)等全身各部位，而血脂異常、腹型肥胖等是脂質(zhì)代謝紊亂及分布異常，脂質(zhì)異常堆積的結(jié)果。本文對(duì)各部位脂質(zhì)分布情況與心血管病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1.血脂與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯(TG)和類脂(如磷脂)等的總稱。循環(huán)血液中的膽固醇和TG 必須與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白，才能被運(yùn)輸至各組織進(jìn)行代謝。血脂異常是指總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)增高，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)減低，以及上述情況的不同組合，均是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的危險(xiǎn)因素，主要導(dǎo)致各種心血管疾病的發(fā)生。具體機(jī)制為:在長(zhǎng)期高脂血癥的情況下，增高的脂蛋白中主要是氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)和膽固醇對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜造成功能性損傷，并可促進(jìn)細(xì)胞黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，對(duì)單核細(xì)胞有趨化作用，單核細(xì)胞粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上的數(shù)量增多，并從內(nèi)皮細(xì)胞之間移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，后者不斷地增多、融合，構(gòu)成了AS 斑塊的脂質(zhì)核心。巨噬細(xì)胞能氧化LDL、形成過氧化物和超氧化離子，還能合成和分泌細(xì)胞因子，在細(xì)胞因子的作用下，促使脂肪條紋演變?yōu)槔w維脂肪病變，再發(fā)展為纖維斑塊。長(zhǎng)期慢性經(jīng)過，持續(xù)發(fā)生一系列的慢性炎癥反應(yīng)，受累動(dòng)脈彈性減弱，脆性增加，其管腔逐漸變窄甚至完全閉塞，導(dǎo)致心血管疾?。?］。

長(zhǎng)期以來，在臨床中以TC 及LDL-C 增高最受關(guān)注。早在20 世紀(jì)30 年代，Muller GL［3］的研究表明高膽固醇血癥與冠心病(CHD)有關(guān);后又有學(xué)者Shepherd J 等［4］進(jìn)一步明確了TC 及LDL-C 升高是CHD 最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，降脂治療能顯著減少CHD 事件。近年來相關(guān)研究［5，6］也顯示TC 從3.63mmol/L 開始，隨TC 水平的增加，缺血性心血管病(ICVD)發(fā)病危險(xiǎn)增高;隨著LDL-C 水平的增加，ICVD 發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)及絕對(duì)危險(xiǎn)上升的趨勢(shì)及程度與TC 相似，LDL-C 是降脂治療的主要目標(biāo)。20 世紀(jì)末期，Stampfer MJ 等［7］對(duì)參加者是否發(fā)生心肌梗死進(jìn)行追蹤提示TG 水平是心肌梗死發(fā)生的危險(xiǎn)因素;之后，亞太隊(duì)列研究協(xié)作組［8］的一篇meta 分析，利用了亞太地區(qū)28 個(gè)協(xié)作中心共96224 人的資料進(jìn)行分析，進(jìn)一步明確了血清TG 水平是CHD 事件發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著研究的深入，TG 水平在CHD 發(fā)生發(fā)展中有重要地位的認(rèn)識(shí)逐漸增多，王淼等［9］對(duì)30378 例基線血清TG 水平進(jìn)行分層，隨訪12 年，分析終點(diǎn)事件，結(jié)果提示:隨著TG 水平的增加，CHD 事件發(fā)病危險(xiǎn)升高，TG 在1.15～1.59mmol/L水平危險(xiǎn)最高，而TG≥1.60mmol/L 組危險(xiǎn)有所降;進(jìn)一步明確了血清TG 是CHD 事件發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素;缺血性腦卒中事件的人年發(fā)病率基本隨TG 的升高而升高，但在TG最高層(TG≥1.60mmol/L)稍有下降，這可能與該組人群富含TG 的脂蛋白與其他組不同而引起。因有研究［10］發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在多種類型的富含TG 的脂蛋白，不同類型的脂蛋白在致AS 作用上也存在不同;而出血性腦卒中事件的人年發(fā)病率與TG 水平的變化缺乏一致性。21 世紀(jì)初，流行病學(xué)研究［11，12］表明，血清HDL-C 水平與CHD 發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，HDL-C 是人體內(nèi)具有抗AS 的脂蛋白，不僅參與TC 逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程，還可能具有抗炎、抗氧化和保護(hù)血管內(nèi)皮功能。李瑩等［13］采用前瞻性隊(duì)列研究方法，入選35～59 歲基線無心肌梗死和腦卒中病史10222 人為研究對(duì)象，平均隨訪15.9 年，觀察終點(diǎn)為CHD 和(或)缺血性腦卒中事件，研究證實(shí)血清TC、LDL-C 以及TC/HDL-C 比值升高對(duì)ICVD 發(fā)病有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，將人群血脂控制在理想水平可以減少ICVD 發(fā)病約10%。近來，容春莉［14］的研究也顯示，HDL-C 水平低和TG/HDL-C 比值高是CHD 患者心血管事件的危險(xiǎn)因素。

在2004 年關(guān)于中國人群營(yíng)養(yǎng)與健康的調(diào)查［15］顯示:我國成人血脂異?；疾÷蕿?8.6%，估計(jì)全國血脂異?，F(xiàn)患人數(shù)1.6 億，各地區(qū)、城鄉(xiāng)、飲食等多種因素都有可能導(dǎo)致血脂異常的發(fā)生，提示血脂異常值得關(guān)注;該調(diào)查還表明我國人群的血脂水平與西方發(fā)達(dá)國家有較明顯的差異，我國成人TC水平較歐美人約低25%～30%。2007 年制定了《中國成人血脂異常防治指南》［16］，為我國血脂異常的防治提供了依據(jù)。在2011 年6 月，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(EAC)攜手發(fā)布了歐洲血脂異常防治指南［17］，推出了SCORE 風(fēng)險(xiǎn)積分進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)評(píng)估，該風(fēng)險(xiǎn)積分輸入因素包括年齡、性別、收縮壓、膽固醇、吸煙等，對(duì)一般人群10年間首發(fā)致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估;LDL-C 仍是血脂干預(yù)的首要目標(biāo)，而并未將HDL-C 作為干預(yù)靶點(diǎn)，僅將低水平HDL-C 作為CHD 的獨(dú)立顯著預(yù)測(cè)因素，認(rèn)為可以考慮進(jìn)行干預(yù)治療。2013 年11 月，美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)聯(lián)合更新了《2013 ACC/AHA 降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南》［18］，該指南強(qiáng)調(diào):(1)對(duì)膽固醇治療的推薦應(yīng)關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)事件(包括冠心病、卒中、外周動(dòng)脈疾病等)，而不僅局限于CHD。(2)啟動(dòng)他汀不再依賴基線LDL-C 水平，而是基于循證證據(jù)明確的以下四類他汀獲益人群要直接啟動(dòng)他汀治療:①臨床存在ASCVD 的患者;②原發(fā)性LDL-C 升高≥190mg/dl 的患者;③無ASCVD，年齡40～75 歲，LDL-C 70～189mg/dl 的糖尿病患者;④無ASCVD 或糖尿病，年齡40～75歲，LDL-C 70～189mg/dl，10 年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的患者。(3)推薦使用合適的他汀治療強(qiáng)度，放棄LDL-C 或非高密度膽固醇(NHDL-C)靶標(biāo)作為治療目標(biāo)。新指南強(qiáng)調(diào)他汀治療目標(biāo)是降低ASCVD 事件的風(fēng)險(xiǎn)，而不是AS 的減少或膽固醇參數(shù)的達(dá)標(biāo)，新指南進(jìn)一步彰顯“以循證為基石，以降低心血管事件為最終目標(biāo)”的核心宗旨。2014 年我國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議［19］提出，因LDL-C 是致AS 的基本因素，在降脂治療中，應(yīng)將LDL-C 作為主要干預(yù)靶點(diǎn)，在LDL-C 達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，力爭(zhēng)將TG、HDL-C 控制在理想水平。

2.內(nèi)臟及皮下脂肪組織與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

肥胖、脂質(zhì)代謝、內(nèi)分泌三者之間的關(guān)系已成為心血管病病因研究的熱點(diǎn)。依據(jù)脂肪積聚部位將肥胖分為以脂肪主要積聚于腹腔內(nèi)為特征的腹型肥胖和脂肪主要積聚于皮下組織的皮下脂肪型肥胖(又稱周圍性肥胖、全身性肥胖)兩類。肥胖患者的脂肪細(xì)胞，尤其是內(nèi)臟脂肪細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)溶解十分敏感，且對(duì)胰島素的抗脂解作用反應(yīng)低下，使脂肪溶解增加，游離脂肪酸(FFA)釋放增多且過多的FFA 直接進(jìn)入門靜脈，肝臟門靜脈內(nèi)FFA 濃度增加，導(dǎo)致肝臟TG 合成增加，引起一系列脂質(zhì)代謝紊亂;此外，肝臟門靜脈內(nèi)FFA 濃度增加，還誘導(dǎo)肝臟胰島素抵抗，導(dǎo)致肝糖生成增加［20］。與皮下脂肪組織相比，內(nèi)臟脂肪組織具有更高的代謝活性，脂肪分解活動(dòng)強(qiáng)于皮下脂肪組織，因而內(nèi)臟型肥胖更易患心血管及代謝性疾?。?1］。

研究顯示，內(nèi)臟脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)備器官，還是一個(gè)具有多種分泌功能的內(nèi)分泌器官［22］，可分泌多種生物活性肽而參與AS 的形成和心血管疾病的發(fā)生。腹部?jī)?nèi)臟肥胖者腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-6、抵抗素、C 反應(yīng)蛋白等細(xì)胞因子明顯增高，脂聯(lián)素水平明顯降低［23］，血清FFA 水平升高，增加肝糖異生，促進(jìn)基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌并使肝臟清除胰島素的能力下降，造成胰島素抵抗［24］，這些因素直接或間接的參與AS 過程，提示內(nèi)臟脂肪過多可導(dǎo)致CHD 等心血管疾病發(fā)病率的增加。學(xué)者Ohashi N 等［25］通過多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(MSCT)測(cè)量321 例亞臨床AS 患者的內(nèi)臟脂肪，結(jié)果表明內(nèi)臟脂肪與亞臨床AS 顯著相關(guān)，隨著內(nèi)臟脂肪的增加，冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度逐漸加重。

研究顯示，與堆積到內(nèi)臟的脂肪不同，皮下脂肪與TG、血壓、動(dòng)脈硬化呈負(fù)相關(guān)，對(duì)AS 具有保護(hù)作用［26］，所以評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，不能簡(jiǎn)單地以BMI 來衡量。王薇等［27］對(duì)我國多省市35～64 歲共30378 人的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將體質(zhì)指數(shù)(BMI)進(jìn)行分層，以腰圍(WC)男性≥90cm，女性≥85cm 為腹型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示在BMI 分層中加入WC 指標(biāo)可增加心血管病代謝危險(xiǎn)因素以及心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用。

內(nèi)臟脂質(zhì)分布異常在臨床最常見為脂肪肝。正常肝臟含脂肪約5%，當(dāng)肝內(nèi)脂肪含量大量增加，肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量脂肪顆粒時(shí)稱為脂肪肝。脂肪肝是代謝性胰島素抵抗綜合征的一種內(nèi)臟脂肪積聚表現(xiàn)。康康等［28］入選健康體檢的32～56歲居民2734 例，根據(jù)B 超結(jié)果脂肪肝組588 例和非脂肪肝組2146 例，分析得出:脂肪肝組的BMI、TC、TG、收縮壓、空腹血糖均較高;脂肪肝的檢出率與高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病均呈顯著正相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝(NAFL)患者發(fā)生CHD、腦血管病和周圍血管病變顯著高于不伴NAFL 者［29］。一項(xiàng)關(guān)于NAFL 與ICVD 的相關(guān)性分析［30］，結(jié)果顯示男性、吸煙、超重(BMI≥24)、有高血壓和LDL-C ＞160mg/dl 的NAFL 患者ICVD 危險(xiǎn)評(píng)分較對(duì)照組明顯升高，顯示高血壓、吸煙、男性和LDL-C ＞160mg/dl 是NAFL 患者發(fā)生ICVD 的4 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.PVAT、EAT 與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

組織學(xué)上，幾乎所有的血管周圍都有一定量的脂肪組織，尤其在主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈等易發(fā)生粥樣硬化的動(dòng)脈中。PVAT 與血管外膜的距離不到0.1mm，無組織筋膜相隔，且含有豐富的滋養(yǎng)血管，有利于輸送各種介質(zhì)到達(dá)血管壁，這種解剖學(xué)上的特點(diǎn)可能在AS 的形成中起一定的作用。長(zhǎng)久以來，PVAT 被單純地認(rèn)為是一種血管支持組織，主要具有機(jī)械支撐作用，在離體血管實(shí)驗(yàn)中常規(guī)將其去除。然而，近年來的研究表明，PVAT 除了具有儲(chǔ)存三酰甘油及FFA 參與能量代謝的作用外，還具有活躍的分泌特性，可分泌多種脂肪細(xì)胞因子、趨化因子以及生物活性肽等各種生物活性物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)血管張力［31］，介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移［32］，新生血管的形成［33］;脂肪組織，尤其PVAT 中脂肪細(xì)胞應(yīng)激、脂肪組織的慢性炎癥、巨噬細(xì)胞表型和功能可影響心血管疾病的形成，在AS 形成過程中具有重要生理功能和病理意義，有炎癥的脂肪組織是造成AS 的一個(gè)主要罪犯［34］。Verlohren S 等［35］研究報(bào)道，PVAT 對(duì)大鼠離體腸系膜動(dòng)脈具有抗收縮作用，提示PVAT 可以調(diào)節(jié)血管張力，進(jìn)一步影響動(dòng)脈血壓。研究還發(fā)現(xiàn)在AS 患者的大動(dòng)脈PVAT 浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞顯著高于無AS患者的大動(dòng)脈，提示PVAT 在AS 的動(dòng)脈外膜炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用［36］。

心臟脂肪組織由心包外脂肪組織(PAT)、EAT 及心肌脂肪組織構(gòu)成。PAT 位于心包表面，由心臟旁脂肪組織及部分EAT 構(gòu)成［37］。心肌脂肪組織含量較少，通常是由EAT 沿著冠狀動(dòng)脈血管走行向心肌內(nèi)延伸形成。在內(nèi)臟脂肪組織中，越來越多的證據(jù)表明EAT 在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展上起重要作用。EAT 起源于胚胎外臟壁中胚層，位于心肌外層與心包膜臟層之間，由冠狀動(dòng)脈各主要分支供血，包繞心臟表面的3/4。EAT 除具有脂質(zhì)分解活性強(qiáng)，心肌耗能增加、心肌缺血時(shí)作為游離脂肪酸貯存庫為心肌提供能量，維持游離脂肪酸穩(wěn)態(tài)，保護(hù)冠狀動(dòng)脈免受心臟搏動(dòng)、血管舒縮及心臟重構(gòu)時(shí)的機(jī)械損傷等物理功能外，還具有分泌脂肪因子及細(xì)胞因子的生物學(xué)功能，通過旁分泌及血管分泌機(jī)制對(duì)冠狀動(dòng)脈及心肌產(chǎn)生影響。EAT 影響健康人群的心臟結(jié)構(gòu)及微血管功能。Sade LE 等［38］對(duì)有胸痛病史但冠狀動(dòng)脈造影正常的女性患者行超聲測(cè)量EAT，結(jié)果表明EAT 增加與冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的血流減慢存在相關(guān)性，EAT 為冠狀動(dòng)脈微血管功能不全的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。眾所周知，CHD 患者是否發(fā)生急性事件與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，EAT 中炎性因子的表達(dá)加劇了冠脈炎癥反應(yīng)及斑塊的不穩(wěn)定性，EAT 通過炎癥因子的表達(dá)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(CAD)的發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［39］。Eroglu S 等［40］的研究顯示:CAD 患者EAT 厚度明顯高于冠脈造影正常者(P ＜0.001)，且EAT 增加CAD 患者的嚴(yán)重程度;EAT 厚度≥5.2mm 預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生的敏感性為85%，特異性為81%。李浙成等［41］對(duì)EAT 和胰島素抵抗及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的關(guān)系進(jìn)行研究，表明由超聲測(cè)量的EAT 的厚度是評(píng)價(jià)內(nèi)臟型肥胖的一種簡(jiǎn)單、實(shí)用的方法，與胰島素抵抗和頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度相關(guān)，可能是心血管疾病的危險(xiǎn)標(biāo)志。另外，JEONG JW 等［42］對(duì)經(jīng)冠脈造影確診的冠狀動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行超聲測(cè)量EAT，結(jié)果顯示EAT 與年齡、C-反應(yīng)蛋白、BMI、WC 顯著相關(guān);多變量分析表明年齡、EAT、吸煙、糖尿病為冠狀動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;EAT 的厚度與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。另外，Wong 等［43］研究提示EAT 容積與心房顫動(dòng)患者的癥狀嚴(yán)重程度及射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率有明顯關(guān)聯(lián)。Nagashima K 等［44］研究也表明EAT 對(duì)房顫患者射頻消融術(shù)后房顫的再發(fā)有重要的預(yù)測(cè)意義。Batal O等［45］應(yīng)用多排CT 研究也證實(shí)隨著EAT 體積或厚度的增加，房顫發(fā)生的可能性顯著增加，是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

脂肪組織分布在全身各處，但大量研究證明區(qū)域性脂肪組織的分布是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子，而不是全身脂肪組織［42］。因此，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)脂肪分布對(duì)心血管疾病的干預(yù)治療具有指導(dǎo)作用。賀燕林等［46］對(duì)冠心病患者進(jìn)行體表測(cè)量及心臟、腹部MSCT 掃描，結(jié)果顯示體重、BMI、WC、腰臀比、心外膜脂肪體積、腹部總脂肪體積、內(nèi)臟脂肪體積與冠脈病變?cè)u(píng)分呈正相關(guān)(P ＜0.05)，以內(nèi)臟脂肪體積和心外膜脂肪體積與冠脈病變相關(guān)性最強(qiáng)，是反映冠脈病變程度的較佳指標(biāo)，與國外研究［47］結(jié)果相似;且內(nèi)臟脂肪體積和心外膜脂肪體積具有較好的相關(guān)性，可以通過心外膜脂肪的量評(píng)估腹型肥胖。體重、BMI 反映全身肥胖的情況，而WC、腰臀比、腹部總脂肪體積、內(nèi)臟脂肪體積、心外膜脂肪體積反映局部脂肪分布，尤其是腹型肥胖情況，這些指標(biāo)均在不同程度上與冠脈病變程度相關(guān)，影響著冠脈病變。

心血管疾病是影響人類健康的重大疾病，心血管疾病危險(xiǎn)因素很多，各種危險(xiǎn)因素間也存在一定程度的關(guān)系，而脂質(zhì)過多和不良分布很可能是心血管病危險(xiǎn)因素個(gè)體聚集的始動(dòng)因素。關(guān)于血脂、體脂分布與心血管疾病關(guān)系的研究已成為熱點(diǎn)，皮下脂肪組織、各內(nèi)臟脂肪組織與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系越來越受到關(guān)注，還有更多的關(guān)于脂肪細(xì)胞分子學(xué)、生理學(xué)機(jī)制、脂肪組織代謝活性與心血管病發(fā)病率及死亡率之間的關(guān)系，有待于我們從多層次、多角度進(jìn)一步研究。深入了解脂質(zhì)分布與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系及其機(jī)制，對(duì)于盡早干預(yù)及預(yù)防心血管疾病有著重要的意義。

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