徐 斌，李 育,2，章嫡妮，林 超，錢(qián) 星，李 偉，卞慧敏,3

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，3.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210046)

Liguzinediol對(duì)普萘洛爾誘導(dǎo)的急性心衰豚鼠心功能的影響

徐 斌1，李 育1,2，章嫡妮1，林 超1，錢(qián) 星1，李 偉1，卞慧敏1,3

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，3.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210046)

目的 研究Liguzinediol對(duì)普萘洛爾所致豚鼠急性心衰模型的治療作用并評(píng)價(jià)其效能、效價(jià)和治療指數(shù)。方法 靜脈注射普萘洛爾建立豚鼠急性心力衰竭(AHF)模型后，分組靜脈恒速注射給予Liguzinediol (2.85、5.70、11.40、22.80、45.60、91.20 mg·kg-1)及陽(yáng)性藥鹽酸腎上腺素(0.31 mg·kg-1)，用RM6240多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)記錄給藥0、5、10、20、40、60、90和120 min時(shí)左心室內(nèi)壓最大上升/下降速率(±dp/dtmax)、左心室內(nèi)壓(LVSP)、動(dòng)脈收縮壓(MSP)、動(dòng)脈舒張壓(MDP)和心率(HR)的變化；計(jì)算該藥的效能、效價(jià)和治療指數(shù)。結(jié)果 Liguzinediol (11.40、22.80和45.60 mg·kg-1)能有效升高模型豚鼠+dp/dtmax、LVSP、MSP、MDP和HR，降低-dp/dtmax， Liguzinediol (2.85、5.70 mg·kg-1)作用較弱，ED50約為12.93 mg·kg-1，治療指數(shù)(LD50/ED50)為131，45.60 mg·kg-1已達(dá)最大效能，再加大劑量至91.20 mg·kg-1其效應(yīng)并不能相應(yīng)增強(qiáng)。結(jié)論 Liguzinediol對(duì)急性心衰豚鼠的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有明顯的改善作用，其安全性比同類(lèi)藥物高。

Liguzinediol；豚鼠急性心力衰竭模型；血流動(dòng)力學(xué)；效價(jià)；效能；治療指數(shù)

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是指由各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降，使心排血量不能滿(mǎn)足機(jī)體代謝需要，器官、組織灌流不足，同時(shí)出現(xiàn)體循環(huán)和(或)肺循環(huán)淤血的表現(xiàn)[1]。急性心力衰竭發(fā)病、進(jìn)展快，并發(fā)癥多，預(yù)后極差，病死和住院率高，已成為危害人類(lèi)健康的重要問(wèn)題[2]。目前治療AHF的藥物有正性肌力藥、利尿藥、血管擴(kuò)張藥等。但這些藥物大多安全窗窄，有反射性加快心率、電解質(zhì)紊亂、心律失常等副作用[3]。Liguzinediol為川芎嗪進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而得到的化合物，化學(xué)名為 2,5- 二羥甲基 -3,6-二甲基吡嗪[4-6]。前期研究發(fā)現(xiàn)，Liguzinediol具有較強(qiáng)的正性肌力作用，且無(wú)心律失常等副作用[7]。本實(shí)驗(yàn)利用普萘洛爾靜脈注射造成急性心力衰竭模型，來(lái)觀察Liguzinediol對(duì)模型豚鼠的心功能影響，并計(jì)算其效價(jià)、效能和治療指數(shù)，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品、試劑Liguzinediol(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院李偉教授提供，批號(hào)：20130506，純度達(dá)99.57%)；氯化鈉購(gòu)自南京化學(xué)試劑有限公司。普萘洛爾(propranolol)購(gòu)自Sigma公司。鹽酸腎上腺素購(gòu)自上海和豐制藥有限公司。 肝素購(gòu)自上海如吉生物科技發(fā)展有限公司。水合氯醛購(gòu)自天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

1.2 儀器RM6240 系列多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)購(gòu)自成都儀器廠。WZS-50F6 注射泵購(gòu)自浙江浙大醫(yī)學(xué)儀器有限公司。電子天平購(gòu)自北京賽多利斯天平有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康普通級(jí)豚鼠，體質(zhì)量340～370 g，購(gòu)自南京青龍山動(dòng)物繁殖廠，飼喂全價(jià)營(yíng)養(yǎng)顆粒飼料，自由采食及飲水。動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK(蘇)2012-0008。使用許可證號(hào)：SYXK(蘇)2010-0006。

2 方法

2.1 普萘洛爾致心衰豚鼠模型的建立體質(zhì)量340～370 g的豚鼠，10%水合氯醛腹腔麻醉(0.36 g·kg-1)，仰臥固定，將豚鼠四肢皮下插入心電圖針形電極，輸入多導(dǎo)儀I導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)和心率(HR)。頸部剃毛，于胸鎖乳突肌的內(nèi)側(cè)分離右頸總動(dòng)脈，左右側(cè)頸外淺靜脈，將連接壓力換能器的左室導(dǎo)管(內(nèi)充肝素) 由頸總動(dòng)脈向近心端方向插入右側(cè)頸總動(dòng)脈，結(jié)扎線稍做固定，撤去動(dòng)脈夾，此時(shí)監(jiān)視器所示的波型為動(dòng)脈血壓波形，然后向心方向緩慢推入插管，邊推邊觀察監(jiān)視器波形變化，當(dāng)監(jiān)視器上由血壓波波形轉(zhuǎn)變?yōu)橄卵刭N近基線 0 mmHg 附近并具有明顯的舒張期且峰頂平坦的波形時(shí)，提示導(dǎo)管前端已達(dá)左心室內(nèi)，此時(shí)再將導(dǎo)管深入0.1～0.3 cm，待波形穩(wěn)定后將導(dǎo)管固定于胸鎖乳頭肌上，經(jīng)壓力換能器與多導(dǎo)生理記錄儀相連用于記錄左室內(nèi)壓最大上升速度(+dp/dtmax)、左室內(nèi)壓最大下降速度(-dp/dtmax)、左室內(nèi)壓(LVSP)和心率(HR)。分離左側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈插管，測(cè)量動(dòng)脈收縮壓(MSP)和動(dòng)脈舒張壓(MDP)。手術(shù)后穩(wěn)定15 min，實(shí)時(shí)記錄上述指標(biāo)變化，并由左側(cè)頸外淺靜脈注射普萘洛爾20～32 mg·kg-1，當(dāng)±dp/dtmax降到正常值2/3以下時(shí)，使用0.6 mg·kg-1·min-1劑量維持造模。當(dāng)±dp/dtmax穩(wěn)定5 min以上，且無(wú)明顯上升趨勢(shì)，即視為急性心衰模型復(fù)制成功。

將造模后的豚鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組(生理鹽水6 ml·kg-1，n=8)、鹽酸腎上腺素對(duì)照組(鹽酸腎上腺素注射液0.31 mg·kg-1，n=8)、Liguzinediol組(2.85、5.70、11.40、22.80、45.60、91.20 mg·kg-1，各組n=8)。待模型穩(wěn)定5 min，然后進(jìn)行右側(cè)頸外淺靜脈恒定速度推注給藥，觀察記錄豚鼠給藥5、10、20、40、60、90、120 min后±dp/dtmax、LVSP、MSP、MDP及HR的變化，并計(jì)算變化率。

變化率/%=(給藥后值-造模值)/造模值×100%。

3 結(jié)果

3.1 Liguzinediol對(duì)模型豚鼠+dp/dtmax的影響變化率結(jié)果顯示：普萘洛爾造模后豚鼠+dp/dtmax下降明顯，達(dá)到心衰標(biāo)準(zhǔn)(+dp/dtmax下降超過(guò)40%，-dp/dtmax上升超過(guò)40%)，和空白組相比差異顯著(P<0.01)，在120 min內(nèi)其波動(dòng)不明顯。鹽酸腎上腺素組和Liguzinediol各劑量組均有一定升高+dp/dtmax的作用，其中鹽酸腎上腺素組從40 min開(kāi)始與模型組相比差異顯著；Liguzinediol 2.85和5.70 mg·kg-1組在120 min內(nèi)與模型組比較無(wú)顯著性差異，11.40 mg·kg-1組在給藥120 min、22.80 mg·kg-1組在60和120 min、45.60 mg·kg-1組在60和90 min，以及91.20 mg·kg-1從60到120 min均與模型組相比差異顯著(P<0.05)，并呈劑量依賴(lài)性，在45.60 mg·kg-1時(shí)作用達(dá)到最大效應(yīng)強(qiáng)度，劑量增加至91.20 mg·kg-1時(shí)效應(yīng)并沒(méi)有增強(qiáng)。通過(guò)SPSS軟件統(tǒng)計(jì)分析： ED50=12.33 mg·kg-1,見(jiàn)Tab 1，F(xiàn)ig 1。

3.2 Liguzinediol對(duì)模型豚鼠-dp/dtmax的影響變化率結(jié)果顯示：造模后豚鼠-dp/dtmax顯著上升(上升大于40%)，和空白組相比差異有顯著性(P<0.01)。鹽酸腎上腺素組和Liguzinediol各組在各時(shí)間點(diǎn)均有降低大鼠-dp/dtmax的趨勢(shì)，其中鹽酸腎上腺素組在給藥40 min開(kāi)始與模型組相比有差異；>Liguzinediol 2.85 mg·kg-1組與模型組相比各時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著差異，5.7 mg·kg-1組在給藥60 min，以及11.4、22.8、45.6、91.2 mg·kg-1組從在60到120 min時(shí)，與模型組相比差異均有顯著性(P<0.05)，并成劑量依賴(lài)性，在22.8 mg·kg-1時(shí)作用接近最大效應(yīng)，通過(guò)SPSS軟件分析：ED50=8.72 mg·kg-1(Tab 2，F(xiàn)ig 2)。

Tab 1 Effect of liguzinediol on +dp/dtmax in a guinea model of propranolol-induced acute heart ±s，n=8)

*P<0.05，**P<0.01vssham；#P<0.05，##P<0.01vsmodel；△△P<0.01vsbefore modeling;▲P<0.05，▲▲P<0.01vsafter modeling

A:Effect of liguzinediol on +dp/dtmaxchange rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure;B:Effect of liguzinediol on +dp/dtmaxchange rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure at 120 min

3.3 Liguzinediol對(duì)模型豚鼠LVSP的影響模型豚鼠LVSP顯著下降，和空白組相比有顯著性差異(P<0.01)。變化率結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸腎上腺素組和Liguzinediol各劑量組均有一定升高LVSP的作用趨勢(shì)，其中鹽酸腎上腺素組在給藥5 min開(kāi)始顯示與模型組相比有顯著差異；2.85、5.70和91.20 mg·kg-1組與模型組相比各時(shí)間點(diǎn)差異均無(wú)顯著性。11.40 mg·kg-1在給藥90 min， 22.80 mg·kg-1組在60 min、45.60 mg·kg-1在120 min時(shí)能觀察到LVSP值上升明顯，與模型組相比差異有顯著性(P<0.05)。通過(guò)SPSS軟件統(tǒng)計(jì)分析：ED50=5.66 mg·kg-1(Tab 3，F(xiàn)ig 3)。

3.4 Liguzinediol對(duì)普萘洛爾致心衰豚鼠MSP的影響造模后豚鼠MSP明顯下降，和空白組相比差異有顯著性(P<0.01)。變化率結(jié)果顯示鹽酸腎上腺素組和Liguzinediol各劑量組MSP均有升高的趨勢(shì)，其中鹽酸腎上腺素組從給藥5 min 起與模型組比差異有顯著性；Liguzinediol 2.85 mg·kg-1組與模型組各時(shí)間點(diǎn)相比差異均無(wú)顯著性，5.70 mg·kg-1組在給藥60和90 min、11.40 mg·kg-1組在5、40、60和90 min時(shí)，以及22.80 mg·kg-1組從10 min開(kāi)始、45.60和91.20 mg·kg-1組從20 min時(shí)起MSP開(kāi)始明顯上升，與模型組相比差異有顯著性(P<0.05)，并呈劑量依賴(lài)性，在45.60 mg·kg-1時(shí)作用達(dá)到最大效應(yīng)，通過(guò)SPSS統(tǒng)計(jì)分析： ED50=4.75 mg·kg-1(Tab 4，F(xiàn)ig 4)。

Tab 2 Effect of liguzinediol on -dp/dtmax in a guinea model of propranolol-induced acute heart ±s，n=8)

*P<0.05，**P<0.01vssham；#P<0.05，##P<0.01vsmodel；△△P<0.01vsbefore modeling;▲P<0.05，▲▲P<0.01vsafter modeling

GroupDose/mg·kg-1BeforemodelingAftermodelingAfteradministration/kPa5min10min20min40min60min90min120minSham-6.64±1.456.64±1.456.89±1.616.31±1.186.81±1.896.60±1.146.83±1.256.33±0.996.53±1.16model-7.52±1.445.76±1.31△5.82±1.265.94±1.415.89±1.356.12±1.546.26±1.576.52±1.426.73±0.98Epinephrine0.317.37±0.805.31±0.65*△△5.98±1.047.00±1.06▲▲7.38±1.13#▲▲7.39±0.77▲▲7.39±0.71▲▲7.04±0.97▲▲8.53±2.05*#▲▲Liguzinediol2.857.88±1.176.01±0.78△△5.90±0.865.94±0.896.34±0.966.41±1.536.62±0.656.71±0.796.18±1.125.707.64±1.895.27±1.28△5.51±1.315.85±1.505.84±1.365.80±1.086.38±1.806.51±1.835.99±0.7011.407.21±0.445.01±0.55*△△5.39±0.705.47±0.84*5.49±0.856.00±0.69▲▲6.05±0.97▲6.78±0.79▲▲6.69±0.88▲▲22.807.28±1.114.86±0.86*△△4.97±0.95*5.32±0.69*5.45±1.075.97±0.93▲6.18±1.21▲6.11±1.666.66±1.60▲45.607.05±1.155.07±0.57*△△5.31±0.52*5.68±0.58*5.75±0.755.76±0.68▲6.33±0.67▲▲6.66±0.56▲▲7.03±0.55▲▲91.206.80±1.524.98±0.79*△△5.30±0.90*5.37±0.92*5.91±0.76▲6.12±0.91▲6.58±1.04▲▲6.46±1.06▲▲6.37±1.20▲

*P<0.05，**P<0.01vssham；#P<0.05，##P<0.01vsmodel；△P<0.05，△△P<0.01vsbefore modeling;▲P<0.05，▲▲P<0.01vsafter modeling

A:Effect of liguzinediol on -dp/dtmaxchange rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure;B:Effect of liguzinediol on -dp/dtmaxchange rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure at 120min

A:Effect of liguzinediol on LVSP change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure;B:Effect of liguzinediol on LVSP change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure at 120 min

3.5 Liguzinediol對(duì)模型豚鼠MDP的影響模型豚鼠MDP下降明顯，與空白組相比差異有顯著性(P<0.01)。計(jì)算變化率發(fā)現(xiàn)鹽酸腎上腺素組和Liguzinediol各劑量組均有升高M(jìn)DP的趨勢(shì)，其中鹽酸腎上腺素組在給藥5 min開(kāi)始與模型組相比差異有顯著性；Liguzinediol(2.85 mg·kg-1)組與模型組無(wú)差異。5.70 mg·kg-1組在給藥40、60和 90 min， 11.40 mg·kg-1從40 min開(kāi)始、22.80 mg·kg-1在20、40、60、120 min、45.60 mg·kg-1組從20 min起，以及91.20 mg·kg-1組從10min開(kāi)始時(shí)與模型組相比差異有顯著性(P<0.05)，并呈劑量依賴(lài)性，在91.2 mg·kg-1時(shí)作用達(dá)到最大效應(yīng)強(qiáng)度，通過(guò)SPSS軟件統(tǒng)計(jì)分析：ED50= 14.67 mg·kg-1,見(jiàn)Tab 5，F(xiàn)ig 5。3.6 Liguzinediol對(duì)模型豚鼠心率(HR)的影響 造模后豚鼠HR下降明顯，與空白組相比差異有顯著性(P<0.01)。鹽酸腎上腺素組在給藥5 min開(kāi)始顯著升高心率，與模型組相比差異有顯著性；Liguzinediol 2.85 mg·kg-1組與模型組差異無(wú)顯著性。11.40 mg·kg-1組在給藥90 min， 22.80 mg·kg-1從60 min開(kāi)始、45.60和91.20 mg·kg-1在90和120 min與模型組相比差異有顯著性(P<0.05)，并呈劑量依賴(lài)性，在91.2 mg·kg-1時(shí)作用達(dá)到最大效應(yīng)強(qiáng)度，通過(guò)SPSS軟件統(tǒng)計(jì)分析：ED50= 14.67 mg·kg-1,見(jiàn)Tab 6，F(xiàn)ig 6。

Tab 4 Effect of liguzinediol on MSP in a guinea model of propranolol-induced acute heart ±s，n=8)

*P<0.05，**P<0.01vssham；#P<0.05，##P<0.01vsmodel；△P<0.05，△△P<0.01vsbefore modeling;▲P<0.05，▲▲P<0.01vsafter modeling

Tab 5 Effect of liguzinediol on MDP in a guinea model of propranolol-induced acute heart ±s，n=8)

*P<0.05，**P<0.01vssham；#P<0.05，##P<0.01vsmodel；△P<0.05，△△P<0.01vsbefore modeling;▲P<0.05，▲▲P<0.01vsafter modeling

A:Effect of liguzinediol on MSP change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure;B:Effect of liguzinediol on MSP change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure at 120min

A:Effect of liguzinediol on MDP change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure；B：Effect of liguzinediol on MDP change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure at 120min

A:Effect of liguzinediol on heart rate change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure；B：Effect of liguzinediol on heart rate change rate in a guinea model of propranolol-induced acute heart failure at 120 min

Tab 6 Effect of liguzinediol on HR in a guinea model of propranolol-induced acute heart ±s，n=8)

*P<0.05，**P<0.01vssham；#P<0.05，##P<0.01vsmodel；△P<0.05，△△P<0.01vsbefore modeling;▲P<0.05，▲▲P<0.01vsafter modeling

3.7 Liguzinediol對(duì)普萘洛爾誘導(dǎo)的急性心衰豚鼠治療作用及治療指數(shù)的評(píng)價(jià)經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)Liguzinediol對(duì)模型豚鼠±dp/dtmax、MDP作用更為明顯，其ED50分別為：12.33、8.72和14.67 mg·kg-1，綜合取平均值，ED50約為11.91 mg·kg-1。根據(jù)小鼠靜脈給藥的LD50為1692.2 mg·kg-1[8]，計(jì)算出治療指數(shù)LD50/ED50約為142。

4 討論

心力衰竭是指心臟病變使得血液搏出量不能滿(mǎn)足組織器官的灌注及肺部淤血等一系列綜合癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，因心衰而住院的病例中，大多數(shù)是急性心衰患者[9]。因此本實(shí)驗(yàn)選擇豚鼠急性心衰模型來(lái)進(jìn)行藥效學(xué)研究。

普萘洛爾是β受體阻斷劑，大劑量可以迅速降低血壓、心率、心肌收縮力，使心功能達(dá)到心衰閾，用恒流泵給予維持劑量，可以使心衰模型穩(wěn)定[10]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明模型豚鼠+dp/dtmax下降超過(guò)40%，-dp/dtmax上升超過(guò)40%，達(dá)到心衰模型的標(biāo)準(zhǔn)，且在120 min內(nèi)穩(wěn)定；LVSP、MSP、MDP、HR均明顯降低，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[11]，而LEVDP較假手術(shù)組沒(méi)有差異，可能由于心功能仍處于代償期，左心室舒張壓未出現(xiàn)明顯升高。在給予liguzinediol(11.40、22.80、45.60 mg·kg-1)治療后，模型動(dòng)物+dp/dtmax和血壓均有不同程度的升高，-dp/dtmax有不同程度的下降，豚鼠血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)均得到改善。前期研究[12-14]也表明liguzinediol對(duì)急、慢性心力衰竭模型大鼠均具有較強(qiáng)的正性肌力作用。

本實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性藥選用β受體激動(dòng)劑鹽酸腎上腺素，其可以拮抗普萘洛爾的作用。在預(yù)試時(shí)曾選用西地蘭注射液作為陽(yáng)性對(duì)照，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后不僅未能糾正心衰，且因發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯而致心率過(guò)慢，導(dǎo)致豚鼠死亡。其原因分析可能是：(1)西地蘭對(duì)心肌的正性肌力作用反射性興奮迷走神經(jīng)。(2)西地蘭可以增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性，使心律在心衰基礎(chǔ)上再次降低，導(dǎo)致豚鼠死亡，所以改用鹽酸腎上腺素[15]。鹽酸腎上腺素作用快速，但由于與普萘洛爾存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，效應(yīng)下降很快，我們選擇靜脈緩慢推注給藥，速度為0.0025 mg·kg-1·min-1。

一線抗心衰藥物主要都是通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量來(lái)提高患者生活質(zhì)量，其中加強(qiáng)心肌收縮功能是很重要的治療方法。常用的正性肌力藥有兩大類(lèi)：第1類(lèi)是通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)化-磷酸腺苷(cAMP)水平而增加心肌收縮力，包括β-受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制劑和腺苷酸環(huán)化酶抑制劑。另一類(lèi)為通過(guò)影響離子通道和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度分布來(lái)調(diào)節(jié)心肌收縮力。這些藥物均有不同程度的致心律失常和心臟毒性等副作用[16]。如長(zhǎng)期口服PDEⅢ抑制劑米力農(nóng)會(huì)發(fā)生心律失常性猝死。而洋地黃類(lèi)強(qiáng)心苷如地高辛等，有效劑量已接近中毒劑量的60%，個(gè)體對(duì)藥物的敏感性及生物利用度差異大，易發(fā)生快速性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩等不同程度的毒性反應(yīng)。Liguzinediol的作用機(jī)制不同于現(xiàn)有的強(qiáng)心藥，其作用靶點(diǎn)可能是心肌細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)蛋白Ca2+-ATP酶，通過(guò)將Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)揮正性肌力作用[17]，Larissa等[18]預(yù)測(cè)，這將是到目前為止治療心力衰竭最理想的靶點(diǎn)。 我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，liguzinediol在所有劑量下均未見(jiàn)心律失常發(fā)生，經(jīng)計(jì)算其治療指數(shù)約為142，由此可見(jiàn)，相對(duì)正性肌力類(lèi)等抗心衰藥物，其毒性小，安全性高，治療窗寬，相信會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

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Effect of liguzinediol on cardiac function in acute heart failure guinea pig induced by propranolol

XU Bin1，LI Yu1,2，ZHANG Di-ni1，LIN Chao1，QIAN Xin1，LI Wei1,3，BIAN Hui-min1,3

(1.CollegeofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210046,China;2.DeptofPreclinicalMedicine,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210046,China;3.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210046,China)

Aim To study the effect of liguzinediol on cardiac function in acute heart failure (AHF) guinea pig induced by propranolol, and evaluate its efficacy, potency and therapeutic index. Methods The AHF model in guinea pigs was copied by propranolol. Different doses of liguzinediol (2.85, 5.70, 11.40, 22.80, 45.60 and 91.20 mg·kg-1) and adrenaline hydrochloride (0.31 mg·kg-1) were injected intravenously. The changes of the ±dp/dtmax, LVSP, MSP, MDP and HR were recorded by RM6240 system after the administration in 0, 5, 10, 20, 40, 60, 90 and 120min. The efficacy, potency and therapeutic index of liguzinediol were calculated finally. Results Compared with model group, these doses of liguzinediol (2.85, 5.70 and 91.20 mg·kg-1) could significantly increase the +dp/dtmax, MSP, MDP, HR, and decrease-dp/dtmax, and the effect of these doses of liguzinediol (2.85 and 5.70 mg·kg-1) were weak. Through the calculation, the ED50of liguzinediol was about 12.93 mg /kg-1and its therapeutic index (LD50/ED50) was 131. The 45.60 mg·kg-1dose of liguzinediol was its maximum efficiency, and its effect could not improve even the dose was increased to 91.20 mg·kg-1. Conclusion Liguzinediol can significantly improve the hemodynamic parameters in AHF guinea pigs, and it is of more safety than other similar drugs.

liguzinediol; AHF guinea pig model; hemodynamics; efficacy; potency; therapeutic index

時(shí)間：2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.015.html

2014-11-05,

2014-12-27

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81072542)；教育部博士點(diǎn)基金資助項(xiàng)目(No 20123237110010)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No BK2011077)；江蘇省高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目

徐 斌(1989-)，男，碩士生，研究方向:心血管藥理學(xué),E-mail：xubin89111@sina.com； 卞慧敏(1958-)，女，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：心血管藥理學(xué),通訊作者,E-mail：hmbian@sina.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.015

A

1001-1978(2015)03-0367-08

R-332；R322.11；R331.31；R541.61；R972.1