周仁鵬，陳飛虎

(安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230032)

酸敏感離子通道在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中作用的研究進(jìn)展

周仁鵬，陳飛虎

(安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230032)

酸敏感離子通道(acid-sensing ion channels, ASICs)是一類胞外H+激活的陽離子通道，屬于阿米洛利敏感的上皮鈉通道/退變素(epithelial Na+channels/ degenerin, ENaC/DEG)超家族中的一員，該通道廣泛分布在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并且具有重要的生物學(xué)功能。近來研究表明，ASICs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。該文對ASICs的細(xì)胞生物學(xué)特點以及ASICs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中對炎癥、疼痛和軟骨損傷等方面的作用進(jìn)行綜述。

酸敏感離子通道；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；酸中毒；鈣；炎癥；靶點

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA) 是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病，它的基本病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥，進(jìn)而造成關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形[1]。近些年從細(xì)胞和分子水平研究RA的機制已經(jīng)獲得巨大進(jìn)步，但是目前仍未找到有效治療RA的藥物。早在1980年,Krishtal等[2]就已經(jīng)在神經(jīng)元上記錄到氫離子激活的陽離子電流，但其研究進(jìn)展緩慢，直到1997年由Waldmann等[3]克隆了第1個酸敏感離子通道(ASICs)亞基后，對ASICs的研究在近幾年成為研究的熱點之一，其在組織缺血、缺氧、酸化、炎癥、疼痛、傷害感覺等過程中都起著重要作用，而這也為RA的機制研究提供一個新的方向，并為RA臨床治療提供方向和思路。

1 ASICs的細(xì)胞生物學(xué)特點

1.1 ASICs的基本構(gòu)型ASICs又稱H+非電壓門控陽離子通道，屬于阿米洛利敏感的上皮鈉通道/退變素(epithelial Na+channels/degenerin, ENaC/DEG)超家族中的一員。到目前為止，已克隆出來由4個基因編碼的7個ASIC亞 基：ASIC1a(ASIC/ASICα/BNaC2α)、ASIC1b(ASICβ)、ASIC1b2(BNaC2β)、ASIC2a(MDEG1/BNaC1α/BNC1a)、ASIC2b(MDEG2/BNaC1β)、ASIC3(DRASIC/TNaC)、ASIC4(SPASIC)[4]。每個ASIC亞基大約包含500多個氨基酸，已發(fā)現(xiàn)每個ASIC亞基包含兩個跨膜區(qū)域(TM1和TM2)、1個大的胞外環(huán)和胞內(nèi)C末端和N末端(Fig 1)[5]。晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)ASICs是以三聚體形式存在的[6]。這些亞基所組成的同聚體或異聚體是質(zhì)子門控的陽離子通道，具有不同特性，但ASIC2b或ASIC4組成的同聚體目前還沒有發(fā)現(xiàn)其功能活性。

Fig 1 Topological structure of ASICs

1.2 ASCIs的組織分布ASICs在中樞和外周感覺神經(jīng)元以及非神經(jīng)組織中有著廣泛的分布，但不同的亞基在組織中的分布具有特異性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要表達(dá)ASIC1a、ASIC2a、ASIC2b；而在外周神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)所有亞基[7]。ASIC1a主要分布在大腦皮質(zhì)、海馬、小腦、松果體韁、杏仁核、背根神經(jīng)節(jié)、骨等處；而ASIC1b只在感覺神經(jīng)元上表達(dá)；ASIC2a表達(dá)于耳蝸和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)中，在味蕾細(xì)胞、軟骨中也有分布；ASIC3分布在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)，尤其在一些傷害性感覺神經(jīng)元中，越來越多研究顯示ASIC3在非神經(jīng)組織中表達(dá)較為廣泛；ASIC4在內(nèi)耳神經(jīng)元以及腺垂體前葉中有表達(dá)[8]。

1.3 ASICs的電生理特性雖然ASICs的結(jié)構(gòu)很相似，但其電生理和功能也有所不同，ASIC1a是目前發(fā)現(xiàn)唯一對Ca2+有通透的亞基[9]，而所有ASICs的亞基均為Na+通透性通道。ASICs的不同亞基對酸敏感的程度也有所不同，ASIC1a對細(xì)胞外H+敏感性最高，pH0.5為6.0，但失活較迅速；而ASIC2a對H+的敏感性則較低，pH0.5為4.7，但失活較緩慢，胞外pH值的下降可以使ASIC2a的同聚體通道迅速脫敏；ASIC2b的同聚體是沒有活性的，但其異聚體通道是有活性的[10-11]，在ASIC2b形成的異聚體中，ASIC2b的功能是改變通道的選擇性，并可以在瞬時電流峰值后誘發(fā)一個非選擇性的陽離子電流，來對異聚體通道的電流進(jìn)行調(diào)控[10]；在高強度的疼痛刺激以及酸誘導(dǎo)的痛覺過敏中，ASIC3發(fā)揮了重要作用，同時也參與大的感覺神經(jīng)元對機械刺激的感應(yīng)；ASIC3同聚體所介導(dǎo)的電流包含兩個部分：瞬時部分和穩(wěn)態(tài)部分，但這兩個部分對細(xì)胞外氫離子的敏感性有很大的差異[12]。目前對于ASIC4了解較少，對于其電生理學(xué)特性有待進(jìn)一步研究。

2 ASICs在RA病變組織中的表達(dá)及病理生理過程中的作用

2.1 ASICs在RA病變組織中的表達(dá)組織酸化是缺血、缺氧、炎癥時的一個共同特征，大量研究均表明機體可以通過ASICs來感受pH值的下降，進(jìn)而調(diào)控相應(yīng)組織發(fā)生改變。研究表明，RA中存在關(guān)節(jié)局部組織的酸化，那么關(guān)節(jié)炎癥部位是否也通過ASICs感受胞外pH值降低呢？

Holger等[13]發(fā)現(xiàn)在人成骨細(xì)胞中有ASIC1、ASIC2 和 ASIC3的表達(dá)，并用Western blot和免疫組化染色證實了蛋白表達(dá)，而ASIC4表達(dá)量很少。這一發(fā)現(xiàn)為酸誘導(dǎo)骨病提供一個研究方向，但是在動物骨骼上，尤其在骨超微結(jié)構(gòu)水平上還沒有投入關(guān)注，不久，本課題組研究證實大鼠關(guān)節(jié)軟骨存在ASIC1a、ASIC2a和ASIC3 mRNA及其蛋白的表達(dá)[14]；進(jìn)一步又在弗氏完全佐劑(CFA)誘導(dǎo)佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠模型中檢測到ASIC1a、ASIC2a和ASIC3 mRNA及其蛋白表達(dá)的上調(diào)，從而得出ASICs的表達(dá)增多，可能與關(guān)節(jié)軟骨破壞有關(guān)的結(jié)論[15]。Voilley等[16]在大鼠右足注射50 μL CFA誘導(dǎo)佐劑性關(guān)節(jié)炎的模型中，發(fā)現(xiàn)DRG神經(jīng)元即傷害感受器中主要表達(dá)的ASICs都增加了1～2倍，其中ASIC3表達(dá)明顯增加，提示ASIC3參與了關(guān)節(jié)炎疼痛的形成；之后又陸續(xù)在滑膜細(xì)胞[17]、炎癥細(xì)胞[18]上發(fā)現(xiàn)了ASICs的表達(dá)，并且參與了RA的病理生理過程。

2.2 ASICs對滑膜細(xì)胞分泌的影響RA的發(fā)病機制目前仍不清楚，成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes, FLS)及其分泌物在RA的發(fā)生和發(fā)展中具有關(guān)鍵的作用。Kolker等[17]在ASIC3+/+小鼠和ASIC3-/-小鼠中通過組織化學(xué)等方法來比較關(guān)節(jié)的形態(tài)、透明質(zhì)酸以及ASIC3的表達(dá)，并用分離的FLS來研究透明質(zhì)酸的分泌和細(xì)胞內(nèi)鈣離子對pH值降低的反應(yīng)，結(jié)果顯示在ASIC3+/+小鼠的關(guān)節(jié)軟骨、半月板和B型滑膜細(xì)胞中都有ASIC3的表達(dá)，在pH=5.5時，ASIC3-/-小鼠的 FLS中胞內(nèi)Ca2+明顯少于ASIC3+/+小鼠，提示ASIC3可能作為細(xì)胞內(nèi)pH傳感器，并且對關(guān)節(jié)組織中透明質(zhì)酸的表達(dá)具有調(diào)控作用。到目前為止，在滑膜中只有對ASIC3的研究報道，尚未發(fā)現(xiàn)其它亞基的報道，而ASIC1a對于Ca2+具有通透性，其是否表達(dá)并參與滑膜細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，進(jìn)而影響滑膜細(xì)胞增殖和炎癥因子的釋放，有待進(jìn)一步研究。

2.3 ASICs對炎癥細(xì)胞成熟與分泌的影響近年來，大量的研究證實，RA 是免疫功能紊亂所致的炎癥反應(yīng)性疾病，不僅有細(xì)胞免疫紊亂，體液免疫紊亂亦參與作用。RA關(guān)節(jié)組織中浸潤的單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)在RA病變中起核心作用。Tong等[18]發(fā)現(xiàn)ASIC1、ASIC2、ASIC3在樹突狀細(xì)胞中表達(dá)，胞外酸化時可通過AISCs促進(jìn)細(xì)胞成熟和抗原呈遞能力，提示AISCs參與了酸調(diào)控樹突狀細(xì)胞的功能。Jancic等[19]發(fā)現(xiàn)胞外的酸化可以增加人單核細(xì)胞分泌IL-1β，部分是通過上調(diào)pro-IL-1β的基因表達(dá)來實現(xiàn)的，但沒有促進(jìn)TNF-α與IL-6的增加，推測ASICs可能也參與其中。Kong等[20]研究發(fā)現(xiàn)，胞外的酸化可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的成熟和吞噬功能以及IL-10的分泌，同時發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞上有ASIC1和ASIC3的表達(dá)，而這種促進(jìn)作用可以被阿米洛利和非甾體抗炎藥阻斷，提示ASICs可能作為一種新靶點治療免疫性疾病。

2.4 ASICs參與關(guān)節(jié)炎疼痛的形成眾所周知，慢性關(guān)節(jié)炎疼痛是RA最突出的臨床特征之一，而這種疼痛是隱匿的、持續(xù)的。近來大量文獻(xiàn)報道，質(zhì)子 ( H+) 在組織中的積累，可以直接導(dǎo)致痛覺產(chǎn)生和痛覺過敏，ASIC3作為主要的酸感受器，在酸化所致的傷害和疼痛感受中起著重要的作用[21]。Babinski等[22]發(fā)現(xiàn)在膠原性關(guān)節(jié)炎模型的疼痛中ASIC3被激活，而在佐劑性關(guān)節(jié)炎中也得到了驗證[21]。

Ikeuchi等[21]研究發(fā)現(xiàn)炎癥導(dǎo)致的pH下降會激活膝關(guān)節(jié)部位初級傳入神經(jīng)元中的ASIC3，進(jìn)而增加疼痛傳入，導(dǎo)致中樞疼痛過敏，同時發(fā)現(xiàn)ASIC3對次級疼痛過敏起著重要作用，而對初級疼痛過敏影響較弱，而在角菜膠誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎中也發(fā)現(xiàn)了ASIC3表達(dá)上調(diào)[23]。Yen等[24]進(jìn)一步研究表明，在CFA或角菜膠誘導(dǎo)的急性炎癥模型(4 h)中，與ASIC3+/+相比，ASIC3-/-鼠具有正常的熱和機械痛覺過敏，但在亞急性期(1～2 d)除了CFA誘導(dǎo)的模型外，其他模型的熱和機械痛覺過敏都有所增加。Deval等[25]研究發(fā)現(xiàn)ASIC3特異性阻斷劑APETx2和siRNA沉默ASIC3都可以對炎癥導(dǎo)致的痛覺過敏起到下調(diào)作用。Izumi等[26]也驗證了APETx2對痛覺過敏以及負(fù)重疼痛的抑制作用。

因此，ASIC3 在痛覺致敏過程中發(fā)揮重要的作用，可能是炎癥因子促進(jìn)ASIC3 表達(dá)增加，同時pH值下降又會激活A(yù)SIC3通道，Na+內(nèi)流提高神經(jīng)元興奮性，最終引發(fā)炎性痛覺過敏；然而進(jìn)一步研究需要來確認(rèn)炎癥因子上調(diào)ASIC3酸敏感性和表達(dá)的具體機制。

2.5 ASICs對軟骨損傷的影響在RA的發(fā)病過程中，關(guān)節(jié)軟骨破壞是致殘的根本原因，因此尋找關(guān)節(jié)軟骨和骨組織破壞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)顯得尤為重要。凋亡和自噬是細(xì)胞在炎癥、缺氧、激光輻射等外界刺激下的主要應(yīng)激反應(yīng)形式，已經(jīng)證實，骨關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的死亡是一種凋亡與自噬的結(jié)合。最近研究表明，RA的患者關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞上存在過度凋亡和自噬的過度激活并在關(guān)節(jié)軟骨破壞中發(fā)揮重要作用[27]。

為了探明ASICs在軟骨損傷中的作用，本課題組在含有Ca2+的培養(yǎng)基內(nèi)培養(yǎng)軟骨細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞外pH=6.0時，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，使用ASIC1a特異性的阻滯劑PcTX能夠明顯降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加并抑制酸誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨損傷，提示胞內(nèi)Ca2+增加可能是ASIC1a介導(dǎo)的，這對于酸誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有重要的作用[28]。進(jìn)一步研究表明，在封閉ASICs時明顯降低細(xì)胞死亡率和增加細(xì)胞活力；用阿米洛利預(yù)處理細(xì)胞，可抑制酸誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞內(nèi)Ca2+上升和鈣蛋白酶、鈣依賴磷酸酶的表達(dá)水平以及caspase-3的活性[29]。體外研究發(fā)現(xiàn)阿米洛利以劑量依賴性方式抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，此外，在酸誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中，阿米洛利能夠部分地恢復(fù)線粒體膜電位水平，可能是通過調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2家族mRNA的表達(dá)、caspase-3/9的活性以及保護(hù)線粒體功能來實現(xiàn)的[30]。

最近，研究顯示[31]pH 5.5和pH 6.0胞外酸化刺激均能明顯升高軟骨細(xì)胞自噬水平；而ASIC1a的阻斷劑PcTX1可以明顯的抑制軟骨細(xì)胞自噬基因Beclin-1、自噬蛋白LC3、ERK1/2、p38MAPK磷酸化蛋白表達(dá)水平以及自噬小體數(shù)量。結(jié)果提示胞外酸化環(huán)境下能誘發(fā)軟骨細(xì)胞自噬，阻斷 ASIC1a 能明顯減弱酸化誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞自噬，其機制可能與抑制 ERK1/2 磷酸化有關(guān)。以上這些發(fā)現(xiàn)提示在RA關(guān)節(jié)軟骨破壞中，ASICs可能是通過調(diào)控細(xì)胞凋亡與自噬來發(fā)揮作用。

3 ASICs在治療RA中的應(yīng)用

目前治療RA藥物主要有非甾體抗炎藥、改變病情抗風(fēng)濕藥等，雖然對于RA的治療藥物不斷被開發(fā)，但臨床上尚缺乏根治及預(yù)防的有效措施。

近些年來，隨著ASICs的研究不斷的深入，越來越多的ASICs抑制劑已被發(fā)現(xiàn)和研制出[4]，以ASICs 作為靶點將開啟治療RA研究的新領(lǐng)域。Voilley等[16]發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥可以阻斷ASICs，為了進(jìn)一步探究ASICs的抑制劑在RA中作用，本課題組通過[32]分析常用藥物對AA大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中ASICs表達(dá)以及蛋白聚糖體表達(dá)的影響，結(jié)果顯示阿司匹林對AA大鼠關(guān)節(jié)軟骨中的ASICs表達(dá)有明顯抑制作用，可增加AA大鼠關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原和蛋白聚糖體的表達(dá)量，提示阿司匹林通過抑制ASICs的表達(dá)而抑制AA大鼠軟骨細(xì)胞的破壞。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在AA大鼠關(guān)節(jié)軟骨中阿米洛利能夠降低胞內(nèi)Ca2+濃度和Mankin評分，而且可以阻止酸誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的損傷，同時降低蛋白聚糖體以及Ⅱ型膠原蛋白的mRNA和蛋白表達(dá)量[33]。Kuduk等[34]發(fā)現(xiàn)將ASIC3的非選擇性阻斷劑阿米洛利局部注入大鼠同側(cè)后足爪，可明顯減輕由5-HT和辣椒辣素誘導(dǎo)的傷害性行為，而用ASIC3特異性阻斷劑APETx2注入大鼠關(guān)節(jié)皮下，對關(guān)節(jié)炎疼痛有明顯抑制作用。Karczewski等[35]將APETx2肌注于AA大鼠中，再一次證明了阻斷ASIC3可以抑制關(guān)節(jié)炎疼痛。

眾多數(shù)據(jù)表明，通過抑制ASICs可為治療RA提供一種新的思路，但目前在抑制劑研究中發(fā)現(xiàn)以阿米洛利為代表的藥物，對ASICs無選擇性；而以PcTX1為代表的動物毒素，雖有選擇性，但其毒性大，因此尋找合適的ASICs抑制劑將決定干預(yù)ASICs療法能否在臨床中應(yīng)用。

4 展望

酸堿平衡是維持正常生理活動的重要條件之一，幾乎各種疾病，如缺血、炎癥、缺氧、癌癥等的過程都會引起不同程度的pH值變化，而ASICs作為酸重要的感受器，其影響著組織病理生理的改變。持續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)ASICs表達(dá)于滑膜、軟骨等組織中并且介導(dǎo)了酸調(diào)控滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、炎癥細(xì)胞的功能和代謝以及關(guān)節(jié)炎疼痛的形成，進(jìn)一步確定ASICs與炎癥細(xì)胞因子之間的關(guān)系以及ASICs各亞基參與RA具體機制將有助于探明RA的發(fā)病機制和病理過程。目前ASICs在RA中的研究尚處于起步階段，然而隨著研究的不斷深入，ASICs將有望成為RA治療的新靶標(biāo)。

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Research progress on role of acid-sensing ion channels in rheumatoid arthritis

ZHOU Ren-peng，CHEN Fei-hu

(SchoolofPharmacy，AnhuiMedicalUniversity，Hefei230032，China)

Acid-sensing ion channels (ASICs) are cation channels activated by extracellular H+, which belong to the amiloride-sensitive epithelial Na+channels/degenerin (ENaC/DEG) superfamily. These channels are widely expressed in the central and peripheral nervous systems and have crucial biological functions. Recent studies have demonstrated that ASICs play an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. This review concerns the cell biological characteristics of ASICs as well as its role in inflammation, pain, cartilage destruction and other aspects in rheumatoid arthritis.

acid-sensing ion channels; rheumatoid arthritis; acidosis; calcium; inflammation ; therapeutic target

時間：2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.005.html

2014-10-09,

2014-11-26

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81271949，30873080)；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金項目(No 20093420110005)

周仁鵬(1987-)，男，碩士生，研究方向：分子藥理學(xué)，E-mail：zrpgujiu@163.com； 陳飛虎(1962-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：抗炎免疫藥理學(xué)及分子藥理學(xué)，通訊作者，Tel：0551-65161116，E-mail：cfhchina@sohu.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.005

A

1001-1978(2015)03-0315-04

R-05；R329.25；R593.22