李艷麗 譚云龍 張向陽(yáng) 曹連元 鄒義壯 蘇建民 楊甫德 韓笑樂(lè) 周東豐

論著·臨床

維生素E治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的效果及可能機(jī)制

李艷麗 譚云龍 張向陽(yáng) 曹連元 鄒義壯 蘇建民 楊甫德 韓笑樂(lè) 周東豐

目的 觀察維生素E(Vit E)治療精神分裂癥伴隨的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)的效果及可能的機(jī)制。方法 將80例TD患者隨機(jī)分成兩組，每組40例，分別采用安慰劑(對(duì)照組)、Vit E(治療組，劑量為1200IU/d)治療12周。在治療始末分別進(jìn)行陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)、異常不自主運(yùn)動(dòng)量表(AIMS)評(píng)定；并予分光光度法測(cè)定治療前后血漿超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱苷肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、過(guò)氧化氫酶(CAT)活性及丙二醛(MDA)水平。結(jié)果 ①對(duì)照組治療前后AIMS單項(xiàng)分及總評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組AIMS除表情肌、全身單項(xiàng)評(píng)分外，其余各項(xiàng)分值及總評(píng)分均下降(P<0.05)。②Vit E可升高SOD活性[治療前(85.8±18.3)U/ml、治療后(101.5±25.1)U/ml]、CAT活性[治療前(1.8±1.1)U/ml、治療后(3.1±2.1) U/ml]、GSH-Px活性[治療前(106.8±28.3)U/ml、治療后(133.1±31.0)U/ml]，降低MDA水平[治療前(13.2±6.7)nmol/ml、治療后(8.6±5.5) nmol/ml](P<0.05)；安慰劑則對(duì)上述指標(biāo)無(wú)明顯影響(P>0.05)。結(jié)論 Vit E能有效改善TD癥狀，氧化應(yīng)激可能是TD發(fā)病與演進(jìn)的重要因素。

運(yùn)動(dòng)障礙；藥物性；氧化應(yīng)激；維生素E

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Tardive dyskinesia，TD)是一種運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)副反應(yīng)，源于抗精神病藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，平均發(fā)生率逾20%，在50歲以上的患者中發(fā)生率高達(dá)50%[1-2]。近年來(lái)，諸多學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了探索，由于多巴胺(Dopamine，DA)超敏假說(shuō)對(duì)TD延遲出現(xiàn)、停藥后不能自行緩解等現(xiàn)象不能給予合理解釋，因此神經(jīng)元變性假說(shuō)受到的關(guān)注漸增。既往研究顯示，TD發(fā)生的病理基礎(chǔ)可能在于基底節(jié)神經(jīng)元變性，而氧化應(yīng)激與自由基代謝障礙在TD的發(fā)生及演進(jìn)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[3]。已有研究[4]采用抗氧化劑褪黑素治療TD模型大鼠，結(jié)果支持抗氧化劑可有效緩解TD癥狀這一理論；臨床研究結(jié)果則提示，6～8倍于常規(guī)劑量的褪黑素療效更為顯著[5]。本課題組前期研究運(yùn)用抗氧化劑維生素E(VitE)治療TD模型大鼠，提示Vit E可明顯緩解TD模型大鼠的運(yùn)動(dòng)異常[6]。因此本研究采用大劑量Vit E對(duì)TD患者進(jìn)行干預(yù)，探索其療效及可能機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 受試者均為2012年9月-2013年12月在北京回龍觀醫(yī)院的住院患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲，性別不限；③異常不自主運(yùn)動(dòng)量表(Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)總評(píng)分≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦器質(zhì)性疾病及嚴(yán)重軀體疾患；②入組前12周內(nèi)曾服用免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑；③精神癥狀明顯波動(dòng)，服藥不合作。符合入組標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)的TD患者共80例，采用Excel隨機(jī)程序?qū)⒒颊叻譃閷?duì)照組和治療組各40例，分別采用安慰劑、Vit E(劑量1 200IU/d)治療。經(jīng)12周治療，對(duì)照組脫落2例，治療組脫落1例。納入分析對(duì)照組38例(男性：28，女性：10)，治療組39例(男性：29，女性：10)。對(duì)照組年齡(52.9±7.7)歲，發(fā)病年齡(23.2±5.0)歲，總病程(28.7±8.8)年，第一次住院年齡(25.9±6.1)歲，住院次數(shù)(4.3±3.4)次，本次病程(14.1±7.8)年，目前運(yùn)用抗精神病藥物折合氯丙嗪劑量(359.0±234.0)mg/d；治療組年齡(54.5±7.1)歲，發(fā)病年齡(25.9±7.1)歲，總病程(29.4±7.8)年，第一次住院年齡(27.7±9.0)歲，住院次數(shù)為(3.5±2.2)次，本次病程(12.9±6.7)年，目前運(yùn)用抗精神病藥物折合氯丙嗪劑量(341.0±192.0)mg/d。兩組性別、年齡、發(fā)病年齡、第一次住院年齡、總病程、本次病程、住院次數(shù)、抗精神病藥物折合氯丙嗪劑量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，本研究還納入了性別、年齡匹配的44例正常健康組，其中男性35例，女性9例，年齡(46.0±6.1)歲，均為北京回龍觀醫(yī)院職工或昌平、通州區(qū)社區(qū)的健康居民，無(wú)精神疾病家族史，檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)的正常值。本研究獲得北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 TD診斷工具及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 依照Schooler等[7]的TD研究診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)全院13個(gè)病區(qū)的住院患者運(yùn)用AIMS進(jìn)行篩選(總分≥2分)，對(duì)TD的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)AIMS總分減分率對(duì)兩組患者進(jìn)行分層：減分率≥50%，30%<減分率<50%、減分率≤30%[8]，比較Vit E、安慰劑對(duì)TD的療效。減分率=(治療后總分-治療前總分)/治療前總分×100%。

1.2.2 精神狀況評(píng)定 所有入組患者的精神狀況采用PANSS評(píng)定，評(píng)價(jià)指標(biāo)為陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分以及PANSS總評(píng)分。

1.2.3 生化指標(biāo)測(cè)定 于6:30-7:00am.取空腹靜脈血5ml，肝素抗凝，離心分離血漿備用；按照超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱苷肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)檢測(cè)試劑盒(南京建成生物工程研究所)提供的方法進(jìn)行各項(xiàng)生化指標(biāo)的測(cè)定，吸光度采用比色法測(cè)定， SOD、GSH-Px、CAT活性以及MDA水平均依照公式換算而成。上述指標(biāo)由同一人進(jìn)行雙點(diǎn)測(cè)定并取平均值。

2 結(jié) 果

2.1 治療組和對(duì)照組治療前后PANSS、AIMS評(píng)分比較 治療前，兩組間PANSS、AIMS各項(xiàng)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PANSS陰性癥狀評(píng)分均較治療前低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組在治療前后AIMS除表情肌、全身評(píng)分外，其余各項(xiàng)評(píng)分均下降(P<0.05)，對(duì)照組治療前后AIMS各項(xiàng)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組PANSS、AIMS評(píng)分比較或M(Q1，Q3)

2.2 治療組與對(duì)照組AIMS總評(píng)分減分率比較 根據(jù)AIMS總評(píng)分不同的減分率對(duì)兩組患者進(jìn)行分層，比較Vit E、安慰劑對(duì)TD的療效。研究結(jié)果顯示，治療組減分率≥50%的14例，對(duì)照組2例；30%<減分率<50%，治療組10例，對(duì)照組1例；TD癥狀緩解不明顯的，治療組與對(duì)照組分別為2例和11例。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后以及兩組治療前與正常組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較 治療組、對(duì)照組治療前SOD、GSH-Px活性明顯低于正常組(P<0.05)，MDA 濃度明顯高于正常組(P<0.05)，未發(fā)現(xiàn)三組間的CAT活性存在差別(P>0.05)；治療前治療組、對(duì)照組兩組間血漿SOD、GSH-Px、CAT活性、MDA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，SOD、GSH-Px、CAT活性升高，MDA水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 正常組、治療前后血漿SOD、GSH-Px、CAT活性及MDA濃度

注：與正常組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05

3 討 論

DA受體拮抗劑的長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致DA代謝加快及釋放增加，有研究表明，DA代謝率增加可通過(guò)生成的羥自由基、多巴醌等自由基的中介作用導(dǎo)致神經(jīng)元的變性與凋亡[9-10]。自由基破壞細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層以影響其穩(wěn)定性，使重要的功能蛋白質(zhì)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞的變性或者死亡。TD的發(fā)生可能與長(zhǎng)期使用抗精神病藥物所致的DA功能活動(dòng)亢進(jìn)、自由基生成增加，并由此導(dǎo)致某些腦區(qū)的神經(jīng)元的病理改變有關(guān)[11]。Vit E為脂溶性自由基俘獲劑，可插入質(zhì)膜，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化級(jí)鏈反應(yīng)，使自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物生成減少，可能對(duì)TD有防治作用[12]。有學(xué)者運(yùn)用腦神經(jīng)瘤Neuro-2a細(xì)胞開(kāi)展研究，結(jié)果提示自由基導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡前，可使軸突變性，其機(jī)制可能為質(zhì)膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，而Vit E可通過(guò)俘獲過(guò)氧化和烷自由基以緩解這一變性過(guò)程[13]。

本研究顯示，經(jīng)Vit E系統(tǒng)治療12周，TD患者AIMS總評(píng)分及各分項(xiàng)評(píng)分(除表情肌、全身單項(xiàng)分外)均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前后對(duì)照組各分值則無(wú)顯著變化。重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，Vit E的療效顯著優(yōu)于安慰劑。諸多學(xué)者也有類似發(fā)現(xiàn)，采用Vit E治療8～12周，AIMS總評(píng)分減分率為19%～55%[12,14]。Adler等[15]采用Vit E(1 600IU/d)和安慰劑干預(yù)，開(kāi)展了隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，經(jīng)過(guò)10周的治療，TD癥狀顯著緩解；而進(jìn)一步延長(zhǎng)治療周期，患者異常不自主運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分并不能隨之下降，由此推測(cè)，10周可能是Vit E治療TD的最佳療程。本研究只設(shè)計(jì)了基線及重點(diǎn)隨訪，尚不能推斷該結(jié)論。

本項(xiàng)目組前期研究顯示，自由基代謝異常在TD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用[6]，導(dǎo)致抗氧化酶如SOD、GSH-Px、CAT等活性下降，脂質(zhì)過(guò)氧化物如血漿MDA生成增加[16]。本研究的結(jié)果顯示，治療組、對(duì)照組SOD、GSH-Px活性低于正常組(P<0.05)，MDA 濃度高于正常組(P<0.05)；Vit E治療能夠有效提高患者SOD、GSH-Px、CAT的活性，降低血漿MDA的水平(P<0.05)；安慰劑對(duì)SOD、GSH-Px、CAT活性，MDA濃度無(wú)顯著影響。本結(jié)果未顯示治療組、對(duì)照組治療前與正常組三組間的CAT活性存在差別，這可能與該酶的活性不夠穩(wěn)定有關(guān)。GSH-Px是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種重要的過(guò)氧化物分解酶，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的自由基進(jìn)行清除，保護(hù)機(jī)體免遭損傷。SOD是自由基代謝關(guān)鍵酶，在機(jī)體尤其是大腦組織中分布廣泛，對(duì)缺血、谷氨酸毒性導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷有良好的保護(hù)作用，這種保護(hù)作用可能通過(guò)促進(jìn)自由基代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)[17-18]。MDA則是脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物。本研究結(jié)果顯示，治療組、對(duì)照組血漿MDA 濃度高于正常組(P<0.05)，既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到相同結(jié)果[6]。原因在于體內(nèi)自由基濃度的增加，且其代謝酶系統(tǒng)出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜過(guò)氧化，此時(shí)MDA 濃度的增加提示了細(xì)胞損傷程度的加劇。既往研究也顯示，老齡大鼠海馬神經(jīng)元基礎(chǔ)培養(yǎng)或暴露于去極化劑中，突觸小體通過(guò)改變K+、Na+濃度升高膜電位，同時(shí)，突觸小體內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)元的變性和凋亡，而Vit E可通過(guò)提高抗氧化酶的活性逆轉(zhuǎn)這一改變，同時(shí)改善老齡大鼠的認(rèn)知功能[19]。不僅如此，Vit E的長(zhǎng)期干預(yù)可緩解腦白質(zhì)變性的進(jìn)程[20]。由此推測(cè)，Vit E的治療作用可能是通過(guò)抗氧化、減少自由基的損傷來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，Vit E可能是通過(guò)緩解自由基損傷而對(duì)TD發(fā)揮治療作用，證實(shí)了研究假設(shè)。但是由于本研究樣本較小，設(shè)計(jì)的隨訪點(diǎn)較少，要明確Vit E治療的適宜劑量、最佳療程及安全性等還需進(jìn)一步探索。而TD作為較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，其病理生理機(jī)制至今尚未闡明，也缺乏有效干預(yù)手段，進(jìn)一步探討神經(jīng)元損傷和保護(hù)因素的失衡在TD發(fā)病機(jī)制中的作用，開(kāi)發(fā)具有自由基俘獲和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)的藥物，或者某些非藥物治療方法對(duì)TD進(jìn)行預(yù)防與治療，是課題組未來(lái)的研究方向。

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Treatment of vitamin E on the patients with tardive dyskinesia and possible mechanisms

LIYan-li1,TANYun-long1*,ZHANGXiang-yang1，CAOLian-yuan1，ZOUYi-zhuang1，SUJian-min1，YANGFu-de1，HANXiao-le1，ZHOUDong-feng2

1PsychiatryResearchCenter,BeijingHuilongguanHospital,PekingUniversityTeachingHospital,Beijing100096,China2TheSixthHospital,PekingUniversity,KeyLaboratoryofMentalHealth,MinistryofHealth,Beijing100191,China*Correspondingauthor:TANYun-long,E-mail:yltan21@126.com

Objective To evaluate the therapeutic effects of vitamin E (Vit E) on the AIMS scores in schizophrenic patients with tardive dyskinesia(TD) and possible therapeutic mechanisms. Methods Eligible patients(n=80) would be randomized to receive vitamin E(1 200U/d)or placebo. The present study would be double blinded and last for 12 weeks. The symptoms of TD and psychopathology were assessed by using Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS) and Positive and Negative Symptoms Scale(PANSS) respectively, the plasma superoxide dismutase(SOD)，catalase(CAT)，glutathione peroxidase(GSH-Px)activities and maleicdialdehyde(MDA)levels were assayed.Results ①Vit E could be markedly effective in reducing the severities of dyskinesia in patients of TD, but the placebo could not improve the AIMS scores. ②The Vit E might increase the activities of SOD [baseline (85.8±18.3)U/ml, after treatment (101.5±25.1)U/ml], CAT[baseline (1.8±1.1)U/ml, after treatment (3.1±2.1) U/ml], GSH-Px [ baseline (106.8±28.3)U/ml, after treatment (133.1±31.0) U/ml] and decrease the levels of MDA[baseline (13.2±6.7)nmol/ml, after treatmDent (8.6±5.5)nmol/ml] significantly (P<0.05), however, the placebo could not effect on the biochemistry measures.Conclusion Vit E is markedly effective on reducing the severity of dyskinesia in TD, and oxidative damages might be key pathophysiological factor of TD.

Dyskinesia, Drug-induced；Oxidative stress；Vitamin E

首都臨床特色應(yīng)用研究基金資助項(xiàng)目(Z121107001012035)

100096 北京大學(xué)教學(xué)醫(yī)院北京回龍觀醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)研究中心(李艷麗，譚云龍，張向陽(yáng)，曹連元，鄒義壯，蘇建民，楊甫德，韓笑樂(lè))；100191 北京大學(xué)第六醫(yī)院，衛(wèi)生部精神衛(wèi)生學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(周東豐)

譚云龍，E-mail:yltan21@126.com

R749

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2015.05.006

2015-06-01)