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(本文編輯郭懷印)

舒張性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)中藥治療研究進(jìn)展

王友娟1,李 虹2,薛一濤3

關(guān)鍵詞:舒張性心力衰竭;發(fā)病機(jī)制;中醫(yī)中藥治療

收稿日期:(2015 01 19)

中圖分類號(hào):R541.6 R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.12.012

文章編號(hào):1672-1349(2015)12-1392-04

通訊作者:李虹,E mail:aijuan198808@163.com

作者單位:1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院(濟(jì)南250014);2.山東省千佛山醫(yī)院;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

舒張性心力衰竭(DHF)是指在心室收縮正?；蜉p度減低的情況下心室肌松弛性和順應(yīng)性減低使心室充盈減少和充盈壓升高從而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的一組臨床綜合征。舒張性心力衰竭與收縮性心力衰竭臨床癥狀相似,但是兩者在病因、病理生理變化、治療方面存在較大差異[1]。近20年的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),舒張性心力衰竭占所有心力衰竭的50%以上,預(yù)后兇險(xiǎn)程度與收縮性心力衰竭相同。

臨床上DHF常見(jiàn)于高血壓心臟病、冠心病(包括心絞痛、心肌梗死、負(fù)荷實(shí)驗(yàn)和球囊堵塞導(dǎo)致的急性心肌缺血)、肥厚型心肌病、限制性心肌病、主動(dòng)脈瓣狹窄、糖尿病、心臟移植術(shù)后排異等心臟疾病。呂憲玉等[2]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性高血壓和冠心病是老年DHF的主要病因。近20余年來(lái),隨著對(duì)心力衰竭病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入,DHF的發(fā)病機(jī)制日益受到關(guān)注。中醫(yī)中藥在舒張性心力衰竭的治療中也取得了顯著臨床療效。本文針對(duì)DHF的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)中藥治療情況進(jìn)行綜述。

1　DHF發(fā)病機(jī)制

心室舒張期分為主動(dòng)充盈期和被動(dòng)充盈期兩大部分,現(xiàn)已證實(shí),心肌主動(dòng)充盈過(guò)程需要消耗能量,當(dāng)心肌缺氧、缺血、能量不足、代謝障礙或心肌肥厚、纖維化、硬化、順應(yīng)性降低,以及心室腔幾何圖形改變時(shí),使心肌主動(dòng)充盈過(guò)程發(fā)生障礙[3]。正常情況下,主動(dòng)充盈期充盈量約占心室總充盈量的70%~80%,一旦主動(dòng)充盈量減少,機(jī)體為了保證正常心輸出量,必須代償?shù)丶訌?qiáng)心房收縮力,以增加心房收縮期充盈量。當(dāng)心房失代償時(shí),心室所必需的充盈量只能依靠增高心房壓力來(lái)實(shí)現(xiàn),心房壓力增高有一定限度,當(dāng)左心房壓力> 20 mmHg可引起肺淤血,>30 mmHg可發(fā)生肺水腫。右房壓過(guò)高可導(dǎo)致體循環(huán)淤血,臨床上就會(huì)發(fā)生充血性心力衰竭(CHF)[4]。DHF的發(fā)病機(jī)制可分為心肌因素和心肌外因素兩部分,均可引起心室松弛能力受損、心肌順應(yīng)性降低(即僵硬度增高),導(dǎo)致上述病理生理變化,從而發(fā)生DHF。

1.1心肌因素

1.1.1 心室舒張期鈣離子濃度升高 Ca2+是影響和決定許多細(xì)胞反應(yīng)的獨(dú)立的第二信使,Ca2+超負(fù)荷或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失常可導(dǎo)致一系列病理過(guò)程。心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載,舒張期Ca2+濃度持續(xù)升高使Ca2+與肌鈣蛋白不能解離,造成整個(gè)舒張期心肌持久性收縮即心肌攣縮[5];心肌主動(dòng)舒張過(guò)程需要能量供應(yīng),胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高可激活細(xì)胞內(nèi)的一系列依賴Ca2+的三磷酸腺苷(ATP)酶,使ATP降解增加[6],導(dǎo)致能量供應(yīng)不

足,從而發(fā)生心肌主動(dòng)舒張功能障礙。張運(yùn)[6]闡述在DHF動(dòng)物模型和臨床患者中均證明心肌細(xì)胞內(nèi)存在Ca2+超負(fù)荷,并認(rèn)為導(dǎo)致鈣超載和DHF發(fā)生的主要分子生物學(xué)機(jī)制主要為SR鈣泵(Ca2+ATPase)活性減低、心肌主要表達(dá)的SR鈣泵亞型SR SERCA2a mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)減低以及細(xì)胞膜L型Ca2+通道m(xù)RNA轉(zhuǎn)錄減低[6]。近年來(lái)鈣滲漏學(xué)說(shuō)與心力衰竭的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注,肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏即舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+異常釋放,鈣滲漏可以導(dǎo)致舒張期胞漿內(nèi)鈣濃度升高,胞漿內(nèi)鈣濃度下降更為緩慢引起粗細(xì)肌絲的相互作用時(shí)間延長(zhǎng),因此導(dǎo)致了整個(gè)心室腔的僵硬度增加[7]。研究結(jié)果顯示鈣滲漏可能與鈣釋放通道的功能異常有關(guān)。

1.1.2 細(xì)胞骨架亞型的變化 心肌細(xì)胞內(nèi)骨架成分包括微管、中間絲、微絲和胞質(zhì)內(nèi)肌小節(jié)的其他一些蛋白質(zhì),如:肌聯(lián)蛋白、α輔肌動(dòng)蛋白、肌節(jié)蛋白和M蛋白等。動(dòng)物試驗(yàn)可以觀測(cè)到擴(kuò)張型心肌病的晚期,肌聯(lián)蛋白的結(jié)構(gòu)和分布發(fā)生改變,使得僵硬度增加。心臟壓力負(fù)荷增加,引起心肌細(xì)胞內(nèi)微管密度增加,可使黏度增大,心肌細(xì)胞的僵硬度增加,彈性降低[8]。肌纖維膠原骨架亞型的改變導(dǎo)致心室僵硬,DHF的心臟組織呈現(xiàn)大量肌聯(lián)蛋白的改變,在肌原纖維節(jié)中錨定粗肌絲到Z圓盤(pán),維持舒張期肌纖維束的張力[9]。細(xì)胞內(nèi)某些支架蛋白的改變也能影響舒張功能,如微管蛋白越來(lái)越被認(rèn)為是心肌僵硬度和彈性回縮力升高的主要因素。微管蛋白在數(shù)量上和質(zhì)量上的變化都可以影響心肌舒張松弛的早期階段,其主要受Ca2+和磷酸化作用的翻譯后調(diào)節(jié),從而影響心肌的順應(yīng)性與儲(chǔ)備能力[10]。另外微管蛋白主要包括兩種基本亞型:一個(gè)是分子量較大的N2BA,表現(xiàn)型使心肌順應(yīng)性增大;一個(gè)是分子量較小的N2B,表現(xiàn)型使心肌僵硬。這兩種亞型在不同的物種、心肌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的不同時(shí)間點(diǎn)和在人心力衰竭時(shí)均有不同程度的表達(dá)[11]。然而微管蛋白亞型之間的轉(zhuǎn)變、翻譯后調(diào)節(jié)機(jī)制以及其在人心衰中的作用尚不完全清楚。

1.1.3 心肌細(xì)胞外基質(zhì)改變 心肌細(xì)胞外基質(zhì)的改變影響舒張功能,心肌細(xì)胞外基質(zhì)由3部分組成:原纖維肌絲蛋白(如:Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白)、糖蛋白、基膜蛋白(如:Ⅳ型膠原、薄片蛋白和纖維連接蛋白)。目前研究顯示,原纖維肌絲蛋白是影響心臟舒張功能的最重要的成分,舒張功能不良時(shí),它的數(shù)量、空間分布、相互連接程度和Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白的比值發(fā)生改變。而膠原蛋白交聯(lián)性質(zhì)上的改變比其數(shù)量上的變化更可能導(dǎo)致心肌僵硬度增加。葡萄糖膠原的糖化交聯(lián)是一種修飾后膠原的一種形式,有研究顯示抑制其糖化交聯(lián)可以降低狗心室肌的僵硬度,而且在人類心肌中也有相似的作用[12]。膠原的合成和降解維系心肌細(xì)胞內(nèi)的膠原水平,任何原因?qū)е履z原合成和降解及調(diào)節(jié)過(guò)程的改變,都可導(dǎo)致舒張功能不全,最終引起舒張功能衰竭的發(fā)生。諸多研究表明細(xì)胞外基質(zhì)的改變與DHF的嚴(yán)重程度相關(guān)。膠原改變的血清學(xué)標(biāo)志物水平與舒張功能不全的嚴(yán)重程度相關(guān),基質(zhì)重構(gòu)纖維化與DHF之間的關(guān)系尤為顯著[13]。基底膜蛋白、糖蛋白等變化在舒張功能不全和DHF的進(jìn)展中也可能起重要作用,但具體作用尚不明確。

1.1.4 神經(jīng)體液和心臟內(nèi)皮功能的活性 急、慢性神經(jīng)體液和心臟內(nèi)皮功能激活或抑制,都可影響舒張功能。腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的慢性激活可引起細(xì)胞外基質(zhì)增加、心肌肥厚,是導(dǎo)致心室僵硬度增加和心室舒張功能障礙的最重要因素,它還可通過(guò)引起血壓增高增加心臟后負(fù)荷,而加重心室舒張功能損害[14]。抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS),可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)原纖維肌絲蛋白膠原的增加。多個(gè)臨床研究表明,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及β受體阻斷劑可以改善心臟舒張功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有強(qiáng)大的神經(jīng)內(nèi)分泌功能,其可因缺血、脂質(zhì)沉著、血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)械損傷等而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。研究發(fā)現(xiàn),心力衰竭時(shí)內(nèi)皮功能受損,內(nèi)皮素1增加并激活鈣通道和磷酸肌酸激酶蛋白激酶C系統(tǒng),造成Ca2+與肌鈣蛋白解離障礙,引起心室舒張不良,導(dǎo)致舒張功能受損[15]。

1.2 心肌外因素 心肌外因素包括血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷,早期前、后負(fù)荷,包括結(jié)構(gòu)改變等因素限制心臟的舒張、心室的充盈及血液的排出,導(dǎo)致舒張終末期左心室內(nèi)壓升高,引起DHF[16]。

2　DHF的中醫(yī)中藥治療

心力衰竭在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“心脹”“心悸”“怔忡”“水腫”“喘證”等諸多病證范疇。心力衰竭病機(jī),薛一濤等[17]認(rèn)為心氣虛是心力衰竭的病理基礎(chǔ),血瘀是心力衰竭的中心病理環(huán)節(jié),痰飲、水濕是心力衰竭的最終病理產(chǎn)物。而對(duì)于舒張性心力衰竭的病機(jī)中醫(yī)學(xué)上也分為虛、實(shí)兩方面。虛主要包括氣虛、陰虛、陽(yáng)虛,實(shí)則主要包括血瘀、痰濕、氣滯、水飲。對(duì)于舒張性心力衰竭尚無(wú)明確臨床證型,常見(jiàn)證型主要為氣陰兩虛、氣虛血瘀、脾腎陽(yáng)虛、痰濁壅阻等。中醫(yī)治療DHF在臨床上積累了不少經(jīng)驗(yàn),運(yùn)用中醫(yī)藥治療DHF的有效率較高,且不良反應(yīng)小,安全系數(shù)大,顯示出中醫(yī)治療本病的優(yōu)勢(shì)。

2.1 中藥復(fù)方 祝興超等[18]將證屬氣陰兩虛型舒張性心力衰竭患者46例隨機(jī)分為兩組,治療組給予參蘭湯(黨參、澤蘭、五味子、水蛭、黃芪等)聯(lián)合常規(guī)西藥治療,對(duì)照組給予西藥治療,療程2周,比較兩組治療前后腦鈉肽(BNP)及超聲心動(dòng)圖左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末期容積等變化,結(jié)果顯示參蘭湯結(jié)合西藥治療舒張性心力衰竭具有確切療效。王強(qiáng)[19]應(yīng)用具有益氣滋陰、活血利水作用的心衰Ⅰ號(hào)顆粒劑(黃芪、麥冬、山茱萸、海藻、蒲黃等)聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣陰兩虛,痰瘀互阻型DHF患者,觀察到治療組能進(jìn)一步減輕患者癥狀體征,改善心功能,提高活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量,提示西藥基礎(chǔ)上加用心衰Ⅰ號(hào)治療DHF患者的療效優(yōu)于單純西藥治療。

江宏革[20]將164例氣虛陽(yáng)微型舒張性心力衰竭患者隨機(jī)分為兩組,常規(guī)治療組采用西藥常規(guī)治療;綜合治療組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用自擬溫陽(yáng)化水湯(附子、茯苓、白術(shù)、生姜、芍藥)治療。結(jié)果顯示:綜合治療組總有效率100%,優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0 .01)。

王鵬程等[21]將70例證屬氣虛血瘀型DHF的患者隨機(jī)分為兩組,治療組給予生脈丹參飲(人參、丹參、五味子、麥冬、川芎)聯(lián)合西藥常規(guī)治療,對(duì)照組單純給予西藥常規(guī)治療,治療6個(gè)月后,發(fā)現(xiàn)治療組較對(duì)照組心功能有顯著改善(P <0.05),心臟彩超E峰減速時(shí)間(DT)、E/A、收縮至舒張期肺靜脈血流比率(S/D)、彩色M多普勒超聲心動(dòng)圖血流擴(kuò)散速度(VP)均顯著改善(P<0.01)。

喻斌等[22]將60例心腎陽(yáng)虛型DHF患者隨機(jī)分成兩組,對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療,治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予溫心湯(炮附子、黃芪、桂枝、茯苓、三七、川芎、全蝎)治療4周后觀察發(fā)現(xiàn),治療組較對(duì)照組心功能及超聲心動(dòng)圖E/A、等容舒張期(IVRT)明顯改善(P<0.01)。

2.2 中成藥 張穎莉等[1]以益心舒膠囊(人參、麥冬、五味子、丹參等)結(jié)合常規(guī)西藥治療舒張性心力衰竭3個(gè)月,結(jié)果顯示:與單純西藥治療組比較,綜合治療組在超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、中醫(yī)癥狀積分、6 min步行試驗(yàn)等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。邱敬國(guó)[23]以通心絡(luò)膠囊(人參、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鱉蟲(chóng)等)治療舒張性心力衰竭80例,總有效率為90%,且與單純西藥組相比心率明顯下降(P<0.05)。苑松巖[24]給予92例DHF患者西藥對(duì)癥處理,另196例DHF患者加服百合口服液(主要藥物:百合、沙參、麥門(mén)冬、何首烏、三七),治療4周后,發(fā)現(xiàn)兩組治療后等容舒張時(shí)間、舒張?jiān)缙诔溆俣?、舒張晚期充盈速度及舒張?jiān)缙诔溆瘻p速時(shí)間均有顯著改善(P<0.05),中藥組心悸、氣短緩解率明顯優(yōu)于西藥組(P<0.05)。

2.3 中藥注射劑 麻莉[25]將52例舒張性心力衰竭患者隨機(jī)分為西藥組和治療組,西藥組采用西醫(yī)常規(guī)治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用參脈注射液。結(jié)果顯示:參脈注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療優(yōu)于常規(guī)西藥治療。吳林生[26]將舒張性心力衰竭患者90例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,兩組均給予常規(guī)西藥治療,治療組加用參麥注射液聯(lián)合丹參多酚酸鹽針,治療8周。結(jié)果顯示:參麥注射液聯(lián)合丹參多酚酸鹽針治療舒張性心力衰竭患者有確切療效,可降低BNP水平,改善左心室舒張功能。

3　小 結(jié)

目前應(yīng)用中醫(yī)中藥治療舒張性心衰療效確切,但目前中藥治療DHF的藥理機(jī)制尚不十分明確,藥理表明中藥具有改善心功能的作用,如心衰Ⅰ號(hào)組方中藥物,現(xiàn)代研究表明,黃芪主要成分黃芪甲苷可同時(shí)調(diào)整心力衰竭大鼠的心臟收縮及舒張功能,目前認(rèn)為其機(jī)制是通過(guò)抑制心肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶(PDE)的活化劑鈣調(diào)蛋白來(lái)發(fā)揮作用的?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),麥冬所含甾體皂苷、多糖、氨基酸等成分,具有改善心肌供血,降低心肌耗氧量,提高心肌耐缺氧能力,改善微循環(huán)等功能。山茱萸有強(qiáng)心樣作用,可改善心臟收縮功能及外周循環(huán)的灌注,從而使心力衰竭得以糾正。蒲黃主要有效成分為黃酮類,具有減輕心臟負(fù)荷、增加冠脈血流、改善微循環(huán)、提高機(jī)體耐缺氧能力及抗凝等功效。路路通藥理作用主要是通過(guò)增加血流量、抑制Ca2+超載、降低血漿纖維蛋白原等機(jī)制起作用?？鄥⑺飰A具有減慢心率、減弱心肌收縮力、抗心律失常及利尿等作用。此方用桂枝取其溫經(jīng)通脈、助陽(yáng)化氣之功,筋脈通暢則血運(yùn)通達(dá),氣化正常則毒邪化生,在該病的治療過(guò)程中起到扶正祛邪的目的。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)其主要有效成分為桂皮醛,其具有擴(kuò)血管、抗凝、抑制血小板聚集等作用,同時(shí)桂枝蒸餾液具有提高心室最大收縮速率等作用[19]。因此中醫(yī)中藥治療DHF是有藥理學(xué)證據(jù)的,但仍需要進(jìn)一步研究其機(jī)制。

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