范燕舟 肖政祥 劉玲 謝彩娥 王巧

[摘要] 目的 探討新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)病的影響因素，為有效預(yù)防NEC的發(fā)生提供方法。 方法 回顧性分析兩家醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）于2010年1月～2014年5月收治的NEC患兒63例（觀察組）和非NEC患兒70例（對(duì)照組）的臨床資料共29個(gè)項(xiàng)目，應(yīng)用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)其中28項(xiàng)進(jìn)行單因素分析，將篩選出的主要因素進(jìn)行多因素回歸分析。 結(jié)果 觀察組產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，發(fā)病前母乳喂養(yǎng)和喂服益生菌，高膽紅素血癥4個(gè)項(xiàng)目的比例低于對(duì)照組；觀察組胎膜早破、窒息、呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、臍靜脈置管、吸氧、敗血癥、感染性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、先天性心臟病、硬腫癥、低鈉血癥、低鈣血癥及輸血14個(gè)項(xiàng)目的比例高于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其余項(xiàng)目，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Logistic回歸分析顯示發(fā)病前母乳喂養(yǎng)、喂服益生菌及高膽紅素血癥為NEC患兒的保護(hù)性因素，敗血癥、先天性心臟病和輸血是NEC患兒主要的危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 NEC是多種因素綜合作用的結(jié)果。敗血癥、先天性心臟病和輸血是NEC患兒主要的危險(xiǎn)因素；推行母乳喂養(yǎng)、喂服益生菌，避免過度治療高膽紅素血癥，可降低新生兒NEC的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 壞死性小腸結(jié)腸炎；危險(xiǎn)因素；新生兒；預(yù)防

[中圖分類號(hào)] R722.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）10-0036-04

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是小腸、結(jié)腸廣泛或局限性壞死，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）的發(fā)生率為1%～5%，在極低出生體重兒中發(fā)生率為5%～10%，病死率高達(dá)32%[1]，有時(shí)NEC的發(fā)生呈聚集現(xiàn)象[2]。其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。本研究采用回顧性研究方法，分析發(fā)生NEC的影響因素，探尋有效的預(yù)防措施。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年1月～2014年5月分別在株洲市人民醫(yī)院及深圳市龍崗區(qū)婦幼保健醫(yī)院兩家醫(yī)院NICU住院的NEC患兒63例為觀察組，按住院號(hào)隨機(jī)抽取同期在上述兩家醫(yī)院NICU住院的胎齡、出生體重相仿且圍產(chǎn)資料完整的70例非NEC患兒為對(duì)照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

按修正Bell-NEC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]：Ⅰ期（疑診期）：全身癥狀有體溫波動(dòng)、呼吸暫停、心動(dòng)過緩和嗜睡，胃腸道癥狀有胃潴留、輕度腹脹、直腸內(nèi)鮮血或大便潛血陽性，X線表現(xiàn)正常、腸管擴(kuò)張或輕度腸梗阻表現(xiàn)。Ⅱ期：除Ⅰ期表現(xiàn)外，輕度代謝性酸中毒、輕度血小板減少，腹部觸痛、腹壁蜂窩織炎或右下腹部包塊、腸鳴音消失，X線表現(xiàn)腸管擴(kuò)張、梗阻、腸壁積氣征，門靜脈積氣，和（或）腹水。Ⅲ期：有低血壓、心動(dòng)過緩、嚴(yán)重呼吸暫停、混合性酸中毒、DIC、中性粒細(xì)胞減少、無尿甚至病情突然惡化，彌漫性腹膜炎、腹脹、腹壁紅腫、觸痛明顯或腹脹突然加重，有腹水、腹腔積氣。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

先天性巨結(jié)腸；肛門閉鎖；腸旋轉(zhuǎn)不良；腸閉鎖；腸重復(fù)畸形；新生兒溶血病及隨訪失聯(lián)者。

1.4 方法

采用調(diào)查表收集、整理患兒的相關(guān)臨床資料，包括新生兒一般情況：性別、胎齡、出生體重、分娩方式、受孕方式、NEC發(fā)病日齡及喂養(yǎng)方式，圍產(chǎn)因素：產(chǎn)婦有無妊娠高血壓疾病、感染性疾病、胎盤早剝、胎膜早破、臍帶和胎盤異常、產(chǎn)前有無應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、窒息史及羊水污染，患兒發(fā)病前有無呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、臍靜脈置管、吸氧及輔助通氣、敗血癥、感染性休克、DIC、硬腫癥、高膽紅素血癥、低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥和先天性心臟病、發(fā)病前有無輸血、喂服益生菌，共29個(gè)項(xiàng)目。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，行單因素分析，將篩選出的變量行Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

觀察組63例中，男35例，女28例；胎齡<32周6 例（9.5%），32 ～<34周18例（28.6%），34～<37周19例（30.2%），≥37周20例（31.7%），平均胎齡（34.3±3.8）周；出生體重<1500 g 10例（15.9%），1500 g～<2500 g 32例（50.8%），≥2500 g 21例（33.3%），平均出生體重（2371±698）g ；Bell分級(jí)Ⅰ級(jí)24例（38.1%），Ⅱ級(jí)26例（41.3%，死亡1例，占1.6%），Ⅲ級(jí)13例（20.6%，死亡或放棄后死亡7例，占11.1%），死亡總發(fā)生率12.7%；NEC發(fā)病日齡：<37周患兒為3～36 d，≥37周患兒為1～17 d；血培養(yǎng)陽性結(jié)果：大腸埃希菌6例，肺炎克雷伯菌5例，表皮葡萄球菌4例，金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和屎腸球菌各2例；大便培養(yǎng)陽性結(jié)果：屎腸球菌6例，大腸埃希菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌及金黃色葡萄球菌各5例。對(duì)照組70例中，男39例，女31例，胎齡<32周7例（10%），32～<34周20例（28.6%），34～<37周21例（30%），≥37周22例（31.4%），平均胎齡（35.4±3.7）周；出生體重<1500 g 11例（15.7%），1500 g～<2500 g 35例（50.0%），≥2500 g 24例（34.3%），平均出生體重（2376±701）g；血培養(yǎng)陽性結(jié)果：大腸埃希菌3例，肺炎克雷伯菌2例，產(chǎn)氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及屎腸球菌各1例；大便培養(yǎng)陽性結(jié)果：大腸埃希菌4例，屎腸球菌3例，產(chǎn)氣莢膜梭菌和金黃色葡萄球菌各1例。無死亡病例。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式、受孕方式、產(chǎn)婦有無感染性疾病和有無妊娠高血壓疾病、臍帶和胎盤異常、胎盤早剝、低鉀血癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 NEC影響因素的單因素分析

觀察組產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、發(fā)病前母乳喂養(yǎng)及喂服益生菌、高膽紅素血癥4個(gè)項(xiàng)目的比例低于對(duì)照組；胎膜早破、窒息史及羊水污染、呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、臍靜脈置管、吸氧及輔助通氣、敗血癥、感染性休克、DIC、先天性心臟病、硬腫癥、低鈉血癥、低鈣血癥和輸血14個(gè)項(xiàng)目的比例高于對(duì)照組。兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 NEC患兒影響因素分析[n（%）]

2.3 多因素Logistic回歸分析

將上述18項(xiàng)影響因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，提示發(fā)病前母乳喂養(yǎng)、喂服益生菌及高膽紅素血癥為NEC患兒有益因素，敗血癥、先天性心臟病和輸血是NEC患兒主要的危險(xiǎn)影響因素，見表2。

表2 NEC患兒影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

NEC是新生兒常見的胃腸道急癥，嚴(yán)重影響新生兒存活及遠(yuǎn)期預(yù)后，其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[4]及臨床對(duì)照研究[5]證實(shí)任何單一因素不會(huì)導(dǎo)致新生兒NEC，NEC是多種有害因素共同作用于胃腸道，影響腸黏膜血液供應(yīng)，致腸黏膜局部缺血、腸蠕動(dòng)減弱，食物在腸道內(nèi)積聚、酵解，并引起細(xì)菌繁殖和菌群失調(diào)，產(chǎn)生有害物質(zhì)，致腸壁壞死。

出生體重與胎齡常呈正相關(guān)系，文獻(xiàn)[6]認(rèn)為90% NEC發(fā)生在早產(chǎn)兒。本研究觀察了29個(gè)項(xiàng)目，對(duì)比分析了28個(gè)項(xiàng)目，沒有發(fā)現(xiàn)單一因素可致新生兒NEC，有18個(gè)因素與NEC的發(fā)生和結(jié)局關(guān)系密切；足月兒NEC占31.7%，早產(chǎn)兒占68.3%（其中胎齡<32周為9.5%、32～<34周為28.6%、34～<37周為30.2%）；足月兒NEC的發(fā)病日齡較早產(chǎn)兒早，死亡病例主要發(fā)生在NEC Ⅲ級(jí)，占11.1%，總的病死率為12.7%，與陸妹等報(bào)道[7]一致。

多數(shù)情況下，感染和早產(chǎn)為新生兒NEC的共同致病因素[8]。宮內(nèi)感染是早產(chǎn)的重要原因，早產(chǎn)兒自身免疫功能低下又容易發(fā)生感染；胎膜早破，陰道細(xì)菌即可上行感染，致羊膜、胎盤、臍帶炎癥，胎兒也可能吸入被污染的羊水，發(fā)生全身性感染，導(dǎo)致早產(chǎn)和敗血癥，當(dāng)發(fā)生敗血癥或其他嚴(yán)重感染時(shí)，微生物產(chǎn)生的毒素可直接損傷腸道黏膜屏障，或通過激活免疫細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-8，起動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致腸壁損傷和壞死[9]。本研究顯示敗血癥發(fā)生率在觀察組為33.3%、對(duì)照組為12.9%，經(jīng)多因素Logistic回歸分析，敗血癥為新生兒NEC的高危影響因素，然而細(xì)菌學(xué)檢查陽性結(jié)果為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、葡萄球菌屬及屎腸球菌，沒有顯示某種特定細(xì)菌與NEC有明顯關(guān)系，另有約2/3 NEC患兒細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果為陰性。這并不否認(rèn)感染是NEC的重要誘因。因?yàn)?008年荷蘭等國(guó)家發(fā)生過新生兒NEC聚集并有逐月遷移的現(xiàn)象[2]，提示可能與某種感染有關(guān)；NEC患兒有血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及嗜中性粒細(xì)胞分類升高、血小板計(jì)數(shù)減少和C-反應(yīng)蛋白增高等感染指標(biāo)[5]；約80%的人類結(jié)腸菌群是傳統(tǒng)培養(yǎng)法無法檢測(cè)到的[10]。

影響腸道血流的因素如先天性心臟病、臍靜脈置管和硬腫癥等，由于其全身循環(huán)的低灌注，容易出現(xiàn)休克，舒張期腹主動(dòng)脈血液逆流，致腸道血流灌注不足，腸系膜處于缺血缺氧狀態(tài)，尤其是先天性心臟病患兒體內(nèi)含有較高的TNF-α、IL-6[5]，易致腸壁損傷，且一旦發(fā)生NEC，各種毒素由腸道吸收入血，進(jìn)一步影響血液循環(huán)，甚至出現(xiàn)DIC，形成惡性循環(huán)。本研究提示臍靜脈置管及先天性心臟病，特別是后者，是NEC發(fā)生的高危因素，與Luce WA等[11]報(bào)道一致。

輸血是誘發(fā)新生兒NEC的又一高危因素。因?yàn)樾律鷥荷L(zhǎng)速度快，造成機(jī)體處于低氧水平，刺激腸道血管生長(zhǎng)因子表達(dá)[12]，加速腸道血管的增生和延伸，當(dāng)輸入濃縮紅細(xì)胞后，腸道血流動(dòng)力學(xué)、血液滲透壓及黏滯度發(fā)生了改變，致血管損傷，腸道血供不均勻，腸道局部缺血；輸入的組織相容性抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，損傷腸道黏膜屏障，發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)增加。

母乳含有較高的分泌型IgA、抗炎因子、過氧化酶、乳鐵蛋白和生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)腸道雙岐桿菌生長(zhǎng)，抑制腸道其他細(xì)菌生長(zhǎng)。本研究觀察組發(fā)病前母乳喂養(yǎng)只有17.5%，對(duì)照組達(dá)61.4%，提示早期母乳喂養(yǎng)可明顯降低NEC的發(fā)生率，與Meier PP等[13]的研究結(jié)果相符。但是，在我國(guó)由于多方面原因，普及新生兒特別是NICU患兒的母乳喂養(yǎng)，還很困難，亟待建立人乳庫(kù)。

觀察組發(fā)病前喂服益生菌占19.0%，對(duì)照組達(dá)35.7%，經(jīng)Logistic回歸分析，益生菌是預(yù)防NEC的重要因素之一?？赡苁且嫔砻娴闹嗵?、脂磷壁酸及鞭毛等結(jié)構(gòu)通過細(xì)胞間信號(hào)刺激，增加了腸黏膜Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）分子表達(dá)[14]，拮抗腸道有害細(xì)菌，降低有害細(xì)菌酶活性和氨產(chǎn)物，中和腸毒素，激活嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞增強(qiáng)免疫功能，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡及促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)。

NEC患兒的腸道缺氧、缺血壞死，產(chǎn)生過多的氧自由基，文獻(xiàn)[15]認(rèn)為膽紅素具有抗氧化活性，抑制脂質(zhì)過氧化，是防御各種氧化物損害的血漿自由基清除劑之一。高膽紅素血癥有利于減少NEC的發(fā)生，本研究與之相符合。

綜上所述，敗血癥等嚴(yán)重感染、先天性心臟病和輸血是NEC重要的危險(xiǎn)影響因素。積極控制感染，給患病嬰兒喂服益生菌、維持腸道菌群平衡，嚴(yán)格掌握輸血指征，加強(qiáng)愛嬰醫(yī)院知識(shí)宣教促進(jìn)母乳喂養(yǎng)，避免過度治療高膽紅素血癥，可較好地預(yù)防NEC的發(fā)生，可降低NEC發(fā)生率及病死率。

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（收稿日期：2015-01-28）