張秀英， 魏巍， 姜永紅， 王孟清， 常克， 李偉偉， 吳振起, 李曉

臨床研究

喜炎平注射液治療兒童社區(qū)獲得性肺炎前瞻性多中心隨機對照臨床研究

張秀英， 魏巍， 姜永紅， 王孟清， ?？耍?李偉偉， 吳振起, 李曉

目的 評價喜炎平注射液治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的有效性和安全性。方法 采用前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究。選取5家醫(yī)院的298例肺炎患兒隨機分為對照組和觀察組，觀察組給予喜炎平注射液聯(lián)合基礎(chǔ)方法治療，對照組單采用基礎(chǔ)方法治療，觀察兩組患兒的疾病總體療效、中醫(yī)證候療效，發(fā)熱、咳嗽癥狀起效消失時間，治療前后中醫(yī)主癥積分情況，停藥30 d后呼吸系統(tǒng)疾病及中醫(yī)主癥發(fā)生的情況。結(jié)果 兩組患兒在疾病的總體療效，中醫(yī)證候療效，發(fā)熱、咳嗽起效消失時間，風熱閉肺證和痰熱閉肺證治療后主癥積分及停藥30 d后呼吸系統(tǒng)疾病和中醫(yī)主癥的發(fā)生率等方面相比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組未見任何不良反應(yīng)。結(jié)論 喜炎平注射液是一種適用于兒童肺炎的具有解熱、止咳作用的中成藥注射液，其療效可靠，安全性好，值得在兒科推廣使用。

肺炎； 喜炎平注射液/治療應(yīng)用； 多中心試驗； 隨機對照研究； 兒童

肺炎是小兒時期常見病、多發(fā)病，20世紀90年代世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計資料表明，全世界每年有1 200萬5歲以下兒童死亡，其中430萬死于肺炎。國內(nèi)每年約有30萬左右5歲以下兒童死于肺炎，占西太平洋地區(qū)5歲以下兒童肺炎死亡總數(shù)的2/3。WHO已將小兒肺炎列為全球3種重要兒科疾病之一，中國政府也將其列為兒童四病防治之一。喜炎平注射液為中藥穿心蓮的提純劑[1]，具有抗病毒、抗菌、解熱消炎、鎮(zhèn)咳等作用，臨床主要用于支氣管炎、扁桃體炎、細菌性痢疾等。本研究采用了前瞻性、多中心、隨機、開放、平行對照設(shè)計，與西醫(yī)基礎(chǔ)治療對照，對其治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的有效性和安全性進行評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012-01-20/2013-11-04在遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、廣西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院5家中符合上述標準的住院患兒。采用隨機數(shù)字表法將298例患兒分為兩組，觀察組149例中男85例，女64例；平均年齡(3.60±1.96)歲。對照組149例中男79例，女70例；平均年齡(3.97±2.47)歲。兩組患兒性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照中華人民共和國衛(wèi)生部1986年《小兒四病防治方案》中的小兒肺炎診斷依據(jù)，1987年全國小兒呼吸疾病會議制定的標準[2]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 根據(jù)《中西醫(yī)結(jié)合兒科學》中關(guān)于中醫(yī)肺炎喘嗽的診斷標準[3]。

1.3 納入標準 (1)符合小兒肺炎西醫(yī)診斷標準；(2)符合中醫(yī)肺炎喘嗽診斷標準；(3)年齡≤14歲，且>1歲；(4)病程不超過72 h者；(5)理解并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 (1)有高熱驚厥史者，重度營養(yǎng)不良者，或伴有其他心、肝、腎及造血等系統(tǒng)嚴重原發(fā)疾病者；(2)過敏體質(zhì)及對本研究所用藥物組成成分過敏者；(3)正在參加其他藥物臨床觀察者；(4)根據(jù)醫(yī)生判斷，容易造成失訪者。

1.5 研究方法 采用多中心、隨機、開放、平行對照的臨床研究方法，以研究中心為區(qū)組，各中心觀察組和對照組比例為1∶1。觀察組采用喜炎平注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療，喜炎平注射液用法為0.2～0.4 mL/(kg·d)，加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注；基礎(chǔ)治療方案為西醫(yī)治療，合并細菌感染加用Ⅱ代頭孢類抗生素靜滴，合并肺炎支原體感染加用阿奇霉素或紅霉素靜滴，出現(xiàn)發(fā)熱、喘憋等癥狀給予對癥治療；對照組單用基礎(chǔ)治療。用藥5～7 d觀察觀兩組患兒的臨床療效，比較兩組療效的差異，并在出院后第30天進行隨訪。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效指標 (1)對疾病的療效；(2)證候療效；(3)單一癥狀起效、消失時間；(4)30 d后隨訪呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生及中醫(yī)主癥的發(fā)生情況。

1.6.2 安全性指標 (1)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；(2)血、尿、便常規(guī)及常規(guī)心電圖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血清肌酐；(3)生命體征：體溫、心率、呼吸、血壓等。以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評價指標。

1.7 療效判定標準

1.7.1 疾病療效判定標準 (1)臨床痊愈：咳嗽、咳痰及肺部體征消失或偶有咳嗽，體溫恢復(fù)正常，其他臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，及評分比值下降≥95%；(2)顯效：咳嗽、咳痰及肺部體征明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常,其他臨床癥狀消失或好轉(zhuǎn)，及評分比值下降≥70%，且<95%；(3)有效：咳嗽、咳痰及肺部體征好轉(zhuǎn)，其他臨床癥狀消失或好轉(zhuǎn)，及評分比值下降≥30%，且<70%；(4)無效：咳嗽、咳痰及肺部體征無明顯變化或加重，其他臨床癥狀也多無改善或加重，及評分比值下降<30%[4]。

1.7.2 中醫(yī)證候療效判定標準 (1)痊愈：證候累計分值下降≥95%；(2)顯效：證候累計分值下降≥70%～95%；(3)有效：證候累計分值下降≥30%～70%；(4)無效：證候累計分值下降不足30%[4]。

1.7.3 退熱止咳作用判定標準 (1)發(fā)熱：①起效時間：首次用藥后，在未采取其他退熱措施下，至腋溫較用藥前下降≥0.5 ℃的時間；②消失時間：首次用藥后，在不用退熱藥的情況下，至腋溫37.5 ℃以下的時間，且持續(xù)24 h及以上。(2)咳嗽： ①起效時間：首次用藥后，在未采取其他止咳措施下，咳嗽評分達到下降一級及其以上所需時間；②消失時間：首次用藥后，在未采取其他止咳措施下，咳嗽評分為0的時間，且在隨后的治療中未再復(fù)發(fā)[5]。

1.7.4 停藥30 d后隨訪呼吸系統(tǒng)疾病及中醫(yī)主癥標準 (1)呼吸系統(tǒng)疾?。褐饕ㄉ虾粑栏腥尽⒙钥人?、支氣管炎、變應(yīng)性鼻炎、支氣管肺炎、支氣管哮喘、遷延性肺炎等。(2)中醫(yī)主癥：主要包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘促等。

1.8 安全性評估 安全性評估主要包括過敏反應(yīng)、過敏性休克、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，咳嗽、胸悶、氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，藥物熱，過敏致死亡[6]等。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例脫落情況 觀察組完成134例，剔除15例，脫落剔除率為11.2%；對照組完成130例，剔除17例,脫落2例，脫落剔除率為14.6%，兩組脫落剔除率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患兒痊愈率比較 見表1。

表1 兩組患兒痊愈率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=5.68,P<0.05。

表1說明，觀察組痊愈率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組患兒中醫(yī)證候痊愈率比較 觀察組風熱閉肺證及痰熱閉肺證的中醫(yī)證候痊愈率均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒中醫(yī)證候痊愈率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=7.25,4.52，P<0.05。

2.4 兩組患兒單一癥狀起效消失時間比較

2.4.1 發(fā)熱起效消失時間 見表3。

表3 比較兩組發(fā)熱起效、消失時間

注：與對照組比較，at=2.44，2.11，P<0.05。

表3說明觀察組的退熱效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4.2 咳嗽起效消失時間 見表4。

表4 比較兩組咳嗽起效、消失時間

注：與對照組比較，at=3.07，P<0.05。

表4說明觀察組的止咳效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 兩組患兒治療前后主癥積分比較

2.5.1 風熱閉肺證治療前后主癥積分比較 見表5。

表5 兩組患兒風熱閉肺證治療前后主癥積分比較

注：與對照組比較，at=2.74,P<0.05。

表5說明觀察組在風熱閉肺證的主癥改善方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5.2 痰熱閉肺證治療前后主癥積分比較 見表6。

表6 兩組患兒痰熱閉肺證治療前后主癥積分比較

注：與對照組比較，at=2.26,P<0.05。

表6說明,觀察組在痰熱閉肺證主癥的改善方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.6 兩組患兒停藥后30 d呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生情況比較 見表7。

表7 兩組患兒停藥后30 d呼吸系統(tǒng)疾病的 發(fā)生情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=9.04，P<0.05。

表7說明,觀察組停藥30 d后呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.7 兩組患兒停藥后30 d中醫(yī)主癥的發(fā)生情況比較 觀察組在出院后第30 d咳嗽的發(fā)生率較對照組低，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而發(fā)熱、咳痰、喘促方面兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表8。

表8 停藥后30天中醫(yī)主癥發(fā)生情況表[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=4.29,P<0.05。

2.8 安全性評價 研究期間，觀察組過敏反應(yīng)，過敏性休克，皮疹，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，咳嗽、胸悶、氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，藥物熱，過敏致死亡等不良事件的發(fā)生。

3 討論

兒童社區(qū)獲得性肺炎是兒童期尤其是嬰幼兒常見感染性疾病，為兒童住院的最常見原因[7]，臨床上其處理多為抗感染對癥治療。但近年來，肺炎病原體逐漸變遷、細菌病原抗菌藥物耐藥率不斷上升、肺炎后引發(fā)的慢性咳嗽、閉塞性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)疾病漸漸增多，加之兒童正處在生長發(fā)育階段，各臟腑功能尚不完善，尤其肝腎的解毒排泄功能不健全，對許多藥物的代謝、排泄和耐受性差，藥物使用不當或長期應(yīng)用易產(chǎn)生毒副反應(yīng)，嚴重影響兒童健康。因此臨床上選擇合適的治療藥物顯得尤為重要。

喜炎平注射液是水溶性穿心蓮內(nèi)酯溶液，成分為穿心蓮內(nèi)酯磺化物，從中草藥穿心蓮中提取分離純化之后再經(jīng)過磺化工藝制成，在血液中的濃度較高[8]。藥理研究已證實，喜炎平注射液具抗感染的作用，對腺病毒、呼吸道合胞病毒以及流感病毒等呼吸道病毒及革蘭氏陽性菌如肺炎雙球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等均有較強的抑制作用；能增強單核吞噬細胞和單核巨噬細胞等細胞的吞噬能力，提高血清及脾內(nèi)T細胞B細胞等特異性免疫細胞的含量，從而增強機體的免疫功能；對多種內(nèi)毒素、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌造成的發(fā)熱具有解熱作用；對枸櫞酸致豚鼠咳嗽有止咳作用[9-11]。本次研究結(jié)果顯示，兩組患兒在疾病的總體療效上，觀察組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明喜炎平聯(lián)合基礎(chǔ)治療優(yōu)于單一的基礎(chǔ)治療。

文獻研究顯示，風熱閉肺證、痰熱閉肺證是小兒肺炎實證階段的常見證[12-13]，因此本研究以風熱閉肺證和痰熱閉肺證做為中醫(yī)證候療效評價及治療前后中醫(yī)主癥積分評價指標。結(jié)果顯示，觀察組風熱閉肺證及痰熱閉肺證的中醫(yī)證候療效及療后主癥積分均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明加用喜炎平對小兒肺炎實證階段的常見證有較好療效。熱、咳、痰、喘為風熱閉肺證和痰熱閉肺證四大主癥[14]，因此本研究以發(fā)熱、咳嗽做為單一癥狀觀察指標，結(jié)果顯示觀察組的退熱及鎮(zhèn)咳效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明喜炎平有較好的解熱、止咳作用。兒童肺炎后慢性咳嗽、反復(fù)肺炎、支氣管哮喘、遷延性肺炎、閉塞性細支氣管炎及機化性肺炎逐年增多，因此本研究對停藥后30 d呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生情況及中醫(yī)主癥情況進行了隨訪，結(jié)果顯示觀察組停藥30 d后呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率及中醫(yī)主癥的發(fā)生率均少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明加用喜炎平后對呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防有重要作用。

喜炎平注射液Beagle犬的急性毒性及長期毒性研究表明[15]，一次滴注300 mg/kg(此用量相當于人體用量的30倍)的急性毒性試驗，滴注300 mg/(kg·d)，連續(xù)28 d的長期毒性試驗，均為未見動物中毒死亡。喜炎平的遺傳毒性顯示[16]喜炎平注射液在每皿≤5 000 μg內(nèi)，未顯示遺傳毒性。證明在臨床應(yīng)用劑量范圍內(nèi)給予喜炎平注射液具有較好的安全性。本研究病例在試驗期間給予該藥未見過敏反應(yīng)，過敏性休克，皮疹，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，咳嗽、胸悶、氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，藥物熱，過敏致死亡等任何不良反應(yīng)。本研究表明，喜炎平注射液是一種適用于兒童肺炎的具有解熱、止咳、抗病毒、抗菌、提高免疫力作用的中成藥注射液，其療效可靠，安全性好，值得在兒科推廣使用。

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(本文編輯：張小冬)

A prospective randomized controlled multicenter trial of Xiyanping injection in treatment of children with pneumonia

ZHANGXiuying,WEIWei,JIANGYonghong,WANGMengqing,CHANGKe,LIWeiwei,WUZhenqi,LIXiao.

TheFirstAffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTCM,Shenyan110032,China.

Objective To evaluate the effects and safety of Xiyanping injection for treating children with pneumonia.Methods A prospective randomized controlled multicenter trial was used.298 cases of Children with pneumonia in five centers hospitalization were studied.The experimental group was given Xiyanping injection combined with basic treatment,and the control group only treated by basic treatment,then evaluat these two groups of children with the disease in general curative effect, Chinese medicine syndrome efficacy, symptoms of fever, cough effect disappear time, before and after treatment of TCM primary symptom integral, discontinuation after 30 d happened respiratory system diseases and primary symptom of TCM.Results Two groups of children in the overall efficacy of disease, syndromes curative effect, fever, cough effect disappeared time, primary symptom score after therapy , the incidence of respiratory system diseasesl and primary symptom of traditional Chinese medicine after 30 d compared differences were statistically significant (P<0.05). Observation group did not see any adverse reaction.Conclusion Xiyanping injection combined with basic therapy on the treatment of pneumonia in children is significantly better than the control group,it's safe and effective,the prognosis is good and worthy of promotion inclinical use.

Pneumonia； Xiyanping injection； Multicenter trials； Randomized controlled trials; Children

國家科技部十二五重大新藥創(chuàng)制專項(2014ZX09201025)

110032 沈陽，遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科(張秀英，吳振起，魏巍，李曉)；200032 上海，上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院兒科(姜永紅)；410007 長沙,湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科(王孟清)；610072 成都,成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科(常克)；50023 南寧,廣西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科(李偉偉)

張秀英(1978-)，女，2013級博士研究生在讀，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)藥防治病毒性疾病 通訊作者：張秀英，E-mail：1370264413@qq.con

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.06.008

R563.1

B

1674-3865(2015)06-0556-05

2015-11-28)