劉德珍，陸衛(wèi)平

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院,江蘇淮安223300)

硒與自身免疫性甲狀腺炎的關系

劉德珍，陸衛(wèi)平

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院,江蘇淮安223300)

自身免疫性甲狀腺炎(AITD)是以高甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體為特點的T細胞介導的甲狀腺炎癥反應。硒在體內作為谷胱甘肽過氧化物酶的活性輔助因子，可抑制甲狀腺組織內的氧化反應，保護甲狀腺濾泡上皮細胞免受氧化損傷，從而維護膜完整性。給予AITD患者補充硒治療，可降低體內過氧化物酶抗體，減少自身抗體對甲狀腺組織的破壞。

自身免疫性甲狀腺炎；硒；甲狀腺過氧化物酶抗體；甲狀腺球蛋白

自身免疫性甲狀腺炎(AITD)是以高甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)為特點的T細胞介導的甲狀腺炎癥反應。硒在體內作為谷胱甘肽過氧化物酶的活性輔助因子，可抑制甲狀腺組織內的氧化反應，保護甲狀腺濾泡上皮細胞免受氧化損傷，從而維護細胞膜的完整性。給予AITD患者補充硒治療，可降低體內過氧化物酶抗體，減少自身抗體對甲狀腺組織的破壞。

1 硒對甲狀腺組織的抗氧化作用

AITD也被稱為慢性淋巴細胞甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎，其發(fā)病機制十分復雜，在遺傳易感的基礎上，內外環(huán)境因素共同作用促發(fā)了Th1細胞介導的甲狀腺炎癥反應[1]。甲狀腺腫大為其突出的臨床表現(xiàn),一般呈中度彌漫性或結節(jié)性甲狀腺腫,患者血清TPOAb和(或)TgAb水平升高。多項臨床試驗表明，AITD患者血清中TPOAb陽性率明顯高于TgAb的陽性率。

TPOAb是慢性淋巴性甲狀腺炎發(fā)生的主要內環(huán)境因素，幾乎存在于所有的AITD患者血清中，它可以反映甲狀腺淋巴細胞浸潤程度，能夠通過補體依賴細胞毒性和抗體依賴細胞毒性作用參與甲狀腺組織損傷。AITD患者的甲狀腺內自身免疫反應的異常將導致甲狀腺細胞的纖維化甚至癌變，最終導致90%的患者進展為終身甲狀腺功能減低。目前對該病的治療主要是根據(jù)甲狀腺功能狀態(tài)進行相應調節(jié)，出現(xiàn)甲減予以補充甲狀腺激素治療，糖皮質激素和免疫抑制劑可以減弱自身免疫反應，但因嚴重的不良反應限制了其廣泛應用。

2 硒對于甲狀腺自身抗體的作用

近年來對AITD的干預性研究發(fā)現(xiàn)，硒聯(lián)合左旋甲狀腺素治療AITD可有效抑制甲狀腺的炎癥反應。有研究者對80例女性患者服用代蛋氨酸，經(jīng)過3個月和6個月的治療,TPOAb分別下降了5.6%和9.3%，其中40例患者繼續(xù)服用硒至12個月后TPOAb較基礎值下降了21%，并且這種改變是顯著且持續(xù)的；對照組40例患者停用硒6個月后TPOAb較停用前增長了4.8%[9]。Roland 等選取了TPOAb>350 IU/mL的70例女性AITD患者，給予200 μg/d的硒替代治療3個月后，TPOAb明顯下降；然后對其中13例患者繼續(xù)治療6個月，TPOAb由(625±470) U/mL下降到 (354±321) U/mL(P=0.004)。二期實驗中他們給予了第一期研究中14例對照組患者6個月的硒治療，TPOAb抗體濃度從(1 182±723)U/mL下降到 (643±477 )U/mL(P=0.029)。與此同時，經(jīng)過12個月觀察對照組的抗體水平?jīng)]有明顯變化[10,11]。Omer 等[12]對不同劑量的硒(200 μg/d和100 μg/d)治療AITD進行了9個月觀察研究， 9個月后TPOAb較基礎值下降了38.1%(P<0.01),由此可見，硒的替代治療可降低AITD患者TPOAb的濃度，但硒的劑量需要>100 μg/d才能保證足夠濃度的血硒水平促使GPX發(fā)揮最大的抗氧化能力，且硒的治療效果具有時間依賴性。Leonidas等對34例患者進行200 μg/d的硒治療后，發(fā)現(xiàn)TPOAb水平在治療3個月時下降了 46%，到6個月時下降了55.5%[13]。和前述的實驗相比，Davide等認為低劑量的硒同樣可以起到抑制甲狀腺炎癥反應，他們給予AITD患者80 μg/d的劑量，隨訪6個月時，TPOAb 從基礎的172 IU/mL降低到148 IU/mL, 當隨訪到第12個月時，TPOAb的濃度下降到 123 UI/mL，下降幅度達到30% (P=0.01)。實驗對象大部分為女性患者，這就可能存在一個重要的偏倚，但是AITD的發(fā)生率在女性患者是男性患者的5倍，所以納入女性患者的數(shù)目更多些。以上研究結果之間的差異，可能是由于實驗組甲狀腺內硒濃度的基線水平的不同，患者對于硒的反應不同，以及達到治療劑量的血硒濃度的時間不同；另外，不同細胞代謝所需硒水平的不同等都可能引起一定的數(shù)據(jù)偏倚[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，和TPOAb相比，無論TgAb的基線濃度是多少，硒替代治療后TgAb的濃度變化是沒有統(tǒng)計學差異的。這是因為相對于TPOAb而言,TgAb不是甲狀腺組織中炎癥反應活性的一個特異性的指標，TgAb主要存在在血液循環(huán)中，在其他器官炎癥反應時同樣可以表達，因此相對于TPOAb，診斷AITD時TgAb就顯得沒有那么重要。硒治療AITD患者可以降低TPOAb的濃度，抑制炎癥反應，但對于甲狀腺的功能卻沒有影響。研究發(fā)現(xiàn)和GPX的活性相比，輕度缺硒不會影響脫碘酶的活性，人體內最佳GPX活性的中位血硒濃度是1.20 μmol/L[15]，大部分AITD患者存在輕度的缺硒(血硒濃度0.89 μmol/L)，此種程度的缺硒足以影響GPX的活性，但卻不會影響脫碘酶的活性。這就可以解釋為什么硒在抗炎癥反應的同時卻不會影響甲狀腺的激素水平。

對于硒的替代治療的時機和劑量，大多數(shù)研究支持早期足量(200 μg/d)治療。因為硒蛋白酶主要是阻止由體內的自由基引起的炎癥反應，保護甲狀腺細胞免受氧化應激損害。所以有學者認為在急性或者亞急性的AITD患者中進行硒替代治療可以明顯降低TPOAb的濃度，而在非活動性的AITD患者這種變化則不明顯。對于一些新發(fā)且伴隨有較高濃度的TPOAb (>1 200 U/mL)的患者應及早進行硒替代治療[16]。

3 硒治療與Graves眼病

Graves病又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，也屬于AITD。該病的甲狀腺呈彌漫性腫大，濾泡細胞增生，并有淋巴細胞浸潤。Graves眼病的治療主要包括糖皮質激素、球后放療以及眶減壓手術，但效果都不是很理想。有研究對Graves眼病患者進行硒(抗氧化)和已酮可可堿(抗炎)治療，結果發(fā)現(xiàn)硒可明顯改善患者的眼部癥狀，治療6個月和12個月后，眼裂分別減少了2 cm和3 cm，眼部軟組織水腫也得到明顯改善[17]。經(jīng)過雙盲的眼科醫(yī)師評估以及患者自測量表評分后發(fā)現(xiàn)硒可以減少Graves眼病的發(fā)生，延緩Graves眼病的進展，并改善患者的生活質量。

研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2淋巴細胞的平衡控制著Graves眼病的發(fā)生和發(fā)展，因此也是Graves眼病免疫治療的一個觀察指標。有人認為硒可以抑制Th1樣細胞因子，從而減輕眼部軟組織的炎癥反應，提高眼球的活動性，這從分子水平上解釋了補充硒制劑緩解Graves眼病的機理。

4 展望

國外一些研究發(fā)現(xiàn)，硒替代治療不僅可以降低甲狀腺內TPOAb的濃度，抑制炎癥反應，同時也可以改善AITD患者情緒和認知狀態(tài)，雖然具體的機制目前不是很清楚，但這顯示出硒對于大腦的功能是很重要的。硒缺乏時一些神經(jīng)傳導遞質的轉換率將受到影響，并且低濃度的血硒水平會引起大腦功能減退和認知水平下降。同時硒缺乏還會引起一些病毒感染的風險增加，如HIV、柯薩奇病毒等。更有研究發(fā)現(xiàn)，200 μg/d的硒攝入可以降低前列腺癌、肺癌及胃癌的發(fā)生率。適量補硒可降低體內自身抗體TPOAb的滴度，明顯提高GPX活性，增強機體抗氧化損傷的能力，所以硒在維持甲狀腺功能和甲狀腺的抗氧化系統(tǒng)中發(fā)揮著不可替代的作用。硒對人體的生物學作用還有許多方面值得去研究，如開始進行硒替代治療獲益最大的TPOAb濃度水平，硒替代治療后甲狀腺組織的病理改變，硒對于大腦代謝水平影響的客觀評估，以及硒的抗氧化應激作用是否也適用于其他器官特異性的自身免疫疾病，如1型糖尿病。上訴問題還需要大樣本長期的臨床研究來證實硒替代治療對人體所帶來的益處。

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陸衛(wèi)平

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.01.045

R581

A

1002-266X(2015)01-0104-03

2014-08-13)