董琪　李全民

[摘 要] 糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）為糖尿病最常見慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率為10%～90%，通常累及患者感覺、運動以及自主神經，嚴重影響患者日常生活。研究糖尿病周圍神經病變的相關機制，可為治療方向探索提供思路。本文就糖尿病周圍神經病變發(fā)病機制搜集近年相關文獻，相關進展綜述如下。

[關鍵詞] 糖尿??；糖尿病周圍神經病變；發(fā)病機制；進展

中圖分類號：R587.2 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2015）02-020-04

糖尿病周圍神經病變（ diabetic peripheral neuropathy，DPN） 是DM臨床最常見的慢性并發(fā)癥之一，可累及感覺神經、運動神經及植物神經，常為一種以上周圍神經受損，以感覺缺失為主，是造成糖尿病患者反復住院原因之一。DNP發(fā)病機制復雜，近年研究顯示代謝紊亂與血管受損為重要因素，其它如神經營養(yǎng)因子、免疫因素等也至關重要。本文就DPN的發(fā)病機制作一綜述。

1 代謝紊亂

糖尿病長期高血糖狀態(tài)通過多種途徑導致了一系列代謝紊亂，破壞了神經組織正常能量代謝，使其結構和功能發(fā)生不可逆改變。引起代謝紊亂途徑主要有多元醇通路亢進、非酶糖基化異常以及脂代謝異常等。

1.1 多元醇通路亢進

多元醇通路（polyol pathway）是細胞內葡萄糖代謝途徑之一。在此通路中，細胞攝取的葡萄糖先以還原型輔酶II（NADPH）為輔酶，在醛糖還原酶（aldose reductase，AR）催化下被還原為山梨醇，后者再以氧化型輔酶I （ NAD+） 為輔酶，經山梨醇脫氫酶 （sorbitol dehydrogenase，SDH ）作用，被氧化為果糖。AR在血糖濃度升高時被激活，葡萄糖經多元醇通路代謝，山梨醇水平增高，但SDH 的活性并未相應增高，山梨醇在細胞內堆積[1]。多元醇通路亢進引發(fā)DPN的原因有：（1）山梨醇代謝緩慢，不能自由進出細胞，導致細胞腫脹變性，軸索萎縮，神經纖維節(jié)段性脫髓鞘，繼而傳導速度減慢[2]；（2）山梨醇堆積造成細胞損傷可導致神經細胞內肌醇大量丟失。顧德良等應用肌醇治療DPN患者30例，發(fā)現經肌醇治療的患者雙脛、腓運動和感覺神經傳導增快，療效較滿意[3]。（3）山梨醇生成同時耗竭了大量NADPH。NADPH是細胞內主要的抗氧化劑還原型谷胱甘肽（GSH）生成的關鍵輔助因子。NADPH的耗竭導致GSH減少。加用GSH治療組的DPN患者脛神經和正中神經感覺神經纖維傳導速度（SCV）和運動神經纖維傳導速度（MCV）均比未加用GSH治療組的DPN患者明顯提高，提示GSH可能有加快神經傳導速度作用[4]。

1.2 非酶糖基化異常

非酶糖基化是指非還原糖的醛基或酮基在沒有酶參與條件下，先與蛋白質、脂質、核酸的游離氨基反應，生成早期可逆的糖基化產物Schiff堿和Amadori產物，隨后這些產物再進行復雜重組、脫氫、交聯(lián)，進一步形成不可逆的糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）。糖尿病患者持續(xù)高血糖使周圍神經組織中血糖升高，AGEs生成增加。馮罡等[5]研究發(fā)現，AGEs在DPN組的血清和周圍神經中含量明顯高于正常對照組，提示AGEs表達的上調可能與糖尿病周圍神經病變的發(fā)生、發(fā)展關系密切。AGEs的增多可對神經系統(tǒng)造成以下影響：（1）AGEs具有強大的交聯(lián)能力，能夠促進神經髓鞘細胞膜上的蛋白的交聯(lián)與聚積，改變神經結構；（2）AGEs可降低內皮細胞生成一氧化氮（ N O） 能力，從而減弱N O介導的血管舒張功能，使神經供血不足；（3）AGEs刺激后人臍靜脈內皮細胞內活性氧（ reative oxygen species，ROS）數量增加[6]，而NADPH氧化酶4iRNA轉染后能顯著降低內皮細胞ROS 水平，提示AGEs可能通過上調NADPH 氧化酶4的表達，使ROS生成增多，進而對神經細胞造成損傷。

1.3 脂代謝異常

2001年McGarry在美國糖尿病協(xié)會（american diabeteassociation， ADA）大會上提出“脂毒性”學說，認為生理濃度范圍內，血漿游離脂肪酸（FFA）能促進胰島素的分泌，但長期高濃度的FFA可通過改變神經酰胺的濃度，誘導胰島β細胞凋亡，從而降低胰島素的分泌。因此，脂代謝障礙為糖尿病及其并發(fā)癥的原發(fā)性病理生理改變。程一民等[7]通過對DPN臨床病例研究發(fā)現，DPN發(fā)生與脂代謝紊亂呈正相關，是糖尿病患者并發(fā)DPN的重要危險因素。脂代謝紊亂可以直接破壞神經細胞的結構和功能，使血管因子生成甘油三酯增多，損傷血管內膜，增高血液黏滯度，減緩血流速度，最終使神經細胞供血減少[8]。

2 血管病變

糖尿病患者在高血糖基礎上多因素相互影響，造成血管內皮細胞損傷管腔狹窄，加之血液黏稠度增加，從而引起神經微血管病變及血流量降低，使周圍神經組織缺血、缺氧。導致Na+-K+-ATP泵活性下降，造成神經細胞腫脹，從而引發(fā)糖尿病性神經病變。

2.1 微血管結構改變

DNP患者的神經膜微血管結構異常主要表現為微血管壁基底膜增厚、透明樣變性、血管內皮細胞增生、毛細血管內徑變細[9]。這些病理改變均可導致血管管腔狹窄甚至堵塞，使神經細胞缺血、缺氧，進而功能受損。

2.2 血管活性因子改變

長期血糖升高時，糖尿病患者的血管壁被破壞，血管內皮細胞受損，NO生成減少。NO是一種血管舒張因子和新型信使分子，可介導血管舒張、神經傳導及調節(jié)胰島 B 細胞對胰島素的釋放等多種傳導過程。神經內膜 NO水平降低不僅可使神經組織微血管舒張功能降低，血流量減少，也可直接導致神經傳導功能減弱，神經傳導速度減慢。

內皮素（ET）是一種參與血管張力調節(jié)并具有強烈的縮血管作用的血管收縮肽。增高的 ET 引起周圍神經組織微血管長時間收縮，神經內膜低氧或缺氧，神經纖維軸索髓鞘變形。王春梅等[10]研究發(fā)現，DPN組、糖尿病無并發(fā)癥組、正常對照組三組血清ET水平比較中，DPN組ET 水平最高，糖尿病無并發(fā)癥組次之，正常對照組最低，提示內皮素的升高跟DPN的發(fā)生存在正相關的關系。

3 神經營養(yǎng)因子（Neurotrophic factors，NTF）缺乏

神經營養(yǎng)因子（NTF）是由敏感神經元的靶組織合成、釋放，在神經末梢與受體結合后通過軸漿運輸抵達神經元胞體，發(fā)揮其支持神經元生長、發(fā)育和功能完整性的作用的蛋白質分子。NTF的缺乏會導致神經功能發(fā)生障礙。

3.1 神經生長因子（NGF）

NGF不僅能維持神經的功能和形態(tài)、修復神經損傷，還能促進胰島的正常發(fā)育和功能維持[11]。DPN病變時表現為NGF水平明顯下降，提示NGF減少可能與DPN發(fā)生有關。糖尿病時，NGF逆向軸漿運輸發(fā)生障礙以及NCF受體表達異常均可導致NGF含量減少，繼而引起應激性蛋白激酶對神經叢的異常磷酸化，導致神經軸突運轉異常，影響神經正常功能。

3.2 胰島素樣生長因子（IGFs）

IGF是一類能促進神經元的生長和分化的具有胰島素樣作用的生長因子。IGFs 及其受體廣泛分布于中樞及周圍神經系統(tǒng)[12]。當IGF-1血清水平恢復時，雪旺細胞空泡形成和外周感覺神經纖維脫髓鞘癥得到改善，血清IGF-1水平略超出正常時，減弱的運動功能得到改善，提示IGF-1可能起到預防肌肉萎縮和外周運動神經脫髓鞘改變的作用[13]。

4 氧化應激

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時體內活性氧自由基（ reactive oxygen species，ROS） 和活性氮自由基（ reactive nitrogen species，RNS ）等高活性分子產生過多[14]。機體處于正常水平時，細胞抗氧化物質可清除氧化應激產生的ROS和RNS，維持機體氧化還原穩(wěn)態(tài)。當機體血糖升高時，ATP合成酶被抑制，電子傳遞減慢，導致呼吸鏈中O2-生成增多，在超氧化物歧化酶作用下生成H2O2。體內和體外實驗證明高糖環(huán)境可以引起視網膜細胞中O2-的增多[15]。O2-和H2O2增多以及GSH減少使機體氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡。有文獻表明[16]，糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生與機體氧化應激水平呈正相關。線粒體是 ROS/RNS的產生部位，同時也是最先受損傷部位。神經元軸突中有大量線粒體分布并高度依賴線粒體提供能量，所以神經元軸突對代謝失衡極度敏感。當線粒體功能失調時，軸突能量供應不足導致軸突沉淀變性[17]。同時，過多的ROS、RON可以損傷脂肪蛋白質核酸等生物大分子，影響細胞能量代謝，誘使信號轉導異常，使神經功能受損和神經營養(yǎng)支持喪失，從而導致糖尿病神經病變發(fā)生[18]。

5 C肽水平

C 肽是胰島β細胞分泌產物，一分子的胰島素原經酶切后裂解為一分子的胰島素和一分子的C肽。C肽不僅能促進神經纖維再生，還能保護神經以及防止其凋亡[19]。DPN組與非DPN組餐后2h C肽水平比較中發(fā)現，DPN組餐后2h C肽水平明顯低于非DPN組，提示C肽水平下降可能與DPN密切相關[20]。2型糖尿病周圍神經病變的分期隨著C肽水平的下降而逐漸加重，提示C肽含量越高，對神經的保護性作用越強。研究顯示[21]，C肽具備激素特征，可以與特異性受體結合，通過激活細胞內 Na+-K+-ATP酶和一氧化氮合酶（ eNOS ） 等發(fā)揮激素樣作用，促進神經纖維再生，減輕神經元凋亡，使神經元功能和結構恢復。

6 維生素含量異常

研究表明，維生素D水平降低與癌癥、微生物及代謝性疾病等有關。研究發(fā)現[22]，DPN組患者血清25-（OH）D3水平比無DPN組顯著降低。維生素D主要作用于胰島B細胞內維生素D受體[23]，通過改變胰島B細胞功能影響胰島素的分泌。維生素D不足還可以導致甲狀旁腺激素因鈣吸收減少而代償性增加，使細胞內鈣濃度增加，血清鈣濃度降低，使血清鈣調節(jié)胰島素合成和分泌的功能受影響[24]。

維生素B6能通過抑制自由基的生成，減少脂質過氧化及蛋白質糖基化反應來達到保護紅細胞中Na+-K+ATP酶活性的目的。此外，維生素B6還能保護內皮細胞形態(tài)和功能的完整性，進而達到減少低密度脂蛋白對血管損傷的目的。研究發(fā)現[25]，DPN組維生素B6水平低于DM無DPN組，提示DPN發(fā)生可能與維生素B6有關。

DPN的確切發(fā)病機制尚不完全清楚，對相關發(fā)病機制的研究進展使通過糾正代謝紊亂、改善微循環(huán)、補充神經營養(yǎng)因子、C肽以及維生素、改善氧化應激等途徑對DPN進行治療成為可能。

參 考 文 獻

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