維納　宋民憲

【摘要】目的：通過(guò)對(duì)07版《藥品注冊(cè)管理辦法》及2013年《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案（征求意見(jiàn)稿）的研究，為完善我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》提供建議。方法：文獻(xiàn)研究方法，信息研究方法。結(jié)果與結(jié)論：通過(guò)對(duì)07版《藥品注冊(cè)管理辦法》及2013年《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案（征求意見(jiàn)稿）的研究，得出取消專(zhuān)利藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)間限制，增加藥物創(chuàng)新條款，完善監(jiān)測(cè)期條款等修改意見(jiàn)非常符合實(shí)際。建議對(duì)增加適應(yīng)和鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的條款明確相關(guān)內(nèi)容；建議對(duì)仿制藥的生物等效試驗(yàn)不再進(jìn)行審批或?qū)嵭袀浒钢?；建議應(yīng)當(dāng)明確藥品審評(píng)中心的審評(píng)屬于技術(shù)審評(píng)過(guò)程等。

【關(guān)鍵詞】《藥品注冊(cè)管理辦法》；《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案（征求意見(jiàn)稿）；建議

【中圖分類(lèi)號(hào)】R951【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2015）03-0143-02

目前現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號(hào)）是于2007年10月1日正式實(shí)施的，至今已有七年的時(shí)間。七年之中，我國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅速，而正在實(shí)施的07版《藥品注冊(cè)管理辦法》出現(xiàn)了一些與時(shí)代發(fā)展、新形勢(shì)、新要求不相符的內(nèi)容。為此，2013年11月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)CFDA）發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案（征求意見(jiàn)稿）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)征求意見(jiàn)稿）。同時(shí)發(fā)布的還有此次征求意見(jiàn)稿的起草說(shuō)明。

此次征求意見(jiàn)稿涉及了增加適應(yīng)和鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新、與專(zhuān)利法的銜接、完善監(jiān)測(cè)期管理相關(guān)條款的修訂、仿制藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序調(diào)整等方面的內(nèi)容。共修訂12項(xiàng)條款，刪除1條，合并1條，新增4條。

總體看來(lái)，征求意見(jiàn)稿的主旋律仍體現(xiàn)了中央關(guān)于鼓勵(lì)創(chuàng)新的精神，這將有助于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。對(duì)于取消專(zhuān)利藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)間限制，增加藥物創(chuàng)新條款，完善監(jiān)測(cè)期條款等修改意見(jiàn)非常符合實(shí)際。但征求意見(jiàn)稿中的一些提法和規(guī)定尚需進(jìn)一步研究和修改。

1關(guān)于增加適應(yīng)和鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的條款

征求意見(jiàn)稿增加了新藥臨床試驗(yàn)期間變更相關(guān)事項(xiàng)的內(nèi)容和條款，有利于申請(qǐng)人在新藥臨床試驗(yàn)期間按著實(shí)際狀況進(jìn)行變更，使新藥研發(fā)更加科學(xué)合理。

然而，創(chuàng)新藥物在研發(fā)過(guò)程中，常常會(huì)遇到如調(diào)整處方、調(diào)整生產(chǎn)工藝、增加規(guī)格、變更生產(chǎn)場(chǎng)地等問(wèn)題。新修訂的條款中，沒(méi)有將研發(fā)過(guò)程中的重大變更和較小的變更加以區(qū)分。如各種變更事項(xiàng)均需要進(jìn)行補(bǔ)充申報(bào)，則一方面增加藥物研發(fā)的時(shí)間成本，影響臨床試驗(yàn)進(jìn)度；另一方面也增加了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)CDE）的工作難度。

綜合考慮，首先，可以明確申報(bào)審批的不同級(jí)別，通過(guò)對(duì)變更事項(xiàng)進(jìn)行細(xì)化，結(jié)合相應(yīng)的細(xì)則進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明。如創(chuàng)新藥在研發(fā)過(guò)程中對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的變更事項(xiàng)，屬于重大變化的，必須申報(bào)。如I期與II期試驗(yàn)樣品間的劑型改變、制劑處方改變、增加新的制劑規(guī)格、原料藥合成路線、反應(yīng)步驟的改變等。同時(shí)，針對(duì)本級(jí)別申報(bào)，可以考慮以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式進(jìn)行申報(bào)，補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)可以適當(dāng)縮短排隊(duì)審評(píng)、審批的時(shí)限，或設(shè)專(zhuān)門(mén)通道進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)，與一般的補(bǔ)充申請(qǐng)分開(kāi)辦理；其次，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響或影響較小的，如質(zhì)量控制方法及限度、不伴隨有工藝重大改變的生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、申請(qǐng)人變更等屬于較小變更，可以實(shí)施由國(guó)家局或者省局備案制，便于及時(shí)生效，利于臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。最后，還應(yīng)該明確補(bǔ)充資料申報(bào)和審批的流程，明確具體的提交渠道和提交方式，以及審批時(shí)限。

2關(guān)于完善監(jiān)測(cè)期管理相關(guān)條款的修訂

征求意見(jiàn)稿指出既往對(duì)監(jiān)測(cè)期的管理，在新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期后，對(duì)已受理尚未批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的同品種均予退回，引發(fā)了諸多矛盾。為此修訂相應(yīng)條款，將現(xiàn)行注冊(cè)辦法第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的其他申請(qǐng)人同品種申請(qǐng)予以退回”刪除，規(guī)定凡是已受理的注冊(cè)申請(qǐng)，均可以按照藥品注冊(cè)申報(bào)與審批程序繼續(xù)辦理。

征求意見(jiàn)稿起草說(shuō)明指出，既往對(duì)監(jiān)測(cè)期的管理，在新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期后，對(duì)已受理尚未批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的同品種均予退回，引發(fā)了諸多矛盾。為此修訂相應(yīng)條款，將現(xiàn)行注冊(cè)辦法第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的其他申請(qǐng)人同品種申請(qǐng)予以退回” [1]刪除，征求意見(jiàn)稿規(guī)定凡是已受理的注冊(cè)申請(qǐng)，均可以按照藥品注冊(cè)申報(bào)與審批程序繼續(xù)辦理。

針對(duì)新藥監(jiān)測(cè)期的管理，在實(shí)際操作中，可能會(huì)出現(xiàn)先報(bào)臨床的不符合審批要求，要求補(bǔ)充資料時(shí)，另一人后報(bào)臨床并完成臨床的符合則先批生產(chǎn)。先報(bào)的工作進(jìn)度慢而后批，已受理又退回缺乏法律依據(jù)。作為行政機(jī)關(guān)的行政行為，違背了相對(duì)人對(duì)行政機(jī)關(guān)信賴保護(hù)的原則。

征求意見(jiàn)稿第七十條將現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的其他申請(qǐng)人同品種申請(qǐng)予以退回” [1]刪除。該條款修改后直接導(dǎo)致了同時(shí)審批多個(gè)同品種藥物，對(duì)首研沒(méi)有起到很好的保護(hù)作用，造成了工作大量重復(fù)，同時(shí)不利于新藥上市后的推廣及產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)工作。

3關(guān)于仿制藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序調(diào)整條款的修訂

為了保證仿制藥申報(bào)資料的真實(shí)性，現(xiàn)行注冊(cè)辦法規(guī)定仿制藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查在批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前實(shí)施。而事實(shí)上，仿制藥的工藝處方需要根據(jù)生物等效試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整優(yōu)化，最后確定申報(bào)工藝處方。且批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查存在投入資源多、效率低、檢查質(zhì)量不高等問(wèn)題，并與技術(shù)審評(píng)、GMP檢查脫節(jié)。《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案（征求意見(jiàn)稿）起草說(shuō)明中提到將仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查調(diào)整到完成臨床試驗(yàn)和技術(shù)審評(píng)后，上市許可前進(jìn)行，這更加符合仿制藥的研發(fā)規(guī)律，實(shí)現(xiàn)技術(shù)審評(píng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合，提高現(xiàn)場(chǎng)檢查的效率和質(zhì)量，也減輕申請(qǐng)人接受多次檢查的負(fù)擔(dān)。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》第七十七條，注冊(cè)申請(qǐng)人須在批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前實(shí)施仿制藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。在無(wú)法預(yù)料該項(xiàng)目是否被批準(zhǔn)的前提下，完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查極大的消耗了企業(yè)和藥監(jiān)部門(mén)的人力物力，也大大延遲了該項(xiàng)目的審批時(shí)間。有時(shí)候一些委托研究為外省市單位的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間甚至可能長(zhǎng)達(dá)一年。征求意見(jiàn)稿將仿制藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查后置，在某一程度上更加符合仿制藥的研發(fā)規(guī)律，降低了企業(yè)的研發(fā)成本，實(shí)現(xiàn)技術(shù)審評(píng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合，提高現(xiàn)場(chǎng)檢查的效率和質(zhì)量，減輕申請(qǐng)人接受多次檢查的負(fù)擔(dān)。

但另一方面，無(wú)形之中使仿制藥審評(píng)形式上成為“一報(bào)三批”（即批臨床、批生產(chǎn)檢查、批生產(chǎn)），多增加一次CDE排隊(duì)時(shí)間。此外，征求意見(jiàn)稿起草說(shuō)明中“仿制藥的工藝處方需要根據(jù)生物等效試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整優(yōu)化，最后確定申報(bào)工藝處方”，但是CDE對(duì)于一個(gè)還未最終確定，還需優(yōu)化調(diào)整的工藝處方進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，是極為不科學(xué)的。是否應(yīng)當(dāng)借鑒國(guó)外對(duì)仿制藥的審批模式，對(duì)仿制藥的生物等效試驗(yàn)不再進(jìn)行審批或?qū)嵭袀浒钢?，?duì)仿制藥實(shí)行“一報(bào)一批”。

4關(guān)于審評(píng)時(shí)限的修改

為了準(zhǔn)確表述技術(shù)審評(píng)時(shí)限，征求意見(jiàn)稿第一百五十條關(guān)于審評(píng)工作時(shí)限的描述，技術(shù)審評(píng)工作時(shí)間從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心啟動(dòng)技術(shù)審評(píng)工作開(kāi)始計(jì)算。該修改實(shí)際上是審評(píng)無(wú)時(shí)限。

《行政許可法》第四十五條行政機(jī)關(guān)作出行政許可決定，依法需要聽(tīng)證、招標(biāo)、拍賣(mài)、檢驗(yàn)、檢測(cè)、檢疫、鑒定和專(zhuān)家評(píng)審的，所需時(shí)間不計(jì)算在本節(jié)規(guī)定的期限內(nèi)。行政機(jī)關(guān)應(yīng)當(dāng)將所需時(shí)間書(shū)面告知申請(qǐng)人[2]。行政審批所需要的技術(shù)審評(píng)時(shí)間不計(jì)在審批時(shí)限以內(nèi)，但并非允許技術(shù)審評(píng)無(wú)時(shí)間限制。

按照現(xiàn)在的6個(gè)月時(shí)限，主審一年審2個(gè)藥，按照現(xiàn)在的申報(bào)數(shù)量，CDE需要500人作主審。外加復(fù)核、管理人員、補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)等需要上千人，不符合高效原則。

首先，征求意見(jiàn)稿雖然提出從啟動(dòng)技術(shù)審評(píng)工作才進(jìn)行記時(shí)，但151條無(wú)法監(jiān)控資料何時(shí)進(jìn)了中心及啟動(dòng)的時(shí)間，無(wú)法鑒定各家企業(yè)的公平性。如此修改不符合中心倡導(dǎo)的審評(píng)公平、公正和透明的原則。也使很多企業(yè)無(wú)法預(yù)估產(chǎn)品審批時(shí)間，根本無(wú)法開(kāi)展下一步工作。這對(duì)創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)也是很不利的。

其次，并不能解決藥品排隊(duì)審評(píng)時(shí)間超長(zhǎng)的問(wèn)題。目前，申報(bào)資料在CDE的排隊(duì)審評(píng)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了《藥品注冊(cè)管理辦法》所規(guī)定的時(shí)限，但是作為主管部門(mén)應(yīng)當(dāng)優(yōu)化配置審評(píng)資源，來(lái)縮短排隊(duì)時(shí)間，而不是修改時(shí)限計(jì)時(shí)方式?，F(xiàn)在的審評(píng)時(shí)限基本是形同虛設(shè)，但此次的修訂，何為“啟動(dòng)技術(shù)審評(píng)工作”表述不清楚，不能解決目前大家最關(guān)注的“排隊(duì)待審評(píng)”時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題，還易引起誤解。尤其是仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查后置將迎來(lái)大規(guī)模申報(bào)潮，排隊(duì)現(xiàn)象不解決，無(wú)法從根本上支持仿制藥研發(fā)。在目前我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)量較大的情況下，明確審評(píng)時(shí)限的起算時(shí)間，對(duì)于激勵(lì)企業(yè)積極申報(bào)、增加申報(bào)企業(yè)的可預(yù)期性有一定的積極意義。

最后，應(yīng)當(dāng)明確CDE的審評(píng)屬于技術(shù)審評(píng)過(guò)程，包括對(duì)藥品的檢測(cè)、檢驗(yàn)與專(zhuān)家評(píng)審。根據(jù)《行政許可法》第四十五條的相關(guān)規(guī)定，藥品審評(píng)中心所需的審評(píng)時(shí)間不應(yīng)當(dāng)計(jì)算在藥品注冊(cè)審批期限內(nèi)。所以，應(yīng)當(dāng)明確：CFDA在受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在5日內(nèi)轉(zhuǎn)送藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)審評(píng)；在收到審評(píng)機(jī)構(gòu)的審評(píng)報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)作出是否批準(zhǔn)的行政處理決定。應(yīng)當(dāng)明確：藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)在收到申請(qǐng)材料之日起60日內(nèi)啟動(dòng)審評(píng)程序；技術(shù)審評(píng)的具體時(shí)限可不作規(guī)定。

5《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案（征求意見(jiàn)稿）尚未提到的內(nèi)容51有關(guān)備案制與信息平臺(tái)之間的銜接《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）第三十七條指出：申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將已確定的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書(shū)、知情同意書(shū)樣本等報(bào)送CFDA備案，并抄送臨床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)。[1]

而今年9月份CFDA下發(fā)的2013年第28號(hào)公告，《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)信息平臺(tái)的公告》第三條信息平臺(tái)的應(yīng)用和管理指出，“信息平臺(tái)試運(yùn)行3個(gè)月后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局將不再接收其他途徑的藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前相關(guān)資料備案?！逼渑c《藥品注冊(cè)管理辦法》的上述規(guī)定相悖。

52有關(guān)仿制藥“一報(bào)兩批”的問(wèn)題此次征求意見(jiàn)稿中并沒(méi)有解決仿制藥企業(yè)最關(guān)心的 “一報(bào)兩批”的問(wèn)題。

根據(jù)我國(guó)現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)采用“一報(bào)兩批”的程序，即進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)（bio equivalency， BE）需要事先獲得CFDA的批準(zhǔn)，同時(shí)在BE研究開(kāi)展之前實(shí)施生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，完成BE研究后再進(jìn)行第二次的生產(chǎn)審批。

采取“一報(bào)兩批”的程序，是因?yàn)樵谖覈?guó)仿制藥的研發(fā)尚在起步階段，經(jīng)驗(yàn)不足，仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和品質(zhì)控制水平參差不齊，BE試驗(yàn)審批制度確實(shí)對(duì)仿制藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制發(fā)揮了一定作用。

但是“一報(bào)兩批”極大地拖延了審評(píng)時(shí)間，并未縮短仿制藥的上市時(shí)間。帶給了CDE和企業(yè)很大壓力。如何能進(jìn)一步權(quán)衡該制度，在審評(píng)效率和風(fēng)險(xiǎn)性之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)，是目前亟待解決的問(wèn)題。

CDE發(fā)布的《中國(guó)通用名藥發(fā)展研究報(bào)告——市場(chǎng)準(zhǔn)入制度研究（2012年）》指出，對(duì)于需要進(jìn)行BE的仿制藥審評(píng)時(shí)間總計(jì)長(zhǎng)達(dá)4年以上[3]。由于審批BE試驗(yàn)的等候時(shí)間太長(zhǎng)，造成企業(yè)只能一次試驗(yàn)即告成功的巨大壓力，在這種壓力下人體等效試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)，也不利于我國(guó)仿制藥水平的提高。根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，我國(guó)仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)采用“一報(bào)兩批”的程序，即人體生物等效性試驗(yàn)（BE）的審批制度已經(jīng)制約了仿制藥的發(fā)展，可以說(shuō)BE批準(zhǔn)制度客觀上割裂了仿制藥研發(fā)的自然進(jìn)程[4] ，也極大地浪費(fèi)了審評(píng)資源。

仿制藥研發(fā)的核心目標(biāo)是要達(dá)到和原研藥的一致性。仿制藥的處方工藝要通過(guò)結(jié)合其與原研藥生物等效性的差異才能最終確定。最終處方工藝以及質(zhì)控體系尚沒(méi)有完全建立的情況下，藥廠若按照申報(bào)的處方工藝生產(chǎn)樣品開(kāi)展生物等效性研究，如證明不等效，則需要進(jìn)一步調(diào)整處方工藝，或更嚴(yán)重的可能是重新進(jìn)行研發(fā)。因此有關(guān)生物等效性研究申請(qǐng)的審評(píng)顯得意義微小。參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊(cè)管理辦法[Z].2007-07-10.

[2] 中華人民共和國(guó)行政許可法[Z].2003-08-27.

[3]《中國(guó)通用名藥發(fā)展研究報(bào)告——市場(chǎng)準(zhǔn)入制度研究（2012年）》[EB/OL]http：//www.cde.org.cn/， 2012-11-21.

[4] 毛冬蕾. 制藥準(zhǔn)入實(shí)施“一報(bào)一批”和檢查后置[EB/OL].

（收稿日期：20141106）