陳方 辛志軍 王冠 呂國慶

川芎嗪預(yù)防兔激素性股骨頭壞死的實驗研究

陳方 辛志軍 王冠 呂國慶

目的 建立家兔激素性股骨頭壞死的模型，并在此模型的基礎(chǔ)上探究川芎嗪對股骨頭壞死的干預(yù)效應(yīng)。方法 將60只家兔隨機均分成3組（n=20），分別為對照組、模型組、實驗組。實驗組采用川芎嗪的干預(yù)治療，并將3組家兔的破骨細胞數(shù)量、血管數(shù)目進行對比，觀察效果。結(jié)果 川芎嗪注射后的第8周，實驗組家兔股骨頭壞死情況恢復(fù)良好。相比其他2組，實驗組具有較少的破骨細胞，股骨血管重建情況良好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 川芎嗪能夠減少破骨細胞的生成和活動性，并促進股骨頭血管的增生和重建，對預(yù)防激素性股骨頭壞死有積極的預(yù)防效果。

川芎嗪；激素性股骨頭壞死；對比實驗

股骨頭壞死為股骨頭血供中斷或受損，引起骨細胞及骨髓成分死亡及隨后的修復(fù)，繼而導(dǎo)致股骨頭結(jié)構(gòu)改變[1]。股骨頭壞死，表現(xiàn)為股骨頭塌陷，患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙，為骨科難治性疾病之一。臨床上皮質(zhì)醇激素的廣泛應(yīng)用，往往使得股骨頭壞死情況發(fā)生惡化。川芎嗪是一種新型的生物堿，具有阻斷鈣離子通道的作用，在改善血栓栓塞、血小板凝集上有顯著的作用[2]。因此，臨床上可以考慮應(yīng)用川芎嗪作為激素原因所致的股骨頭壞死的預(yù)防藥物[3]。本研究通過構(gòu)建家兔股骨頭壞死模型，探究川芎嗪是否具有預(yù)防缺血性骨壞死的作用。

1 材料與方法

1.1 動物實驗方法 將60只健康家兔分成3組進行實驗，每組20只，雌雄數(shù)量相同，體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組家兔分別記為對照組、模型組、實驗組，并給予不同的實驗處理。其中模型組采用賀氏造模法，具體方法為肌肉注射強的松龍，劑量控制在7～8 mg/kg，注射頻率為2次/周。同時為了防止其他并發(fā)感染的影響，應(yīng)該同時采用注射青霉素等抗感染治療[4]。而實驗組除采用模型組處理以外，還需要同時靜脈輸注川芎嗪10 mg/kg，注射頻率亦為2次/周，并于8周后觀察效果。另外，對照組需要肌肉注射等量的生理鹽水，并采用抗感染治療，作為空白對照。8周后對3組家兔進行影像學(xué)、細胞學(xué)、組織學(xué)上的檢查，觀察各組股骨頭壞死情況以及恢復(fù)狀況。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 實驗中，3組在破骨細胞數(shù)量和血管數(shù)量上的差異可采用SPSS等相關(guān)統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。各組間對比采用t檢驗的方法，建立假設(shè)檢驗后，計算相關(guān)的P值。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

在實驗處理后的第8周，對3組進行檢查并統(tǒng)計相應(yīng)數(shù)據(jù)。影像學(xué)檢查如X線平片顯示股骨頭壞死程度，模型組股骨頭下陷明顯，導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)病損明顯。而實驗組則表現(xiàn)為正常股骨頭，與對照組相似。ECT和血管造影顯示，模型組股血管數(shù)量顯著少于其他2組。同時，組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)模型組破骨細胞數(shù)量較高，而實驗組破骨細胞活動并不活躍。用空骨陷窩率可以反映出破骨細胞活動度的大小，3組的空骨陷窩率對比見表1。統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，實驗組與模型組數(shù)據(jù)間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。通過多項依據(jù)可證明，實驗組在預(yù)防激素性股骨頭壞死上起到了顯著的效果，在大劑量激素應(yīng)用下，川芎嗪的應(yīng)用可以起到預(yù)防股骨頭壞死發(fā)生的作用。

表1 3組空骨陷窩率對比（x±s）

3 討論

股骨頭壞死屬于缺血性壞死，局部缺血性改變使得骨組織失去血液供應(yīng)或血液循環(huán)障礙而導(dǎo)致骨細胞死亡和結(jié)構(gòu)破壞。在預(yù)防上，應(yīng)該關(guān)注于改善局部微循環(huán)和預(yù)防栓塞性病因的出現(xiàn)。在臨床中發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇激素如潑尼松龍、強的松龍等的過量應(yīng)用，使得股骨頭壞死的風(fēng)險大大增高。川芎嗪具有阻斷鈣離子通道的效應(yīng)，為新型的鈣拮抗劑（CCB），通過阻斷血管鈣離子通道，具有舒張血管、改善微循環(huán)的作用。近年來的研究表明，川芎嗪在改善血栓栓塞、血小板凝集上有著顯著的作用[5]。

本研究通過建立家兔激素性股骨頭壞死的實驗?zāi)Ｐ?，探討注射川芎嗪后對股骨頭壞死有相應(yīng)的預(yù)防作用。實驗組的影像學(xué)證據(jù)顯示，股骨頭無明顯內(nèi)陷和結(jié)構(gòu)性破壞，且無髖關(guān)節(jié)滑膜增厚、水腫、充血等早期表現(xiàn)。相比之下，模型組注射大劑量的皮質(zhì)醇激素后，發(fā)生了股骨頭的壞死，股骨頭表現(xiàn)為明顯的塌陷和股骨頭脫位[6]。另一方面，在組織學(xué)上，實驗組具有較少的破骨細胞數(shù)量和更低的空骨陷窩率，同時股血管的數(shù)量較多。而模型組破骨細胞活動較為活躍，這也與股骨頭的破壞有密切關(guān)系。川芎嗪一方面可以起到鈣離子通道的阻滯作用，通過降低微血管內(nèi)皮細胞的鈣離子濃度，而起到舒張血管的作用，綜合作用表現(xiàn)為微循環(huán)血流的改善，并有促進血管再生的作用[7]。另一方面，川芎嗪能夠抑制破骨細胞的生成，從而減少破骨細胞對股骨頭的病理性破壞，提高骨細胞的存活率，具體原因可能與川芎嗪減少白介素-1、白介素-6等炎性細胞因子的產(chǎn)生相關(guān)，也可能與核因子表達的下調(diào)有關(guān)。有研究表明，川芎嗪能夠減少核因子活化因子配基（RANKL）的表達，而后者是誘導(dǎo)破骨細胞分化、發(fā)育、成熟的主要因子，因此，通過抑制RANKL的表達，能夠抑制破骨細胞的活動，從而起到保護骨組織的作用[8]。

綜上所述，激素性股骨頭壞死在臨床上較為多見，由于其致病機制尚未了解清楚，因此臨床上主要以預(yù)防為主。新型鈣拮抗劑川芎嗪具有顯著預(yù)防激素性股骨頭壞死的作用，本研究也表明了川芎嗪積極的預(yù)防效果。在今后的研究中，需要更多關(guān)注于川芎嗪作用的最佳劑量及有無其他不良反應(yīng)等。

[1] 易漢文.川芎嗪預(yù)防骨水泥型全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的研究[J].湖南中醫(yī)雜志,2010,26(2):48-50．

[2] 王建杰,羅文哲,宋建祥,等.川芎嗪對內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)液RANKRANKLOPG表達的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2011, 3(31):833-835．

[3] 李慧英,王義生.淫羊藿對激素性股骨頭壞死大鼠血液流變學(xué)及骨密度的影響[J].中華實驗外科雜志,2012,29(7):1226-1228.

[4] 姜月艷,方劍利,毛強,等.右歸飲對激素性股骨頭壞死氧化應(yīng)激途徑相關(guān)基因表達的影響研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2011,40(11):35-38.

[5] 邱紅明.川芎嗪拮抗激素性股骨頭壞死的實驗研究[D].濟南:山東中醫(yī)藥大學(xué),2002.

[6] 尹良軍.激素性股骨頭缺血壞死凝溶功能紊亂及川芎嗪防治的實驗研究[D].重慶:第三軍醫(yī)大學(xué),2000.

[7] 李寶林,胡勇.川芎嗪對激素性股骨頭缺血壞死模型兔血管新生因子的影響及促成骨作用的研究[J].中國生化藥物雜志,2014,34(6)：215-216.

[8] 樊效鴻.股骨頭穿刺注射川芎嗪治療股骨頭缺血壞死的研究[D].成都:成都中醫(yī)藥大學(xué),2009.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.25.010

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