朱 平

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床免疫科，全軍風(fēng)濕免疫?？蒲芯克?，陜西 西安 710000)

血管炎診治和研究進(jìn)展

朱 平

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床免疫科，全軍風(fēng)濕免疫?？蒲芯克?，陜西 西安 710000)

血管炎(vasculitides)是一組以血管壁炎癥為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病。在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，系統(tǒng)性血管炎的診斷和治療比任何疾病更具挑戰(zhàn)性，近年來，對(duì)這組疾病的病理和發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷深入，血管炎的分類、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室診斷的方法和治療不斷發(fā)展和完善。

系統(tǒng)性血管炎；分類；診斷；治療

血管炎(vasculitides)是一組以血管壁炎癥為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病。血管發(fā)生炎癥后，如為局灶性可導(dǎo)致血管瘤形成甚或破裂；如為節(jié)段性(血管全周徑受損)則可能發(fā)生血管狹窄，最終閉塞。血管炎癥狀往往出于血管供血區(qū)的供血不足、出血、梗死，其預(yù)后取決于受累血管的大小、數(shù)量和部位。目前研究歸納出，至少有20多種原發(fā)性和10多種繼發(fā)性血管炎，見表1。在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，系統(tǒng)性血管炎的診斷和治療比任何疾病更具挑戰(zhàn)性，近年來，對(duì)這些疾病的病理和發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷深入，血管炎的分類、診治的方法不斷發(fā)展和完善[1～4]。

1 分類的完善與更新

在臨床上，對(duì)于疑似血管炎的患者，經(jīng)常因?yàn)槿狈ψ銐虻牟±硪罁?jù)和特異實(shí)驗(yàn)室檢查，很難對(duì)其進(jìn)行確切分類。同時(shí)，為了交流、診治和研究，不斷更新和完善血管炎的分類十分必要。但由于血管炎本身的異質(zhì)性和臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，以及對(duì)各種血管炎病因和發(fā)病機(jī)制缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，雖然歷史上有過多種綜合分類方案，隨著對(duì)這些疾病認(rèn)識(shí)的深入，血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷完善。

第一份“現(xiàn)代的”系統(tǒng)性血管炎病例是19世紀(jì)60年代由臨床醫(yī)師Kussmaul和病理醫(yī)生Maier記載。該病例是一位具有發(fā)熱、厭食、感覺異常、肌無力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動(dòng)脈的結(jié)節(jié)性炎性損害，稱為結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎(periarteritisnodosa)。此后一段時(shí)間，該病例一直作為各種類型血管炎病變分類的參考。1903年，F(xiàn)errari在報(bào)道類似病例時(shí)稱之為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritisnodosa)，后來被稱為“經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎”[5，6]。1952年，Zeek首次對(duì)血管炎進(jìn)行了分類，并首次提出了壞死性血管炎用以區(qū)分5類系統(tǒng)性血管炎，包括超敏性血管炎、變應(yīng)性血管炎、風(fēng)濕性動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎和顳動(dòng)脈炎[7]。1990年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)，主要就結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性血管炎(ghurg-strauss syndrome)、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)、超敏性血管炎、過敏性紫癜、顳動(dòng)脈炎和大動(dòng)脈炎7種明確的血管炎病進(jìn)行了分析定義[8，9]。鑒于分類不只為診斷、治療目的，而且為取得共識(shí)便于統(tǒng)一選擇病例供研究、報(bào)道之用，1994年來自6個(gè)不同國(guó)家、不同中心、不同專業(yè)的一些學(xué)者聚會(huì)于美國(guó)北卡里羅納州Chapel Hill，即第一屆國(guó)際Chapel Hill會(huì)議(Chapel Hill Consensus Conference，CHCC)，修訂了系統(tǒng)性血管炎的命名方法。雖然沒有建立正式的血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，但確定了10種類型血管炎的定義[10]，見表2。2012年，第二屆CHCC進(jìn)一步完善和修訂了系統(tǒng)性血管炎分類和命名[2]，見表3。

表1 根據(jù)主要受累血管大小進(jìn)行分類的血管分類

*可以累及小、中和大血管；?免疫復(fù)合物在原位形成，不同于免疫復(fù)合物介導(dǎo)的其他形式的血管炎；#常有小血管和中等血管重疊受累；§并非所有癥狀均與ANCA相關(guān)，ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

表2 1994 年CHCC系統(tǒng)性血管炎的命名及病名定義

大血管指主動(dòng)脈及其導(dǎo)向主要部位(如肢體、頭頸)的最大分支；中等動(dòng)脈指主要臟器動(dòng)脈(如腎、肝、冠狀、腸系膜動(dòng)脈)；小血管指微小靜脈、毛細(xì)血管、微小動(dòng)脈及是體內(nèi)與微小動(dòng)脈連接的遠(yuǎn)端動(dòng)脈分支。有些小及大血管的血管炎病可能累及中等血管，但大及中等血管的血管炎不累及比動(dòng)脈小的血管

表3 CHCC 2012年血管炎分類新命名

2 發(fā)病機(jī)制和病理進(jìn)展[11～14]

血管炎發(fā)病機(jī)制是多方面的，而且往往一種病中或在病程不同階段可有多方面機(jī)制都起作用。造成血管炎機(jī)制大致有以下幾種。

2.1 病毒抗原和免疫異常的作用 已證實(shí)丙型肝炎病毒(HCV)在90%原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥患者發(fā)病中起重要作用。人免疫缺陷病毒(HIV)可引起白細(xì)胞碎裂性血管炎、嗜酸細(xì)胞性血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性血管炎以及淋巴瘤樣肉芽腫病。大動(dòng)脈炎(Takayasu’s arteritis，TA)與較高的結(jié)核病暴露相關(guān)，以及用皰疹病毒感染血管中膜層平滑肌細(xì)胞已建立一種TA小鼠模型，提示感染性病因的存在。此外，大多數(shù)血管炎也都不同程度與免疫異常發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(GCA)，炎癥多發(fā)生在始于主動(dòng)脈弓的中等肌性動(dòng)脈。炎癥常以節(jié)段的模式影響動(dòng)脈(造成動(dòng)脈的“跳越性病變”)，也可累及較長(zhǎng)的一段動(dòng)脈。最常見和嚴(yán)重的病變見于淺表顳動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、眼和睫狀后動(dòng)脈。在疾病的早期，淋巴細(xì)胞聚集僅限于內(nèi)外彈力層或外膜。更晚期病例的標(biāo)志是血管內(nèi)膜增厚和顯著的細(xì)胞浸潤(rùn)。在病變嚴(yán)重的部位，血管的全層都受到影響。受累動(dòng)脈各層均有其特異的炎癥改變。血管外膜的樹突狀細(xì)胞，可呈遞抗原促進(jìn)T細(xì)胞活化和分化，Th1細(xì)胞分泌干擾素-γ(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)，Th17細(xì)胞分泌IL-17。浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞，分泌IL-1、IL-6和TGF-β。血管中膜主要是巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，可產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶和氧自由基。接近內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞分泌一氧化氮并融合形成合胞體-巨細(xì)胞，可分泌血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和其他促內(nèi)膜增生的物質(zhì)[1，11]。與GCA相似，TA是一種針對(duì)大彈力動(dòng)脈的自身免疫性疾病，亦以全動(dòng)脈炎為特征，包括樹突細(xì)胞、T細(xì)胞(以分泌穿孔素的殺傷性T淋巴細(xì)胞為主)、自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。與GCA相同，TA中T細(xì)胞受體為寡克隆的，提示這兩種血管炎是因T細(xì)胞對(duì)某種未知的特定抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)所致。由慢性血管壁炎癥導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成、血管狹窄或血栓形成等在TA中較GCA中更常見。TA較少發(fā)生動(dòng)脈夾層，發(fā)生率低于梅毒性主動(dòng)脈動(dòng)脈炎。與GCA相似，TA的炎性病變可呈連續(xù)或節(jié)段性分布，晚期TA以內(nèi)膜增生疊加動(dòng)脈粥樣硬化、中膜壞死并瘢痕形成和外膜纖維化為特征。近年來對(duì)TA的研究顯示有三條通路參與TAK的發(fā)病，其中兩種細(xì)胞CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及其產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子IL-6、NF-α和IL-17在發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用。

2.2 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)的作用 ANCA是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中初級(jí)顆粒為靶抗原的自身抗體。兩種類型ANCA與血管炎相關(guān)：抗蛋白酶3(PR3)-ANCA和抗髓過氧化物酶(MPO)-ANCA，PR3和MPO分別是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞初級(jí)顆粒中發(fā)現(xiàn)的兩種不同的絲氨酸蛋白酶。既往研究認(rèn)為ANCA相關(guān)血管炎(AAV)病變組織中缺乏免疫球蛋白或補(bǔ)體沉積，是“寡免疫”炎癥相關(guān)血管炎。目前研究發(fā)現(xiàn)，有更多分子和細(xì)胞參與AAV的發(fā)病機(jī)制。首先是傳統(tǒng)的中性粒細(xì)胞途徑，感染性促發(fā)因子、某些藥物或其他環(huán)境刺激因子，可觸發(fā)/調(diào)理中性粒細(xì)胞，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子，擴(kuò)增循環(huán)的效應(yīng)T細(xì)胞?；罨闹行粤＜?xì)胞高表達(dá)ANCA抗原和黏附分子，ANCA可結(jié)合活化的中性粒細(xì)胞膜表面相應(yīng)抗原，增加中性粒細(xì)胞對(duì)血管壁的黏附和穿膜能力，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒并釋放活性氧族和蛋白水解酶，包括MPO和PR3，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷甚至壞死性血管炎。ANCA亦可結(jié)合至內(nèi)皮細(xì)胞膜表面黏附的PR3/MPO形成免疫復(fù)合物，通過替代途徑活化補(bǔ)體進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，參與促進(jìn)壞死性血管炎發(fā)生發(fā)展。其次T細(xì)胞途徑通過抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞(Teffs)/記憶T細(xì)胞(Tems)擴(kuò)增，導(dǎo)致T細(xì)胞亞群失衡，產(chǎn)生大量致炎細(xì)胞細(xì)胞因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化。此外，T、B細(xì)胞相互作用增加自身抗體ANCA產(chǎn)生。擴(kuò)增的循環(huán)Teffs遷入靶器官如肺和腎臟，促進(jìn)肉芽腫形成導(dǎo)致組織破壞。

肉芽腫由T、B細(xì)胞、巨細(xì)胞和樹突細(xì)胞等多種細(xì)胞組成并產(chǎn)生ANCA。在血管內(nèi)中性粒細(xì)胞凋亡和降解形成中性粒細(xì)胞外的陷阱(NET)，在AAV中過量的NET形成，抗原提呈細(xì)胞(APC)結(jié)合來自NET的 MPO和PR3提呈給自身反應(yīng)性T細(xì)胞，自身反應(yīng)性T細(xì)胞識(shí)別MPO/PR3，輔助自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生更多的ANCA，促進(jìn)炎癥和損傷進(jìn)一步發(fā)展。

2.3 免疫復(fù)合物的作用 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷參與多種類型的血管炎發(fā)病，并且與其他免疫損傷機(jī)制相疊加。與GCA相似，多數(shù)TA患者攜帶抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，這種抗體能夠通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎性細(xì)胞因子、黏附分子的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡等機(jī)制損傷血管。針對(duì)血管基底膜Ⅳ型膠原蛋白α3鏈自身免疫反應(yīng)引起肺、腎的毛細(xì)血管炎，導(dǎo)致嚴(yán)重的肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture syndrome)。抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可促進(jìn)白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，以及抗體依賴性細(xì)胞毒作用。內(nèi)皮細(xì)胞接觸IL-1、抗腫瘤壞死因子、γ-干擾素后，則更增強(qiáng)表面抗原的表達(dá)與抗體發(fā)生作用。川崎病兒童的抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可使刺激后的內(nèi)皮細(xì)胞溶解?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體亦可見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及硬皮病。

3 診斷技術(shù)的進(jìn)展

3.1 影像學(xué)檢查 近年來，影像學(xué)方法和技術(shù)的進(jìn)步以及血管造影、核磁共振血管成像(MRA)、CT血管成像(CTA)、血管B超、正電子發(fā)射體層攝影(PET)等技術(shù)在系統(tǒng)性血管病炎尤其是大血管炎診斷的應(yīng)用，提高血管炎的早期診斷，和病變范圍、程度及疾病活動(dòng)狀態(tài)的評(píng)估[3，15～17]。本文以TA的診斷和評(píng)估為例，看影像學(xué)技術(shù)和應(yīng)用的進(jìn)展。

3.1.1 B超 通過B超可以了解血管壁的情況，管腔是否有狹窄，測(cè)量最狹窄處的內(nèi)徑及其峰流速，觀察頻譜的改變，幫助判斷上下游是否有其他病變，并可檢測(cè)動(dòng)脈瘤。近年來發(fā)展起來的高分辨B超，可以更清晰地看到管腔的情況和管壁的病變，顯示管壁增厚的“通心粉”征，是B超診斷大動(dòng)脈炎的一個(gè)特異性表現(xiàn)。增強(qiáng)B超：注射造影劑后可清晰看到動(dòng)脈壁的增強(qiáng)和管腔的狹窄，造影劑經(jīng)過一定時(shí)間排泄后，可以看到管壁上有攝取，提示管壁存在一定程度的病變。由此不僅可以看到是否有管壁的增厚，而且可以看到管壁上是否有活動(dòng)性炎癥。有助于臨床診斷病變的程度和活動(dòng)性。

B超的優(yōu)點(diǎn)是易于普及、價(jià)格便宜和無創(chuàng)，可以用于觀察管壁、管腔變化。新一代高分辨B超和增強(qiáng)B超還可以觀察病變活動(dòng)和進(jìn)展情況，用于療效隨訪。普通B超無法區(qū)分是否為活動(dòng)性病變。B超的缺點(diǎn)是對(duì)于各種血管檢查都沒有正常值，缺乏操作與檢測(cè)指標(biāo)的規(guī)范化，操作者之間的技術(shù)差異很大，檢查過程耗時(shí)長(zhǎng)，對(duì)于位置較深的血管和較胖的個(gè)體的檢測(cè)存在局限性。增強(qiáng)B超設(shè)備昂貴，操作技術(shù)比價(jià)復(fù)雜，目前還只是在研究階段，尚未在臨床普及，其作用還處于探索階段。

3.1.2 血管造影和CTA技術(shù) 血管造影和CTA可觀察血管壁增厚，確定病變累及范圍，準(zhǔn)確描繪血管狹窄、血管閉塞和血管瘤，是診斷TAK的金標(biāo)準(zhǔn)。缺點(diǎn)是主要用于觀察血管炎的晚期表現(xiàn)，如狹窄、閉塞和動(dòng)脈瘤，不能用于早期診斷，且難以區(qū)分疾病的活動(dòng)程度。血管造影檢查有創(chuàng)，價(jià)格較貴，患者需接受X射線，并可能出現(xiàn)造影劑過敏，難以用于常規(guī)檢查和隨診。

3.1.3 MRA MRA是近年來用于血管炎的診斷方法，T2加權(quán)抑制序列可觀察到血管壁的增厚和水腫、管腔狹窄等診斷大血管炎的重要指標(biāo)。管壁水腫提示存在活動(dòng)性病變，并可在冠狀面和矢狀面觀察，確定病變范圍、血管狹窄程度和管壁的活動(dòng)性病變，用于病變進(jìn)展評(píng)估及療效判斷。此方法無射線暴露。缺點(diǎn)是儀器設(shè)備價(jià)格昂貴，需要較大技術(shù)人力的投入，因此僅在一些專科醫(yī)院開展，在我國(guó)難以用于常規(guī)的隨診。

3.1.4 PET-CT PET-CT可觀測(cè)病變的活動(dòng)性和范圍，用于療效評(píng)估，屬無創(chuàng)性檢查。缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，病程長(zhǎng)的慢性活動(dòng)性病變可能被忽視，目前綜合分析認(rèn)為，PET-CT對(duì)大動(dòng)脈炎診斷的價(jià)值中等。

3.2 特異性實(shí)驗(yàn)室檢查

3.2.1 自身抗體檢測(cè) 主要包括ANCA-抗原系列：包括PR3、PR3-ANCA、MPO和MPO-ANCA?？鼓I小球(GBM)抗體和抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體。不同AAV亞型的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室特征比較見表4。

3.2.2 相關(guān)病毒抗原/抗體復(fù)合物檢測(cè) 主要包括乙型肝炎病毒抗原/抗體復(fù)合物系列和丙型病毒抗原/抗體復(fù)合物等。

3.2.3 其他 主要包括免疫球蛋白及其亞型、補(bǔ)體系統(tǒng)、免疫復(fù)合物、冷球蛋白等。

3.3 組織病理學(xué)檢查 是多種血管炎的確診指標(biāo)(表5)。

表4 AAV不同亞型的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室特征比較 (%)

表5 系統(tǒng)性血管炎的病理特點(diǎn)

4 治療藥物和治療策略的進(jìn)展[18～22]

4.1 目前常用于血管炎治療的藥物 ①糖皮質(zhì)激素：潑尼松(Pred)、甲基強(qiáng)的松龍等；②免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺(CYC)、硫唑嘌呤(AZA)、甲氨喋呤(MTX)、霉酚酸酯(MMF)、來氟米特(LEF)、環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(TAK)、沙利度胺(Thal)、硫酸羥氯喹(HCQ)等；③生物制劑：TNF-α抑制劑(包括Infliximab，Etanercept及其類似物益賽普、強(qiáng)克等，Adalimumab等)、抗-CD20單抗(rituximab)、抗IL-6 單抗。

4.2 治療策略的進(jìn)展 包括建立個(gè)體化、分層治療和達(dá)標(biāo)治療的理念：誘導(dǎo)緩解、維持緩解。以AAV的治療為例：誘導(dǎo)緩解治療：主要采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑：CTX、MTX；維持緩解治療：主要采用傳統(tǒng)免疫抑制劑：AZA、MTX、MMF、LEF。

糖皮質(zhì)激素是傳統(tǒng)治療系統(tǒng)性血管炎的一線藥物，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑：MTX、CTX、硫唑嘌呤、來氟米特、鈣調(diào)蛋白抑制劑(環(huán)孢素A、他克莫司)、霉酚酸酯的應(yīng)用，有助于誘導(dǎo)疾病緩解和持續(xù)緩解，減少糖皮質(zhì)激素的用量和療程，及其毒副作用。但迄今尚未有哪一種藥物效果更佳的詢證醫(yī)學(xué)研究報(bào)道。

關(guān)于抗TNF抑制劑Etanercept、Infliximab和Adalimumab，IL-6抑制劑托珠單抗以及抗CD20人鼠嵌合性單克隆抗體(rituximab利妥昔單抗)治療難治性系統(tǒng)性血管炎的臨床研究取得了很好的效果，但也有效果不佳的病例報(bào)道。生物靶向治療在系統(tǒng)性血管炎的治療中已有重要的一席之地，但其療效和安全性還有待于進(jìn)一步的研究和評(píng)價(jià)。

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Research Advances in diagnosis and treatment of Vasculitides

ZHU Ping

(Department of Clinical Immunology，Xi-Jing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Institute of Rheumatism and Immunology，PLA，Xi’an 710000，China)

Vasculitides is a group of heterogeneous diseases with the vascular wall inflammation as the main performance.The diagnosis and treatment of systemic vasculitis is much more challenging than any other diseases in the field of clinical medicine.In recent years，the classification，imaging，laboratory diagnostic methods and treatment of the vasculitides are receiving continuous development and improvement as the further understanding of the pathology and pathogenesis of vasculitides.

Systemic Vasculitis；Classification；Diagnosis；Treatment

朱 平，女，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后指導(dǎo)教師。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫?？品謺?huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)副主任委員，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)副主任委員，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)會(huì)員?！禔rthritis Research and Therapy》、《Rheumatology International》等雜志審稿人。享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼。主要研究方向：風(fēng)濕免疫疾病的免疫介導(dǎo)機(jī)理及診斷和治療新途徑、新技術(shù)。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0005-06

2015-07-24)