hemiparesis a randomized,doubleblind placebocontrolled study[J].Repair,2012,26(9):1072 1079.

[26] Hao Z,Wang D,Zeng Y,et al .Repetitive transcranial magnetic stimulation for improving function after stroke[J].Sao Paulo Med J,2013,13(6):440.

[27] Sasaki N,Mizutani S,Kakuda W,et al .Comparison of the effects of highand lowfrequency repetitive transcranial magnetic stimulation on upper limb hemiparesis in the early phase of stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(4):413 418.

[28] Pinter MM,Brainin M. Role of repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke rehabilitation[J]. Front Neurol Neurosci, 2013,32:112 121.

[29] 武慧麗,趙永青,侯亞紅,等.調(diào)神通絡針刺法結(jié)合重復經(jīng)顱磁刺激治療缺血性腦卒中患者運動功能障礙臨床療效觀察[J].成都中醫(yī)藥大學學報,2013,36(3):7173.

[30] 鄭蘇,羅強,胥婧.分期針刺配合重復經(jīng)顱磁刺激對腦卒中患者生活治療的影響[J].上海針灸雜志,2013,32(8):624 626.

[31] 鄭蘇,胥婧.重復經(jīng)顱磁刺激結(jié)合針刺對腦梗塞患者血漿NSE的影響及MRS觀察[J].針灸臨床雜志,2013,29(11):1417.

[32] Salatino A,Berra E,Troni W,et al .Behavioral and neuroplastic effects of lowfrequency rTMS of the unaffected hemisphere in a chronic strokepatient:A concomitant TMS and fMRI study[J]. Neurocase 2014,20(6):615 626.

(本文編輯郭懷印)

高半胱氨酸血癥在類風濕關(guān)節(jié)炎動脈粥樣硬化中的作用

鄭召嶺,蔡 輝

摘要:類風濕關(guān)節(jié)炎患者具有較高的心血管病發(fā)病率,并具有高于普通患者的死亡率?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),高半胱氨酸血癥促進了類風濕關(guān)節(jié)炎患者的病情進展,可能是類風濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

關(guān)鍵詞:類風濕關(guān)節(jié)炎;高半胱氨酸血癥;動脈粥樣硬化

收稿日期:(2015 01 10) (2015 01 06)

中圖分類號:R543.4 R256.2

文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.12.015

文章編號:1672-1349(2015)12-1401-02

通訊作者:蔡輝,E mail:zhengzhaoling1980@126.com

作者單位:1.山東省立醫(yī)院集團東營醫(yī)院(山東東營257091);2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。近年來,研究發(fā)現(xiàn)RA患者心血管病的發(fā)病率較高,其死亡率遠高于普通的心血管病患者。傳統(tǒng)的心血管病危險因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥等,研究發(fā)現(xiàn),排除這些傳統(tǒng)因素,RA患者的心血管病事件發(fā)生率未見明顯下降[1],因此尋找新的危險因素已成為醫(yī)學研究的新熱點。近年來,研究證實高半胱氨酸血癥在RA患者的動脈粥樣硬化發(fā)病中起到了重要作用。

1　高半胱氨酸的生物學特性

高半胱氨酸(Hcy)是一種含巰基氨基酸,為體內(nèi)蛋氨酸代謝的一個中間產(chǎn)物。乳酸脫氫酶(LDH)是存在于細胞內(nèi)的酶,其釋放增加表示細胞受損或死亡,當Hcy濃度較高時,其產(chǎn)生的過氧化物超出了細胞清除能力,破壞了細胞的防御性保護反應,出現(xiàn)細胞損傷,導致LDH漏出。高Hcy血癥與維生素B6、B12代謝障礙有關(guān),因為B6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ水解酶的輔酶,當體內(nèi)B6缺乏,這兩種酶的合成出現(xiàn)障礙,Hcy因代謝通路受阻而堆積于體內(nèi),B12是B5 CH3 FH4轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶,B5 CH3 FH4直接參加Hcy轉(zhuǎn)變成甲硫氨酸的反應,故B12與葉酸缺乏均可導致甲基轉(zhuǎn)移障礙[2,3]。

2　高Hcy血癥在RA動脈粥樣硬化發(fā)病中的意義

國內(nèi)外的醫(yī)學研究已經(jīng)證明,脂質(zhì)過氧化是致內(nèi)皮細胞損傷的重要原因之一,高Hcy血癥是血管內(nèi)皮細胞損傷的重要危險因素,其結(jié)構(gòu)中的自由琉基很容易發(fā)生自身氧化形成二硫鍵,同時產(chǎn)生過氧化氫和其他氧自由基,進而發(fā)生脂質(zhì)過氧化,導致血管內(nèi)皮功能損傷。而血管內(nèi)皮損傷進一步誘導血管平滑肌細胞增殖,增加血小板的反應性和黏附、聚集率,促進了凝血因子的活性,降低抗凝和纖溶功能,并進一步促進脂質(zhì)在泡沫細胞中堆積,共同促進了動脈粥樣硬化和血栓形成,故而內(nèi)皮功能損傷是多種血管性疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[4,5]。

RA患者往往伴有高Hcy血癥,其發(fā)生率遠遠高于普通人群。Lopez等[6]研究墨西哥RA患者高Hcy血癥患病率和特征,發(fā)現(xiàn)約20%的RA患者血清Hcy升高,而對照組只有6%升高,與性別、機體機能狀態(tài)、

較高的放射學損害、C反應蛋白(CRP)有關(guān),而與類風濕因子等無關(guān)。Ebbing等[7]也證實RA患者Hcy較對照組顯著升高,且與維生素B12水平呈負相關(guān),研究同樣發(fā)現(xiàn)是亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變導致了Hcy水平的顯著升高。Lazzerini等[8]發(fā)現(xiàn)在RA患者的滑膜液中,Hcy濃度明顯高于對照組(9.0 mmol/L比5.9 mmol/L),且白細胞介素(IL)6、IL8等細胞因子的分泌明顯增加,核轉(zhuǎn)錄因子(NF κB)的活性明顯增高,結(jié)果表明Hcy能夠增強RA患者病變滑膜部位的炎癥細胞因子的分泌,加重了患者關(guān)節(jié)損害,而其機制可能是增強了NF κB的活化。近年來更多的研究證實,在RA患者中,同時發(fā)生高Hcy血癥和低維生素B12的幾率高于對照組,同時高Hcy血癥有助于RA患者病情的進展[9]。

3　高Hcy血癥在RA患者甲氨蝶呤(MTX)治療中的作用

MTX作為慢作用抗風濕藥物用于治療RA已經(jīng)得到確認,可以增加RA患者的預期壽命,改善預后[10]。但是MTX具有較大的副反應,且經(jīng)MTX治療的患者往往會出現(xiàn)高Hcy血癥,從而增加RA患者動脈粥樣硬化的風險。在治療過程中,有大量的患者不能繼續(xù)服藥,影響了治療效果和預后。Tiftikci等[11]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)MTX治療的RA患者,同時服用葉酸,其血清Hcy水平為6.3 mmol/L±2.4 mmol/L,而對照組為7.87 mmol/L±3.20mmol/L,血清葉酸水平分別為21.31 ng/mL±5.9 ng/mL和8.41 ng/mL±2.86 ng/mL,差異有統(tǒng)計學意義。Harten等[12]也證實經(jīng)B族維生素治療的RA患者,血清Hcy水平明顯下降,顯著高于服用安慰劑的對照組,并且Hcy水平與IL2分泌有關(guān)。El Bouchti等[13]研究發(fā)現(xiàn)MTX通過減少血漿和紅細胞葉酸脂濃度,增加Hcy的濃度,降低亞甲基四氫葉酸醋還原酶的活性,從而使導致血清Hcy的水平增高。而陳軍等[14]研究發(fā)現(xiàn)補充葉酸不僅減少MTX的胃腸道毒性、改善肝功能,且沒有降低MTX的治療作用,并且可以減低RA患者的血清Hcy水平,從而降低RA患者患動脈粥樣硬化的風險。根據(jù)上述研究,在臨床中,可以同時服用小劑量葉酸來防止MTX毒性和高Hcy血癥。

4　結(jié) 語

根據(jù)現(xiàn)有的研究,高Hcy血癥可能是獨立于其他傳統(tǒng)因素之外的RA患者動脈粥樣硬化的危險因素,且與MTX的治療有著密切關(guān)系。但是其與炎癥、脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)皮細胞功能障礙和胰島素抵抗等危險因素之間的精確關(guān)系尚不清楚[15],還需要進一步研究。對其相關(guān)性進行進一步的觀察和研究有助于降低RA患者的病死率,改善生活質(zhì)量。而對這些機制的更深入的研究也必將影響普通人群心血管疾病的診斷與治療。

參考文獻:

[1] 薛超,胡大一.類風濕關(guān)節(jié)炎與動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].國際心血管病雜志,2011,38(2):8285.

[2] 唐茜,徐建華.炎癥因素在類風濕關(guān)節(jié)炎合并心血管病變中的作用[J].安徽醫(yī)學,2011,32(1):108 110.

[3] Griffiths HR,Aldred S,Dale C,et al .Homocysteine from endothelial cells promotes LDL nitration and scavenger receptor uptake[J].Free Radic Biol Med,2006,40(3):488 500.

[4] 劉春麗,蔡輝.類風濕關(guān)節(jié)炎致動脈粥樣硬化的研究進展[J].醫(yī)學綜述,2012,18(1):104 107.

[5] 郝媛媛,劉德山,王淑麗.大蒜素對高半胱氨酸所致內(nèi)皮細胞損傷的保護作用[J].山東大學學報(醫(yī)學版),2007,45(7):743 745.

[6] Lopez Olivo MA,Gonzalez Lopez L,Garcia Gonzalez A,et al . Factors associated with hyperhomocysteinaemia in Mexican patients with rheumatoid arthritis[J].Scand J Rheumatol,2006,35(2):112 116.

[7] Ebbing M,Bleie O,Ueland PM,et al .Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine lowering Bvitamins after coronary angiography:A randomized controlled trial [J].JAMA,2008,300:795 804.

[8] Lazzerini PE,Selvi E,Lorenzini S,et al .comocysteine enhances cytokine production in cultured synoviocytes from rheumatoid arthritis patients[J].Clin Exp Rheumatol,2006,24(4):387 393.

[9] De groot L,Poethumus MD,allenberg CC,et al .Risk factors and early detertion of atherosclrosis in rheumatoid arthritis[J].Eur J Clin Invest,2010,40(9):835 842.

[10] 王志會,郭惠芳,馬巖,等.HMGB1在類風濕關(guān)節(jié)炎早發(fā)動脈粥樣硬化患者血清中的表達及慢作用藥物的預防作用[J].廣東醫(yī)學, 2013,34(13):2026 2029.

[11] Tiftikci A,Ozdemir A,Tarcin O,et al .Influence of serum folic acid levels on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis [J].Rheumatol Int,2006,26(3):191 194.

[12] Harten P.Reducing toxicity of methotrexate with folicacid[J].Z Rheumatol,2005,64(5):353 358.

[13] El Bouchti I,Sordet C,Kuntz JL,et al .Severe atherosclersclerrosis in rheumatoid arthritis and hyperhomocysteinemia:Is there a link? [J].Joint Bone Spine,2008,75(4):499 501.

[14] 陳軍,唐茜,徐建華.血清葉酸同型半胱氨酸與類風濕關(guān)節(jié)炎心血管病變的關(guān)系[J].安徽醫(yī)學,2011,32(8):1083 1086.

[15] 胡兵,汪俊軍,姚茹冰,等.類風濕關(guān)節(jié)炎患者脂質(zhì)水平異常特征[J].醫(yī)學研究生學報,2007,20(10):1041 1046.

(本文編輯郭懷印)

·心血管病臨床觀察////研究·