郭志芹 賈文魁 郭亞麗 楊秀萍 李晶 張靖

[摘要] 目的 觀察糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛血瘀證型臨床療效以及對機(jī)體氧化應(yīng)激的影響。 方法 選擇糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛血瘀證型患者，在對照組基礎(chǔ)上加服糖痹寧顆粒，以中醫(yī)癥候積分為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，觀察糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）有效性、安全性，同時觀察治療前后機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）以及丙二醛（MDA）的改變。 結(jié)果 對照組總有效率70.37%，治療組總有效率92.59%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對照組治療前后SOD及MDA變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組治療前后SOD以及MDA變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且治療組與對照組相比治療后SOD以及MDA變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論 應(yīng)用自擬糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛血瘀證患者療效確切，同時改善了機(jī)體的氧化應(yīng)激，無不良反應(yīng)發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 糖痹寧；糖尿病周圍神經(jīng)病變；氧化應(yīng)激

[中圖分類號] R259.872 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）10-0126-04

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，早期不易引起患者重視，晚期嚴(yán)重影響糖尿病患者生活質(zhì)量，同時也是糖尿病足發(fā)病因素之一，致殘致死率高。本研究以糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛血瘀證患者為研究對象，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，服用自擬糖痹寧顆粒治療，以中醫(yī)癥候積分為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，觀察糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的有效性、安全性，同時觀察治療前后機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）的改變，為進(jìn)一步探討糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制奠定理論基礎(chǔ)。

1資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院內(nèi)分泌科住院及門診患者共108例。全部病例符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合2010年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的《中國2型糖尿病防治指南》中糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照《中國中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合糖尿病防治指南》，結(jié)合《中醫(yī)臨床診療術(shù)語癥候部分》辨證為消渴痹癥，陽虛血瘀型。排除①年齡小于18歲或大于70歲者；②糖尿病下肢血管病變，單側(cè)或雙側(cè)ABI≤7.0，現(xiàn)有足部潰瘍或壞疽者；③合并有各種急性、嚴(yán)重病變者；④排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病變。根據(jù)患者意愿將108例患者分為治療組及對照組，每組54例。治療組男30例，女24例，年齡（56.5±4.5）歲，糖尿病病程（7.1±3.6）年；對照組男28例，女26例，年齡（54.5±5.5）歲，糖尿病病程（7.2±4.1）年。入組時兩組的性別、年齡、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)、肝功能、腎功能、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

研究期間，兩組患者均予基礎(chǔ)治療（控制血糖、血脂、血壓）。對照組：在基礎(chǔ)治療上予維生素B1片（上海信誼黃河制藥有限公司生產(chǎn)，批號：008140505，規(guī)格：10 mg/片）口服，20 mg，3次/d；甲鈷胺片（日本衛(wèi)材株式會社制造衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司分裝，批號：140561，規(guī)格：0.5 mg/片）口服，0.5 mg，3次/d，治療時間4周。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上服用糖痹寧顆粒，組方：黃芪45 g、桂枝9 g、白芍10 g、赤芍10 g、炙甘草9 g、人參15 g、豨薟草50 g、懷牛膝20 g、雞血藤45 g、當(dāng)歸12 g、熟地15 g、川芎15 g、山藥60 g、木瓜12 g、地龍9 g、細(xì)辛3 g、麻黃3 g、鹿角霜20 g、生姜9 g、大棗9 g。中藥為江陰天江藥業(yè)有限公司顆粒劑，每日l劑，分早、晚沖服，連服4周。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組治療前后空腹血糖及餐后2 h血糖、肝功能、腎功能。治療前后臨床證候積分參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》，運(yùn)用等級資料積分法，即將四肢疼痛、四肢發(fā)涼、肢軟無力，感覺減弱、肢軟麻木和肌肉萎縮癥狀，按照發(fā)生的程度及臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，分為輕、中、重3級，分別計(jì)為2、4、6分，然后累加，治療前及治療后各計(jì)分1次。治療前后各檢測一次超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。SOD應(yīng)用鄰苯三酚自氧化比色法測定，試劑盒由福建福緣生物科技有限公司提供，MDA應(yīng)用硫代巴比妥酸法測定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。治療前后證候積分比較采用尼莫地平法，計(jì)算公式為：[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS13.0 軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2 檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組一般情況比較

見表2。經(jīng)基礎(chǔ)治療，兩組HbA1c均降低，組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。由此排除兩組治療效果差異并非由于血糖控制差異導(dǎo)致。

兩組治療后氧化應(yīng)激的改變：治療前兩組患者SOD及MDA相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。經(jīng)治療對照組SOD及MDA與治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），提示基礎(chǔ)治療同時加用維生素B1片及甲鈷胺片不能改善DPN患者的氧化應(yīng)激。經(jīng)治療治療組SOD及MDA與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），提示在對照組治療基礎(chǔ)上加用糖痹寧顆?？梢悦鞔_改善DPN患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。治療后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD與MDA相比，治療組明確改善了機(jī)體的氧化應(yīng)激水平（P<0.01）。

2.2 兩組臨床療效比較

見表3。治療組總有效率為92.59%，對照組總有效率為70.37%；治療組總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

表3 兩組臨床療效比較

2.3不良反應(yīng)

兩組治療前后肝功能、腎功能均無異常變化，治療組患者全部能耐受治療，未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，屬于祖國醫(yī)學(xué)“痹證”（皮痹、肌痹、筋痹）范疇。 病位在絡(luò)，涉及血絡(luò)、脈絡(luò)、皮絡(luò)等。脈絡(luò)病變一般是多重因素（如高血壓、高血脂、高血糖等）引起的大血管病變，情況復(fù)雜，治療難度大，治療周期長[1]?！瓣幪摓楸?，燥熱為標(biāo)”為消渴之基本病機(jī)，陰陽互根互用，消渴日久，陰損及陽；久病入絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，血行瘀滯，易形成瘀血。可見，陰虛燥熱不僅為消渴之病機(jī)，亦為消渴血瘀之主要原因?！安粯s則痛”“不通則痛”均可出現(xiàn)肢體及皮膚麻木刺痛不適。虛和瘀是消渴痹癥的基本病理。虛以陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛為主；瘀則為瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物阻滯脈絡(luò)。西醫(yī)對糖尿病周圍神經(jīng)病變病理機(jī)制的研究眾多，2004年在美國召開的糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）年會中，Brownlee[2]提出了氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時體內(nèi)高活性分子，如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）產(chǎn)生過多，氧化程度超出機(jī)體對氧化物的清除能力后，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致組織損傷。它與多種疾病相關(guān)，包括糖尿病微血管并發(fā)癥DN[3]。眾多研究表明，DN的發(fā)生與進(jìn)展是細(xì)胞氧化應(yīng)激導(dǎo)致多個代謝途徑受損的最終結(jié)果，氧化應(yīng)激貫穿于DN的發(fā)生發(fā)展過程中[4，5]。MDA是膜脂質(zhì)降解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，用來反映脂質(zhì)過氧化的指標(biāo)[6]，其含量的變化間接反映組織中氧自由基含量的變化。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧陰離子，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，其活性可反映體內(nèi)抗氧化能力，SOD還可清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基，在保護(hù)細(xì)胞免受氧自由基的毒害中發(fā)揮著重要作用。眾多臨床研究[7，8]將SOD、MDA用來檢測抗氧化的療效。

DPN晚期患者臨床癥狀嚴(yán)重，不僅影響患者生活質(zhì)量，還可導(dǎo)致糖尿病足，致殘致死率增高。文獻(xiàn)結(jié)果表明[9，10]，晚期DPN中醫(yī)證型中陽虛血瘀證型患者居多，且目前單純西醫(yī)治療效果并不理想。本研究以糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛血瘀證患者為研究對象，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，服用自擬糖痹寧顆粒治療，療程為4周。組方為：黃芪45 g、桂枝9 g、白芍10 g、赤芍10 g、炙甘草9 g、人參15 g、豨薟草50 g、懷牛膝20 g、雞血藤45 g、當(dāng)歸12 g、熟地15 g、川芎15 g、山藥60 g、木瓜12 g、地龍9 g、細(xì)辛3 g、麻黃3 g、鹿角霜20 g、生姜9 g、大棗9 g，方以益氣溫經(jīng)和血通痹為法。以黃芪桂枝五物湯為基本方加減，方中黃芪為君，甘溫補(bǔ)氣，補(bǔ)在表之衛(wèi)氣。桂枝、白芍、赤芍共為臣藥，桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通痹，白芍養(yǎng)血和營而通血痹，赤芍入肝、脾經(jīng)，可活血化瘀。人參助君藥黃芪增強(qiáng)補(bǔ)氣作用，同時與桂枝合用有增強(qiáng)補(bǔ)陽之效，熟地滋補(bǔ)陰血，填精益髓，配以血肉有情之鹿角霜，補(bǔ)腎助陽，益精養(yǎng)血，兩者合用，溫陽養(yǎng)血。山藥、懷牛膝有補(bǔ)氣陰、滋肝腎之效，木瓜、豨薟草、雞血藤入肝腎經(jīng)，舒筋通絡(luò)，活血止痛， 于祛風(fēng)逐濕之中有補(bǔ)益肝腎之效。當(dāng)歸甘溫入心脾，能養(yǎng)營活血，為血中之氣藥，能通血滯，補(bǔ)血虛，川芎辛溫，為血中氣藥，入祛風(fēng)逐濕之中潤肝燥而補(bǔ)肝陰，升清陽而開諸郁，通上下而行血中之氣，再加地龍蟲類藥物，增強(qiáng)舒筋通絡(luò)之效。少佐細(xì)辛、麻黃，宣通經(jīng)絡(luò)，與諸溫陽藥配合，可以開腠理，散寒結(jié)，引陽氣由里達(dá)表，通行周身。以上諸藥共為佐藥。生姜、大棗為使藥，生姜辛溫，疏散風(fēng)邪。大棗甘溫、養(yǎng)血益氣，方中諸藥搭配，共奏益氣溫陽、滋陰活血之效，兼顧了糖尿病周圍神經(jīng)病變病情遷延、陰損及陽、陰陽俱虛之病機(jī)。

西醫(yī)藥理研究，黃芪中的主要成分為黃芪多糖、黃芪皂苷、異黃酮類成分具有顯著的抗氧化活性，能抑制自由基的產(chǎn)生和清除體內(nèi)過剩的自由基，保護(hù)細(xì)胞免受自由基產(chǎn)生的過度氧化作用的影響，還可提高人體抗氧化酶和抗氧化劑的含量和活力。人參西洋參中超氧化物歧化酶相對穩(wěn)定[11]，其活力均可保持在 95%以上，具有抗氧化的作用。赤芍的主要成分是芍藥醇，具有較強(qiáng)的抗氧化活性，能提高SOD活性，對抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[12]。此外地龍、雞血藤、木瓜、川芎等活血化瘀通絡(luò)藥物均有改善血液流變學(xué)、抗血栓形成、改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛等作用，改善血管受損、循環(huán)不佳所致糖尿病神經(jīng)病變麻木刺痛等癥狀。

本研究通過選取晚期DPN陽虛血瘀證型患者，將其分為對照組及治療組，兩組一般情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示：治療組癥狀及體征改善明顯優(yōu)于對照組，得出糖痹寧顆粒臨床療效肯定。通過對氧化應(yīng)激治標(biāo)的觀察，治療后治療組、對照組SOD均有不同程度升高，MDA有所減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示口服糖痹寧顆粒改善氧化應(yīng)激、改善患者臨床癥狀療效確切。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)研究的不斷深入，氧化應(yīng)激是研究糖尿病慢性并發(fā)癥的重要途徑，其機(jī)制十分復(fù)雜，諸多病理過程相互交叉重疊。臨床上抗氧化藥物逐漸成為治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的熱點(diǎn)，但均無法完全阻斷氧化應(yīng)激通路。結(jié)合中醫(yī)治病整體性、系統(tǒng)性特點(diǎn)，從整體觀念出發(fā)，辯證施治，依證施方，可通過由特定活性物質(zhì)群介導(dǎo)的多靶點(diǎn)、多途徑的整合作用來發(fā)揮終末效應(yīng)。目前，中藥多成分、多靶點(diǎn)抗氧化劑逐漸被重視，本研究中糖痹寧顆粒作為中藥制劑初步對氧化應(yīng)激改善有一定的療效，但仍然停留在檢測抗氧化酶活性和脂質(zhì)過氧化物含量方面，只是間接證實(shí)其抗氧化作用，并沒有系統(tǒng)地從氧化應(yīng)激的多途徑進(jìn)行探討。當(dāng)前有關(guān)中醫(yī)藥干預(yù)糖尿病氧化應(yīng)激的研究仍不夠深入，很少從氧化應(yīng)激多個通路同時入手探討中藥及其制劑的作用機(jī)制，未能很好地體現(xiàn)出中藥多途徑、多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢，因此今后尚需要進(jìn)行更深入的研究和探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 仝小林. 黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2011，18（1）：12-13.

[2] Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications：A unifying mechanism[J]. Diabetes，2005，54（6）：1615-1625.

[3] 程森華，方朝暉. 氧化應(yīng)激對糖尿病血管內(nèi)皮的損傷機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)研究[J]. 中醫(yī)藥臨床雜志，2012，（2）：73-75.

[4] 戴青原，郭濤. 氧化應(yīng)激與糖尿病及動脈粥樣硬化研究進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2013，（5）：75-79.

[5] 李宏，楊紅英. PARP-1與氧化應(yīng)激在糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中的作用[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，（3）：84-88.

[6] 蔡福滿，姜麗萍，楊曄琴，等. 氧自由基損傷在壓瘡形成中的作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究[J]. 護(hù)理學(xué)雜志，2008，（14）：15-17.

[7] 王華軍，黃惠根. 缺血后處理對壓瘡大鼠血清超氧化物歧化酶活力、丙二醛及一氧化氮含量的影響[J]. 新醫(yī)學(xué)，2014，（1）：26-28.

[8] 李超彥，周媛媛，辛慶峰，等. 黃精多糖對自然更年期大鼠超氧化物歧化酶、丙二醛及血脂的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志，2013，（12）：149-150.

[9] 龐國明，鄭曉東. 糖尿病周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)證型分布規(guī)律與病機(jī)研究[A]. 第十次全國中醫(yī)糖尿病大會論文集[C]. 2007：45-50.

[10] 張?zhí)m，姜維娜. 糖尿病周圍神經(jīng)病變常見中醫(yī)證型與相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系研究[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，（11）：29-30.

[11] 齊濱，趙大慶，劉莉，等. 人參西洋參中超氧化物歧化酶的穩(wěn)定性研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥，2014，25（2）：43-44.

[12] Chen C，Zhang F，Xia ZY，et al. Protective effects of pretreatment with Radix Paeoniae Rubra on acute lung injury induced by intestinal ischemia/reperfusion in rats[J]. Chinese Journal of Traumatology，2008，11（2）：37-41.

（收稿日期：2014-08-11）