牟凌梅，羅 華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

牟凌梅，羅 華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

無癥狀性頸動脈狹窄(aCAS)是引起認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。本文就當(dāng)前無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)、病理機(jī)理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

無癥狀性頸動脈狹窄；認(rèn)知障礙；事件相關(guān)電位

無癥狀性頸動脈狹窄(asymptomatic carotid artery stenosis,aCAS)是指無腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作的頸動脈粥樣硬化性狹窄，它與認(rèn)知功能的關(guān)系越來越受到重視。多數(shù)研究顯示，無癥狀性頸動脈狹窄是引起認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。本文就當(dāng)前無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)、病理機(jī)理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 無癥狀性頸動脈狹窄及認(rèn)知功能

1.1 無癥狀性頸動脈狹窄 在中國非卒中的老年人中，認(rèn)知障礙和頸動脈狹窄的發(fā)生率與年齡密切相關(guān)，隨年齡的增高呈上升趨勢[1]。頸動脈狹窄的病因較多，最常見的是頸動脈粥樣硬化性狹窄。臨床上，頸動脈粥樣硬化性狹窄可分為有癥狀性和無癥狀性，出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或相應(yīng)腦供血區(qū)的缺血性腦卒中表現(xiàn)的稱為有癥狀性頸動脈狹窄，而無癥狀性頸動脈狹窄則缺乏以上癥狀。近年來無癥狀性頸動脈狹窄已被公認(rèn)為缺血性卒中發(fā)生的危險因素，Balestrini等[2]研究表明，進(jìn)展型無癥狀頸動脈狹窄患者發(fā)生血管事件的風(fēng)險明顯增加。

1.2 認(rèn)知功能障礙 指知覺、注意、記憶等過程發(fā)生障礙，導(dǎo)致對新知識的學(xué)習(xí)或?qū)σ勋@取知識的應(yīng)用能力下降，主要表現(xiàn)在語言、記憶、視覺空間功能等多個方面的受損及認(rèn)知能力降低，患者通常伴有行為或情感的異常以及在日常生活中社交和工作能力減退[3]。

1.3 無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知障礙相關(guān) 20世紀(jì)80年代，有學(xué)者通過對6例無癥狀性頸動脈狹窄患者的研究，明確地提出無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知障礙相關(guān)。最近，Chang[4]在對763名頸動脈狹窄患者和6308名無頸動脈狹窄患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，之間有明確的統(tǒng)計學(xué)意義，無癥狀性頸動脈狹窄不再被認(rèn)為是臨床沉默，它可能已經(jīng)存在認(rèn)知損害。

2 認(rèn)知功能障礙的評估

認(rèn)知功能的評估包括對總體認(rèn)知功能的評估及對記憶力、執(zhí)行功能、語言等認(rèn)知功能分項的評估。(1)總體認(rèn)知功能的評估可選擇簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination table，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)、Mattis癡呆評估量表、阿爾茲海默病評估量表、血管性癡呆評估量表等。其中MMSE及MoCA被廣泛運(yùn)用于無癥狀性頸動脈狹窄的總體認(rèn)知功能的評估，且MoCA 在對頸動脈狹窄所致的認(rèn)知功能障礙評估中被證實是一個敏感的評估工具[5]，適用于無癥狀性頸動脈狹窄患者的認(rèn)知功能評估[6]。(2)記憶力可分為情景記憶、語義記憶、工作記憶等，記憶力評估最重要的是對情景記憶的評估，其主要通過對學(xué)習(xí)和延遲回憶測驗實現(xiàn)，評估內(nèi)容包括短時延遲回憶、長時延遲回憶、長時延遲再認(rèn)以及瞬時回憶等，不同指標(biāo)聯(lián)合能夠反映記憶的編碼、儲存和提取3個基本過程，對記憶障礙的特征進(jìn)行有效的顯示。(3)執(zhí)行功能指有效的啟動并完成有目的活動的能力，主要包括抽象思維、工作記憶、定勢轉(zhuǎn)移和反應(yīng)抑制等。執(zhí)行功能的評估測驗很多，其側(cè)重于執(zhí)行功能的不同環(huán)節(jié)，主要包括：連線測驗、數(shù)字-符號轉(zhuǎn)換測驗、語義流暢性分類測驗等。(4)語言功能包括對文字的理解和運(yùn)用，語言能力受損或者喪失稱為失語。失語常用的評估方法有詞語流暢性測驗(verbal fluency test)、Token 測驗、漢語失語成套測驗(aphasia battery of chinese)等。其它的認(rèn)知功能評估包括運(yùn)用功能及視空間結(jié)構(gòu)能力的評估等。對無癥狀性頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能的評估有助于對其認(rèn)知障礙的特點(diǎn)進(jìn)行深入的探索。

3 無癥狀性頸動脈狹窄認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)

無癥狀性頸動脈狹窄所致認(rèn)知障礙的臨床及神經(jīng)心理學(xué)特點(diǎn)尚不明確。一項入組330人的單中心前瞻性研究顯示，有明顯頸動脈狹窄而無卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(rransient ischemic attack，TIA)病史的患者，與無頸動脈狹窄患者相比有顯著的認(rèn)知功能損害。嚴(yán)重單側(cè)頸動脈狹窄患者的認(rèn)知功能損害僅發(fā)生在由閉塞血管供血的腦半球，而從暢通頸動脈獲得血供的腦半球在認(rèn)知測試中則未出現(xiàn)受損跡象。雙側(cè)頸動脈狹窄患者在各項認(rèn)知測驗中均顯示明顯受損，這與近期一項研究相一致，即相較于無頸動脈狹窄而言，單側(cè)頸動脈狹窄可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，而雙側(cè)狹窄出現(xiàn)認(rèn)知障礙及血流動力學(xué)的改變則更為顯著[7]。Landgraff 等[8]研究表明左側(cè)或雙側(cè)頸動脈狹窄引起重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗評估的認(rèn)知領(lǐng)域損害，右側(cè)頸動脈狹窄主要引起視空間、視結(jié)構(gòu)、瞬時記憶及延遲回憶的認(rèn)知領(lǐng)域損害。Silvestrini等[9]發(fā)現(xiàn)，左側(cè)頸動脈狹窄患者存在語言功能受損，而右側(cè)頸動脈狹窄患者存在視空間及視結(jié)構(gòu)功能受損，這同國內(nèi)崔秀英等[10]的研究相一致。其結(jié)果顯示左側(cè)頸動脈狹窄患者的句子復(fù)述得分顯著低于右側(cè)頸動脈狹窄患者，而交替連線、畫鐘及延遲回憶得分則顯著高于右側(cè)頸動脈狹窄患者。出現(xiàn)這種認(rèn)知障礙差異的原因在于左側(cè)大腦半球為優(yōu)勢半球，在語言、記憶等行為上起主導(dǎo)作用，而右側(cè)大腦半球主要掌管視空間功能。這也解釋了狹窄部位的差異可能出現(xiàn)不同的認(rèn)知障礙特點(diǎn)，這個觀點(diǎn)與Balestrini等[11]的觀點(diǎn)相一致。

國內(nèi)已有動物實驗證據(jù)表明，狹窄程度越大，認(rèn)知障礙程度越明顯，這一觀點(diǎn)與周振華等[12]基于動物實驗的研究結(jié)果相一致，不同程度頸動脈狹窄的大鼠均存在認(rèn)知功能障礙，并且認(rèn)知功能障礙程度與狹窄程度呈正相關(guān)。近期部分對無癥狀性頸動脈狹窄患者的研究也發(fā)現(xiàn)，狹窄嚴(yán)重程度越大，認(rèn)知功能下降越加明顯。然而，也有一些相反的證據(jù)：劉勇等[13]的研究表明詞語流暢實驗及符號-數(shù)字模式測試與狹窄程度無明顯相關(guān)；崔秀英等[10]的研究結(jié)果表明，頸動脈狹窄程度與認(rèn)知損害程度無明顯的關(guān)系。就頸動脈狹窄程度和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性還需進(jìn)一步探討。

頸動脈狹窄所致認(rèn)知功能的改變除與頸動脈狹窄部位和狹窄程度相關(guān)外，機(jī)體側(cè)支代償?shù)淖陨碚{(diào)節(jié)作用也與認(rèn)知功能損傷程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)左右側(cè)頸動脈狹窄的認(rèn)知功能損害是不同的，若患者為一側(cè)優(yōu)勢供血，而非優(yōu)勢側(cè)頸動脈狹窄，認(rèn)知功能的損害程度取決于非優(yōu)勢側(cè)狹窄程度及側(cè)支代償?shù)慕ⅰ．?dāng)單側(cè)或雙側(cè)頸動脈狹窄大于70%，在顱底動脈環(huán)(willis環(huán))結(jié)構(gòu)完整，前后交通動脈發(fā)育正常的前提下，前交通動脈開放47%～72%，后交通動脈開放30%～55%，側(cè)支循環(huán)的開放一方面取決于頸動脈的狹窄程度，另一方面可一定程度地改善頸動脈狹窄所致的認(rèn)知功能障礙[14]。國內(nèi)有研究表明，頸動脈狹窄而無側(cè)支代償，認(rèn)知障礙的發(fā)生率高于有側(cè)支代償者，側(cè)支循環(huán)能改善腦組織部分病變的供血情況，認(rèn)知障礙出現(xiàn)率與頸動脈狹窄程度成正比[15]。正是由于這種側(cè)支循環(huán)代償機(jī)理的存在，一定程度上解釋了頸動脈狹窄和認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究中所出現(xiàn)相矛盾的結(jié)果，但仍需對其進(jìn)行進(jìn)一步的探討研究。

4 無癥狀性頸動脈狹窄所致認(rèn)知障礙的可能機(jī)理

無癥狀頸動脈狹窄所致認(rèn)知障礙的可能機(jī)理包括：(1)低灌注。無癥狀性頸動脈狹窄形成的腦血流低灌注使得腦組織長期處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致腦組織對葡萄糖利用率降低，造成腦組織能量代謝異常，海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子超載、自由基產(chǎn)生過多、興奮性氨基酸、神經(jīng)介質(zhì)記憶神經(jīng)肽分泌亢進(jìn)等，導(dǎo)致與認(rèn)知相關(guān)的腦組織功能區(qū)受損。(2)靜息性腦梗死(silent cerebral infarction,SCI)。指無任何腦卒中的病史和相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)體征,在行常規(guī)的頭顱MRI或CT過程中發(fā)現(xiàn)的腦梗死病灶,或即使有神經(jīng)系統(tǒng)體征，但與腦梗死部位并無關(guān)聯(lián)，即此病灶為非責(zé)任病灶[16]。國外有研究發(fā)現(xiàn)靜息腦梗死與頸動脈狹窄程度呈正相關(guān)，靜息腦梗死可能是頸動脈狹窄與認(rèn)知損害的中間環(huán)節(jié)。(3)大腦連接網(wǎng)絡(luò)破壞。最近Cheng等[17]關(guān)于嚴(yán)重的無癥狀性頸動脈狹窄的患者認(rèn)知功能與大腦內(nèi)部連接功能的研究發(fā)現(xiàn)，重度頸動脈狹窄的患者存在彌散性白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接的損害以及特定區(qū)域的功能連接損害，以額頂葉網(wǎng)絡(luò)及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)為主，這些特定形式的網(wǎng)絡(luò)連接破壞與認(rèn)知損害直接相關(guān)，且不同網(wǎng)絡(luò)模式的中斷表現(xiàn)出與其相關(guān)的認(rèn)知功能損害，同時也指出大腦連接功能可能為腦缺血與再灌注提供更早更有用的生物標(biāo)志。

5 無癥狀性頸動脈狹窄認(rèn)知功能障礙的事件相關(guān)電位

事件相關(guān)電位(P300)是一種特殊的誘發(fā)電位，它受心理因素的影響較大，如：經(jīng)驗、決策、意向等，其與人的高級心理活動密切相關(guān)，可利用其對認(rèn)知功能進(jìn)行客觀的評價。Linden等[18]用功能MRI研究P300的起源，發(fā)現(xiàn)靶刺激后首先在兩側(cè)緣上回、島蓋和腦島皮質(zhì)信號活躍，然后轉(zhuǎn)向額葉和頂葉皮質(zhì)。無癥狀性頸動脈狹窄的患者由于腦低灌注狀態(tài)，導(dǎo)致腦實質(zhì)受損，從而受損部位相關(guān)的認(rèn)知改變，因此，P300改變有其病理學(xué)基礎(chǔ)。Taghavy等[19]對單側(cè)無癥狀性頸動脈狹窄的患者的P300進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單側(cè)無癥狀性頸動脈狹窄的患者P300潛伏期顯著延長，波幅顯著性減低，提示P300能夠在早于臨床癥狀出現(xiàn)以前用以評價頸動脈狹窄患者的認(rèn)知損害。王蓓等[20]近期研究顯示隨著頸動脈狹窄程度的加重，P300潛伏期延長、波幅降低越明顯，患者對外部刺激進(jìn)行分類、編碼、識別的速度越來越慢。綜上，P300檢測可早期發(fā)現(xiàn)無癥狀頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能改變。

6 解除頸動脈狹窄后對認(rèn)知功能的影響

對于無癥狀性頸動脈狹窄的干預(yù)有助于降低缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險、延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展過程，如抗血小板藥物和降壓藥物能降低無癥狀性頸動脈狹窄患者的卒中風(fēng)險。除藥物預(yù)防外，還可以行頸動脈支架植入術(shù)(carotid artery stent implantation，CAS)及頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy,CEA)，它們都旨在解除頸動脈狹窄，特別是對于中-重度狹窄，以期改善頸動脈狹窄患者的認(rèn)知功能，多數(shù)研究結(jié)果表明CAS及CEA可使認(rèn)知功能得到一定程度地改善。Cheng等[21]對有頸動脈狹窄伴輕度認(rèn)知障礙的患者行頸動脈支架術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)CAS有助于提升認(rèn)知功能，且認(rèn)知功能的改善與腦灌注的改善緊密相連，這也從另一方面反映出認(rèn)知功能障礙與大腦低灌注相關(guān)。同時，有研究顯示CEA對于無癥狀性頸動脈狹窄患者能明顯改善其認(rèn)知障礙，重度狹窄的患者獲益更明顯。CAS及CEA術(shù)后解除了頸動脈狹窄，糾正了大腦的低灌注狀態(tài)，使大腦血流量增加，氧供增加，減輕了低灌注對神經(jīng)元的損傷，同時一定程度地恢復(fù)對缺血缺氧敏感及認(rèn)知相關(guān)腦功能區(qū)功能，從而使頸動脈狹窄的患者認(rèn)知功能得到改善。然而，Maggio等[22]的研究結(jié)果表明CEA或CAS術(shù)后認(rèn)知功能的改善不明顯，甚至有相反的結(jié)果顯示，CEA及CAS會加重認(rèn)知功能的損傷，其主要機(jī)理主要可能與術(shù)后微栓塞及低灌注相關(guān)。

7 結(jié) 論

目前大量研究表明頸動脈狹窄與認(rèn)知障礙密切相關(guān)，無癥狀性頸動脈狹窄最終可能發(fā)展為癥狀性，其在大量文獻(xiàn)報道與臨床研究中已被證明是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。頸動脈狹窄所致認(rèn)知損害與大腦半球功能相關(guān)，它之所以影響認(rèn)知功能，主要與低灌注、靜息腦梗死和大腦網(wǎng)絡(luò)連接的破壞相關(guān)，具體機(jī)理尚未明確，仍需進(jìn)一步研究，而解除動脈狹窄可能一定程度上改善認(rèn)知功能。當(dāng)前這方面的研究大多尚處在起步階段，而無癥狀性頸動脈狹窄由于缺乏臨床癥狀與體征，得不到患者的及時重視，導(dǎo)致病情繼續(xù)發(fā)展惡化，這方面需要得到臨床各個科室醫(yī)師重視，和輔助科室一起加強(qiáng)篩查，實現(xiàn)多學(xué)科綜合治療。

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牟凌梅，175924460@qq.com

R543.5

A

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150113.1641.006.html

2014-05-08)