孫振曉 于相芬

經(jīng)驗(yàn)與教學(xué)

糖皮質(zhì)激素所致精神障礙

孫振曉 于相芬

糖皮質(zhì)激素；精神障礙

自1948年Hench首先將糖皮質(zhì)激素用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以來，便成為治療許多疾病的重要手段[1]。隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用，也發(fā)現(xiàn)了一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括軀體及精神方面不良反應(yīng)。對其所致的軀體方面不良反應(yīng)已有較深入的認(rèn)識，而其所致精神方面不良反應(yīng)尚未引起足夠重視。本文對糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預(yù)后等作一梳理。

1 發(fā)生率

糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的發(fā)生率因原發(fā)病、用藥種類、給藥方式不同等報(bào)道各異。Dubovsky等[2]報(bào)道接受糖皮質(zhì)激素治療的患者嚴(yán)重神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率為6%，可表現(xiàn)為情感、行為、認(rèn)知變化。Lewis等[3]對11項(xiàng)研究涉及935例成年患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所致精神障礙發(fā)生率的Meta分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率為13%～62%，加權(quán)平均發(fā)生率為27.6%，多為輕、中度精神障礙。Ross等[4]對11項(xiàng)研究涉及2555例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療患者精神障礙發(fā)生率的Meta分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重精神障礙的加權(quán)平均發(fā)生率為5.7%，在接受潑尼松>80mg/d(地塞米松12mg/d)的患者精神障礙發(fā)生率為18.6%。可在應(yīng)用低劑量時(shí)快速發(fā)生[4]。各種用藥方式均可發(fā)生，可發(fā)生于口服、靜脈滴注、肌肉注射、硬膜外、鼻腔內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)用藥[4-6]。Naber等[7]對50例既往無精神癥狀的眼科患者，應(yīng)用大劑量甲基強(qiáng)的松龍或氟可龍[起始劑量(119±41)mg/d，漸減至(75±22)mg/d]，治療8天，13例(26%)患者發(fā)生躁狂，5例(10%)發(fā)生抑郁，均發(fā)生于開始治療的前3天。王育琴等[8]報(bào)道我國在2003年傳染性非典型肺炎(SARS)流行期間，對大量患者使用了糖皮質(zhì)激素以抑制肺纖維化，其中在應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療的患者中發(fā)生精神障礙者占12.7%～20.1%，尤以甲潑尼龍>320mg/d時(shí)發(fā)生率明顯增加，可高達(dá)29.3%。這些患者精神障礙主要表現(xiàn)為興奮、失眠、焦慮、抑郁、躁狂、記憶力下降、言行異常、認(rèn)知障礙，甚至幻聽、幻視、被害妄想、自殺傾向。Nishimura等[9]報(bào)道135例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，均無腦病，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療8周后，精神癥狀的發(fā)生率為14.4%，潑尼松龍的劑量為0.24～1.39 mg/d，平均0.98 mg/d，臨床表現(xiàn)情感障礙13例(抑郁2例，躁狂9例，混合狀態(tài)2例)、精神病性癥狀1例、譫妄1例、其他4例。

2 危險(xiǎn)因素

糖皮質(zhì)激素劑量是發(fā)生精神障礙的最重要危險(xiǎn)因素[2]，波士頓協(xié)作藥品監(jiān)督項(xiàng)目監(jiān)測了676例連續(xù)住院接受潑尼松治療的患者，在劑量≤40mg/d時(shí)，精神癥狀的發(fā)生率為1.3%(6/463)，在劑量為41～80mg/d時(shí)，精神癥狀的發(fā)生率為4.6%(8/175)，在劑量>80mg/d時(shí)，精神癥狀的發(fā)生率為18.4%(7/38)[10]。但糖皮質(zhì)激素的劑量不能預(yù)測精神障礙發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重性、臨床類型及病程[4]。Suwalska等[11]認(rèn)為與既往性格、酒精中毒病史、精神病家族史和軀體狀況有關(guān)，且女性更易發(fā)生。而Warrington等[1]認(rèn)為與年齡無關(guān)。

3 發(fā)病機(jī)制

糖皮質(zhì)激素屬于甾體激素，為脂溶性小分子物質(zhì)，易透過血腦屏障，其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為包括基因機(jī)制、非基因機(jī)制和神經(jīng)毒性作用三個(gè)方面?；驒C(jī)制由核受體介導(dǎo)，通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和活動(dòng)。非基因機(jī)制為快速效應(yīng)，包括糖皮質(zhì)激素對中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體的調(diào)節(jié)和糖皮質(zhì)激素膜受體介導(dǎo)的效應(yīng)[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，體內(nèi)激素過量可引起內(nèi)分泌功能失調(diào)而致腦皮質(zhì)5-HT2A受體密度增加[12]。糖皮質(zhì)激素濃度較高時(shí)，快速效應(yīng)可在數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)。過度糖皮質(zhì)激素暴露可導(dǎo)致內(nèi)源性類固醇生成減少，導(dǎo)致無對抗的糖皮質(zhì)激素效應(yīng)[4]。糖皮質(zhì)激素引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化，選擇性抑制自發(fā)性電活動(dòng)，并增強(qiáng)多巴胺β-羥化酶及苯乙醇胺N-轉(zhuǎn)甲基酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，去甲腎上腺素能抑制色氨酸羥化酶活性，降低中樞5-HT濃度，擾亂中樞神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，導(dǎo)致精神異常[13]。

4 臨床表現(xiàn)

糖皮質(zhì)激素所致精神障礙可發(fā)生于治療的任何時(shí)期，可發(fā)生于開始用藥時(shí)及停藥后，但多發(fā)生于開始治療的早期。Hall等[14]發(fā)現(xiàn)，86%的患者發(fā)生于開始治療的第一周。Lewis等[3]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素所致精神障礙發(fā)生的時(shí)間中位數(shù)為11.5天，39%的患者發(fā)生于治療的第一周，62%的患者發(fā)生于治療的2周內(nèi)，83%的患者發(fā)生于開始治療的6周內(nèi)。其常見的精神癥狀包括激越、焦慮、注意渙散、恐懼、輕躁狂、冷漠、失眠、易激惹、昏睡、情緒不穩(wěn)定、強(qiáng)制言語、坐立不安、哭泣等[1]。糖皮質(zhì)激素所致精神障礙以情感障礙最為常見，表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)定、躁狂、抑郁及混合狀態(tài)。接受短期糖皮質(zhì)激素治療的患者常見欣快、輕躁狂，而長期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者常見抑郁癥狀[15]。也可出現(xiàn)譫妄、精神病性癥狀(如幻覺、妄想、思維混亂)、認(rèn)知損害、癡呆[16]、強(qiáng)迫癥狀[17]、驚恐障礙[18-19]、木僵[20]，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)自殺[21-22]及傷人[23]等。在臨床工作中遇到1例44歲女性席漢氏綜合征患者口服潑尼松40mg/d 兩天后出現(xiàn)精神障礙，表現(xiàn)為失眠、興奮話多、行為紊亂，癥狀波動(dòng)性大，經(jīng)停藥及對癥處理后精神癥狀逐漸緩解。隨訪17年，無類似精神癥狀復(fù)發(fā)。

5 診 斷

糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的診斷主要依靠用藥史及臨床表現(xiàn)等，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有確切的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史，并可確定精神障礙由此引起；②出現(xiàn)軀體或心理癥狀，如中毒、精神病性癥狀、情感障礙、神經(jīng)癥樣癥狀、智能障礙、遺忘綜合征，以及人格改變；③社會功能受損。

6 治 療

6.1 早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù) 加強(qiáng)健康教育，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，應(yīng)告知患者發(fā)生精神障礙不良反應(yīng)的可能性，并隨時(shí)詢問患者這些表現(xiàn)，有助于早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)。對于躁狂及譫妄患者，應(yīng)安置在舒適、安全的環(huán)境，防止傷人與自傷。應(yīng)認(rèn)真評估患者的自殺行為，Br?unig等[21]報(bào)道，33%的糖皮質(zhì)激素所致精神障礙患者有自殺危險(xiǎn)，而且在發(fā)現(xiàn)26例有自殺危險(xiǎn)性的患者中，自殺意念15例，自殺未遂8例，自殺成功3例。Lewis等[3]報(bào)道79例糖皮質(zhì)激素所致嚴(yán)重情感障礙患者有2例自殺死亡。

6.2 糖皮質(zhì)激素停用或減量 糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的治療首先是停用糖皮質(zhì)激素或減量，如果病情不允許停藥，可先將糖皮質(zhì)激素減至潑尼松40mg/d等值量，然后盡快減至7.5mg/d潑尼松等值量[24]。糖皮質(zhì)激素等值量見表1[1]。

表1 糖皮質(zhì)激素等值量

6.3 藥物治療 對于不能耐受糖皮質(zhì)激素停用或減量或突發(fā)精神病性癥狀、嚴(yán)重激越、攻擊行為或其他不能忍受的復(fù)雜癥狀，是藥物治療的適應(yīng)證。

6.3.1 抗精神病藥物 Davis等[25]發(fā)現(xiàn)小劑量抗精神病藥物可使83%(24/29)的糖皮質(zhì)激素所致精神障礙患者癥狀快速緩解，33%在3天內(nèi)有效，60%在1周內(nèi)有效，80%在2周內(nèi)有效。由于非典型抗精神病藥物較典型抗精神病藥物錐體外系不良反應(yīng)少而被推薦為一線用藥。Brown等[26]應(yīng)用奧氮平治療12例糖皮質(zhì)激素所致躁狂及混合癥狀，92%(11例)有效。也有利培酮[4]、阿立哌唑[27]、奎硫平[28]治療糖皮質(zhì)激素所致躁狂有效的報(bào)道。

6.3.2 心境穩(wěn)定劑 糖皮質(zhì)激素所致躁狂或混合狀態(tài)可應(yīng)用心境穩(wěn)定劑治療。已有鋰鹽、卡馬西平及丙戊酸鹽治療有效的報(bào)道[1]。Brown等[29]報(bào)道拉莫三嗪可改善糖皮質(zhì)激素所致的情感及認(rèn)知癥狀。

6.3.3 抗抑郁藥 糖皮質(zhì)激素所致抑郁可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)治療，已有氟西汀、舍曲林、氟伏沙明等治療有效的報(bào)道[1,18]。Ismail等[30]報(bào)道應(yīng)用5-HT及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRIs)文拉法辛治療糖皮質(zhì)激素所致精神病性抑郁獲得滿意療效。但三環(huán)抗抑郁劑(TCAs)可使激越及精神病性癥狀惡化，不主張使用[1]。

6.3.4 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑 NMDA受體拮抗劑憶必佳(memantine)可治療糖皮質(zhì)激素引起的認(rèn)知改變。Brown等[31]對20例長期接受糖皮質(zhì)激素治療的門診患者隨機(jī)雙盲分為8周憶必佳組(最大日劑量20mg)及安慰劑治療組，中間有4周清洗期，應(yīng)用霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測驗(yàn)(Hopkins Verbal Learning Test,HVLT)評估陳述性記憶，應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HRSD)及楊氏躁狂評定量表(Young Manic Rating Scale，YMRS)評估情感癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)憶必佳組HVLT總評分及再認(rèn)評分與安慰劑組比較，差異有顯著性，而HRSD、YMRS評分差異無顯著性。

6.4 電休克治療 Sutor等[32]報(bào)道1例15歲女性糖皮質(zhì)激素所致抑郁障礙患者，應(yīng)用電休克治療快速起效。對于糖皮質(zhì)激素所致嚴(yán)重情感性精神障礙，尤其是藥物治療效果差的患者可考慮電休克治療[1]。

6.5 糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的治療程序 Warrington等[1]提出了短期(<1月)及長期(>1月)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的治療流程。短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的治療流程：對患者進(jìn)行評估，如存在自殺意念或嚴(yán)重激越，則考慮住院治療；復(fù)習(xí)患者用藥情況，是否使用其他精神活性藥物，如果有考慮減量或停用；如考慮為糖皮質(zhì)激素所致，在考慮到耐受性因素的情況下，謹(jǐn)慎地盡可能快地減少劑量；如果癥狀較重，對減量無反應(yīng)，考慮加用非典型抗精神病藥物治療。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所致精神障礙的治療流程：評估患者自殺意念，如存在則考慮住院治療；復(fù)習(xí)患者用藥情況，是否使用其他精神活性藥物，如果有考慮減量或停用；使用糖皮質(zhì)激素的劑量盡可能小，盡可能快地停用糖皮質(zhì)激素，但必須逐漸減量以減少HPA軸的抑制。對于進(jìn)行性情感癥狀，可試用下列方案：躁狂癥狀采用心境穩(wěn)定劑、非典型抗精神病藥物，抑郁癥狀采用心境穩(wěn)定劑、SSRIs；對于精神病性癥狀，可試用非典型抗精神病藥物。

7 預(yù) 后

糖皮質(zhì)激素所致精神障礙預(yù)后良好，90%以上的患者在6周內(nèi)恢復(fù)[33]。常在糖皮質(zhì)激素停用或減量后緩慢恢復(fù)，但由于臨床表現(xiàn)不同，病程差異較大。譫妄常在幾天內(nèi)恢復(fù)，精神病性癥狀常需一周以上才能恢復(fù)，而抑郁、躁狂或混合性情感癥狀常需停藥6周才能恢復(fù)[1]。

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