阮麗萍　劉健　葉文芳　王亞黎

【摘 要】 中醫(yī)健脾單元療法在改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者生活質(zhì)量、心肺功能等方面療效突出，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也為中醫(yī)健脾單元療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎的免疫學(xué)機(jī)制進(jìn)行了探索。主要對(duì)其理論基礎(chǔ)、臨床實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行概括總結(jié)，為膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)診療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；中醫(yī)健脾單元療法；生活質(zhì)量；心肺功能；免疫學(xué)；機(jī)制研究

【ABSTRACT】 TCM Unit Therapy of Invigorating Spleen has a prominent curative effect on the improvement of life quality and cardiopulmonary function of patients with knee osteoarthritis，whose immunological mechanism also has been explored by animal experiments.This article mainly summarizes its theoretical basis，clinical experiments and animal experiments to provide new ideas for the diagnosis and treatment of knee osteoarthritis with Chinese medicine.

【Keywords】 osteoarthritis，knee；TCM Unit Therapy of Invigorating Spleen；life quality；cardiopulmonary function；immunology；mechanism research

骨關(guān)節(jié)炎（osteoartritis，OA）是一種常見的風(fēng)濕病，多發(fā)于老年人，累及膝、髖等負(fù)重關(guān)節(jié)，以疼痛、僵硬、功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，進(jìn)展慢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，OA是伴隨疾病發(fā)生率最高的疾病之一[1-2]，OA患者比一般人更易發(fā)生動(dòng)脈硬化，高血壓，心血管、呼吸系統(tǒng)等疾病[3]。中醫(yī)健脾單元療法在臨床應(yīng)用中療效明顯，能顯著提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)能改善患者的心肺功能。在大量理論研究的基礎(chǔ)上，筆者從臨床以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兩個(gè)方面對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了研究，嘗試從免疫調(diào)節(jié)的角度闡述中醫(yī)健脾單元療法改善膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoartritis，KOA）患者臨床癥狀及心肺功能的作用機(jī)制，現(xiàn)將研究思路及相關(guān)研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 中醫(yī)健脾單元療法

劉健教授認(rèn)為，痹證的發(fā)生，常涉及風(fēng)、寒、濕、痰、瘀，而正氣虧虛則是發(fā)病的根本，作為“后天之本”，脾臟在痹病的病機(jī)中發(fā)揮重要作用[4]。中醫(yī)健脾單元療法為新安醫(yī)學(xué)特色治療+中醫(yī)辨證論治+中藥外治，以中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)為基本原則，充分體現(xiàn)了辨證與辨病相結(jié)合的特點(diǎn)，既非一味祛邪，又非盲目補(bǔ)虛，而是二者兼顧，扶正與祛邪并舉。其中新安醫(yī)學(xué)特色治療采用具有益氣健脾、化濕通絡(luò)的中藥新風(fēng)膠囊。此藥是劉健教授在秉承新安醫(yī)學(xué)治療痹證的理論基礎(chǔ)上，滲入“從脾治痹”的獨(dú)到見解研制而成，主要針對(duì)痹證脾虛的基本病機(jī)。辨證論治體現(xiàn)了中醫(yī)健脾單元療法以人為本的特點(diǎn)，結(jié)合患者不同的病證特點(diǎn)，辨證施治。而中藥外治則作為口服藥物的補(bǔ)充，能快速緩解患者局部癥狀，從而提高患者的依從性。

1.1 新風(fēng)膠囊 新風(fēng)膠囊主要藥物組成為黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤。黃芪為多年生豆科草本植物膜夾黃芪和蒙古黃芪的干燥根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性溫味甘，入脾肺二經(jīng)，具有益氣養(yǎng)血升陽、固表止汗、健脾化濕、除痹、利水消腫等功效?！侗静輦湟吩唬骸吧霉瘫恚瑹o汗能發(fā)，有汗能止，溫分肉，實(shí)腠理，瀉陰火，解肌熱；炙用補(bǔ)中，益元?dú)?，溫三焦，壯脾胃?！薄侗静菡x》曰：“黃耆，補(bǔ)益中土，溫養(yǎng)脾胃，凡中氣不振，脾土虛弱，清氣下陷者最宜?！逼⑽概纱砝顤|垣認(rèn)為：“脾胃一虛，肺氣先絕，必用黃芪溫分肉、益皮毛、實(shí)腠理，不令汗出，以益元?dú)舛a(bǔ)三焦?！薄侗窘?jīng)疏證》曰：“黃耆，直入中土而行三焦，故能內(nèi)補(bǔ)中氣，益氣也?！笨梢姡S芪不但為補(bǔ)中培土之要藥，還是治療氣虛、血虛的典型代表藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪富含黃芪皂苷、黃芪多糖、氨基丁酸、微量元素（硒、錳、鐵、鋅、銅）和鈣等，具有以下作用。①對(duì)免疫系統(tǒng)的影響：黃芪多糖能作用于多種免疫活性細(xì)胞，可以從不同角度發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。林愛華等[5]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能增加正常小鼠胸腺質(zhì)量，顯著增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，對(duì)機(jī)體非特異免疫及細(xì)胞免疫均有增強(qiáng)作用。②修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨：胡愛心等[6]采用關(guān)節(jié)腔注射黃芪多糖治療OA大鼠，結(jié)果表明，黃芪多糖可降低OA大鼠滑膜、血清丙二醛（MDA）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）表達(dá)水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）表達(dá)，從而促進(jìn)退變軟骨修復(fù)。③抗炎作用：楊沁等[7]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪皂苷可明顯降低大鼠角叉菜膠氣囊炎癥滲出液中前列腺素E2（PGE2）含量。④機(jī)體代謝：黃芪可促進(jìn)DNA、RNA、蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)血清和肝臟的蛋白質(zhì)更新，改善軟骨蛋白代謝[8]。⑤血管作用：黃芪能擴(kuò)張血管、降低血管阻力，還具有較好的促進(jìn)血管生成的作用，從而改善軟骨代謝內(nèi)環(huán)境[9]。⑥心肺作用：黃芪能改善心功能，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心臟血流動(dòng)力學(xué)。黃芪皂苷Ⅳ是黃芪正性肌力作用的主要活性成分，不僅對(duì)正常和心功能受抑制大鼠左室具有正性肌力作用，對(duì)收縮和舒張功能亦有改善作用，且不增加心肌耗氧[10]。劉巨源等[11]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可明顯降低肺纖維化模型大鼠過氧化物酶及羥脯氨酸含量，從而減少肺系數(shù)，改善肺泡炎及肺纖維化程度。

薏苡仁為禾本科植物薏苡的干燥成熟種仁，俗稱米仁，又名薏米、苡仁等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，薏苡仁性涼，味甘淡，入脾、胃、肺經(jīng)，具有利水滲濕、健脾胃、舒筋除痹等功效。《本草綱目》曰：“苡仁健脾，益胃，補(bǔ)肺，清熱，去風(fēng)，祛濕。增食欲，治冷氣，煎服利水?！薄端幤坊x》曰：“薏米，味甘氣和，清中濁品，能健脾陰，大益腸胃。主治脾虛泄瀉，致成水腫，風(fēng)濕筋緩，致成手足無力，不能屈伸。蓋因濕勝則土敗，土勝則氣復(fù)，腫自消而力自生?！薄侗静萁?jīng)疏》曰：“薏苡仁，性燥能除濕，味甘能入脾補(bǔ)脾，兼淡能滲泄，故主筋急拘攣不可屈伸及風(fēng)濕痹，除筋骨邪氣不仁，利腸胃，消水腫，令人能食?？傊?，濕邪去則脾胃安，脾胃安則中焦治，中焦治則能榮養(yǎng)乎四肢，而通利乎血脈也。甘以益脾，燥以除濕，脾實(shí)則腫消，脾強(qiáng)則能食，如是，則以上諸疾不求其愈而自愈矣。”現(xiàn)代研究證實(shí)，薏苡仁多糖可通過提高免疫低下小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)，從而起到較好的免疫興奮作用[12]。薏苡仁浸出物能抑制人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，并顯著抑制中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞膜分泌甲基轉(zhuǎn)移酶、磷脂酶A2和

PGE2[13-15]。注射用薏苡仁油可能通過增強(qiáng)內(nèi)源性活性氧自由基清除系統(tǒng)的功能，減少脂質(zhì)過氧化物的生成，從而調(diào)控機(jī)體自由基的平衡，達(dá)到改善KOA軟骨代謝的作用。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，薏苡仁具有良好的鎮(zhèn)痛作用，并能影響疼痛相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[16-17]。注射用薏苡仁油能夠防治蒽環(huán)類藥物引起的急性心臟不良反應(yīng)，推測(cè)注射用薏苡仁油可能通過增強(qiáng)內(nèi)源性活性氧自由基清除系統(tǒng)的功能，減少脂質(zhì)過氧化物的生成，從而調(diào)控機(jī)體自由基的平衡，達(dá)到保護(hù)心臟的作用[18]。

雷公藤系衛(wèi)矛科雷公藤屬多年生藤本植物的全株?！逗纤幬镏尽吩黄淇伞皻⑾x，消炎，解毒”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，雷公藤具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛之功?！兜崮媳静荨费裕骸叭敫纹⑹?jīng)，行十二經(jīng)絡(luò)……治筋骨疼痛，風(fēng)寒濕痹，麻木不仁，癱瘓痿軟，濕氣流痰。”現(xiàn)代藥理研究表明，雷公藤主要有效成分為生物堿、衛(wèi)矛醇（即甜醇），可直接抑制免疫過程效應(yīng)期，具有降低毛細(xì)血管通透性、抑制炎癥浸潤(rùn)滲出、對(duì)抗各種炎癥介質(zhì)，以及有抗凝、抗栓塞等減少組織損傷的作用[19]。徐朝軍等[20]研究表明，雷公藤甲素可以通過抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖和α1型前膠原合成從而抑制心肌纖維化。邱海波等[21]研究表明，雷公藤多苷可改善毛細(xì)血管通透性，明顯緩解肺水腫和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而對(duì)肺具有保護(hù)作用。

蜈蚣又名川足，功擅熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之。其性尤善搜風(fēng)，內(nèi)治肝風(fēng)蔭動(dòng)，癲癇眩暈，抽掣瘛瘲，小兒臍風(fēng)；外治經(jīng)絡(luò)中風(fēng)，口眼歪斜，手足麻木?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，蜈蚣具有以下作用。①抗炎鎮(zhèn)痛作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，蜈蚣的水提物對(duì)早期炎癥引起的毛細(xì)血管通透性增加及耳廓炎癥有明顯的抑制作用，同時(shí)在醋酸扭體反應(yīng)和熱板致痛中具有良好的鎮(zhèn)痛作用，且小劑量?jī)?yōu)于大劑

量[22-23]。②對(duì)免疫系統(tǒng)的影響：蜈蚣含有人體必需的8種氨基酸和3種球蛋白，可以直接補(bǔ)充于人體，具有強(qiáng)壯滋補(bǔ)作用；同時(shí)蜈蚣又作為一種異體蛋白，可刺激人體產(chǎn)生非特異性抗體，從而提高機(jī)體免疫力[24-25]。褚婕等[26]研究表明，蜈蚣可明顯增加免疫器官胸腺和脾臟的質(zhì)量，顯示良好的改善機(jī)體免疫功能的作用。蜈蚣酸性蛋白能明顯改善心肌細(xì)胞的變性、壞死，從而改善心肌的收縮功

能[27]。朱良春教授認(rèn)為，蜈蚣既是祛邪藥，又是富含蛋白質(zhì)、微量元素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)藥，功能祛風(fēng)化瘀、開瘀散結(jié)、搜風(fēng)剔絡(luò)，不僅能松弛氣道、舒展肺絡(luò)、改善循環(huán)、促進(jìn)炎癥的吸收，而且還能增強(qiáng)體質(zhì)，起到了寓攻、寓補(bǔ)、攻補(bǔ)兼施的作用[28]。

新風(fēng)膠囊中諸藥不僅具有不同程度的抗炎鎮(zhèn)痛作用，并且通過相互配伍，起到增效減毒的作用[29]。

1.2 中醫(yī)辨證論治 中醫(yī)辨證論治則體現(xiàn)了中醫(yī)健脾單元療法“以人為本”的理念，根據(jù)個(gè)體差異，辨證施治。中醫(yī)辨證論治采用劉健教授經(jīng)驗(yàn)方：黃芪20 g、山藥20 g、薏苡仁30 g、茯苓20 g、陳皮15 g、蒲公英30 g、白花蛇舌草30 g、川厚樸15 g、法半夏15 g、桃仁15 g、紅花15 g、川芎15 g、丹參15 g、狗脊10 g、甘草5 g。隨癥加減：頸痛，加葛根15 g；肩痛，加姜黃15 g、威靈仙15 g；胸脅痛，加柴胡10 g、郁金15 g；疼痛甚，加全蝎

5 g；關(guān)節(jié)腫甚，加澤瀉15 g、豬苓15 g、蜈蚣2條，或加制乳香、制沒藥各5 g；發(fā)熱甚，加石膏15 g、知母10 g；肢冷畏寒，加制附子10 g；口渴，加天花粉15 g、黃芩10 g；大便干，加玄參15 g、生地黃15 g或大黃5 g。每日1劑，服用3個(gè)月。

1.3 中藥外治 外敷中藥芙蓉膏與消瘀散在輔助改善患者局部腫痛的同時(shí)，也可減輕胃腸負(fù)擔(dān)，增強(qiáng)整體療效。①芙蓉膏外敷：主要由芙蓉葉、藤黃、天南星、冬綠油、薄荷油等調(diào)制而成，具有清熱解毒之功。用溫水洗凈患處，擦干水后，用芙蓉膏均勻敷于患面，厚度3 mm左右，然后用紗布外敷并固定，每12小時(shí)換敷1次。②消瘀散外敷：主要由丹參、乳香、沒藥、川芎、蓽菝、三七等組成，具有活血化瘀止痛之功。每次取藥15 g，用適量蜂蜜調(diào)成糊狀，敷于關(guān)節(jié)周圍，上下約4 cm，敷藥后用紗布外敷并固定，每12小時(shí)更換1次。兩藥交替外敷，每日1次，時(shí)間 < 12 h。

2 理論研究

劉健教授認(rèn)為，脾氣虧虛，外邪入侵；脾氣虧虛，氣血不足；脾氣虧虛，痰濕內(nèi)蘊(yùn)；脾氣虧虛，痰瘀痹阻；脾氣虧虛，筋肉失養(yǎng)，皆為“脾虛致痹”的病機(jī)[30]。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾主運(yùn)化。《素問·痹論》云：“淫氣肌絕，痹聚在脾……飲食居處為其病本?！逼⑽柑撊?，一則氣血化生乏源，肌肉不豐，血虛筋脈失于濡養(yǎng)，進(jìn)而氣虛血弱，營(yíng)衛(wèi)不合，衛(wèi)外不固，則易受外邪侵襲。二則脾虛失于運(yùn)化水濕，飲食水谷不能轉(zhuǎn)換為水谷精微，反而聚濕生痰，阻閉關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致局部關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、屈伸不利。日久，血滯而為瘀，津凝而為痰，痰瘀互結(jié)，深入骨骱，關(guān)節(jié)固定刺痛、僵硬、變形。劉健教授認(rèn)為，KOA臨床應(yīng)按中醫(yī)痹證之病機(jī)特點(diǎn)進(jìn)行論證，痹證的病機(jī)根本是本虛標(biāo)實(shí)，本虛則以脾虛為先，標(biāo)實(shí)則以濕盛為主，故在治療上應(yīng)以健脾化濕、化瘀通絡(luò)為治療大法。

KOA的病機(jī)涉及脾虛濕盛、濕注骨節(jié)。脾為后天之本，氣血生化之源，司運(yùn)化主肌肉。四季脾旺不受邪。素體氣虛血弱，衛(wèi)外不固，寒濕之邪乘虛而入，積痰成飲；或恣食肥甘厚膩之味，損傷脾胃；或素有脾胃虛弱，脾失健運(yùn)，飲水食漿不能化為水谷精微，反而聚為痰飲，注于關(guān)節(jié)，留于臟腑，浸于經(jīng)絡(luò)，致遍身皆痛，發(fā)為痹證?！豆沤衩t(yī)匯粹·卷三·病能集一》曰：“諸陽之經(jīng)皆起于手足，風(fēng)寒客于肌膚始為痹……實(shí)者脾土太過，當(dāng)瀉其濕，虛者脾土不足，當(dāng)補(bǔ)其氣?！鼻濉ね籼N(yùn)谷所著《雜癥會(huì)心錄》曰：“治法非投壯水益陰，則宜補(bǔ)氣生

陽；非急急于救肝腎，則惓惓于培補(bǔ)脾土，斯病退而根本不搖也，倘泥于三氣雜至，為必不可留之邪?！惫试谥委熒蠎?yīng)扶正與祛邪并舉，多摻以益氣養(yǎng)血、健脾化濕之藥。

綜上可見，脾虛不僅貫穿于OA發(fā)病過程的始末，也是導(dǎo)致OA患者心肺功能下降的重要病因，因此治療上應(yīng)重視健脾化濕、通絡(luò)止痛[31]。

3 臨床研究

筆者主要從患者的癥狀體征、焦慮抑郁情緒、生活質(zhì)量、臨床證治分型入手，觀察OA患者的一些變化，然后通過臨床指標(biāo)的觀察，分析新風(fēng)膠囊改善患者癥狀的機(jī)制。

3.1 中醫(yī)證型及相關(guān)分析研究 張金山等[32-33]通過國(guó)際普適生活質(zhì)量量表（SF-36）、焦慮自評(píng)量表（SAS）、膝關(guān)節(jié)功能影響指數(shù)（LequesneMG）對(duì)60例KOA患者進(jìn)行評(píng)分，統(tǒng)計(jì)LequesneMG、SAS積分對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，SF-36各維度與LequesneMG、病程、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等因素的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，KOA患者生活質(zhì)量明顯下降，SAS積分、LequesneMG、病程與SF-36各維度積分呈負(fù)相關(guān)，免疫球蛋白G（IgG）與SF-36軀體疼痛維度積分呈負(fù)相關(guān)。因此提出對(duì)可控因素（如疾病嚴(yán)重程度）積極治療以降低其LequesneMG積分，從而提高KOA患者生活質(zhì)量的理論。劉健等[34]通過回顧性分析2009年1月至2010年7月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科77例KOA患者歸檔病歷，統(tǒng)計(jì)各證型病例構(gòu)成比，并對(duì)證型間相關(guān)指標(biāo)及中藥使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示構(gòu)成比為：風(fēng)濕熱痹型36%、風(fēng)寒濕痹型12%、肝腎虧虛型52%。中藥使用頻數(shù)較高者，都以具有健脾化濕功效的藥物（如山藥、茯苓、薏苡仁等）為主。由此可見，濕邪是貫穿KOA發(fā)病過程中的重要因素。

3.2 機(jī)制研究 張金山等[35]通過觀察KOA患者血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

（TGF-β）變化及進(jìn)行相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β降低和IL-1β升高在KOA患者血清中表現(xiàn)明顯，與

LequesneMG、生活質(zhì)量、ESR、超敏C-反應(yīng)蛋

白（hs-CRP）、MMP-3、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）、CD4+CD25+CD127low/-Treg呈相關(guān)性，提示KOA發(fā)病過程存在炎性細(xì)胞因子表達(dá)紊亂。張金山等[36]對(duì)60例KOA患者（KOA組）及

30例正常對(duì)照組血清MMP-3、TIMP-1及相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)，KOA組血清MMP-3顯著升高，TIMP-1顯著降低，其表達(dá)失調(diào)可能參與KOA的發(fā)病過程。程園園等[37]測(cè)定62例KOA患者血清SOD，并與相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，KOA患者血清SOD顯著降低，其表達(dá)失調(diào)參與了KOA發(fā)病。同時(shí)研究表明，KOA患者存在B、T淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）的表達(dá)失衡。而新風(fēng)膠囊能提高KOA患者外周血CD3+ BTLA+ T cell、CD4+ BTLA+ T cell、CD4+ BTLA+ T cell、IL-10、SOD表達(dá)，抑制T細(xì)胞活化，降低IL-1β、MMP-9、hs-CRP、ESR、MDA等的表達(dá)，抑制異常免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，減輕關(guān)節(jié)疼痛癥狀，改善患者全身機(jī)能，從而提高生活質(zhì)量水平[38]。

3.3 心功能變化及相關(guān)分析研究 KOA心臟病變的并發(fā)癥多為隱匿發(fā)病，心功能下降早期，超聲心動(dòng)圖常表現(xiàn)為心室舒張功能下降，收縮功能下降不如舒張功能明顯、敏感。筆者臨床研究顯示，KOA患者A峰明顯增高，而E峰、E/A值均明顯低于正常健康人。E峰、A峰及E/A值均為顯示心室舒張功能的早期敏感指標(biāo)，故與既往研究結(jié)果相符。

相關(guān)性分析顯示，KOA患者心功能參數(shù)E峰、E/A值與LequesneMG、癥狀分級(jí)量化總積分呈明顯負(fù)相關(guān)；A峰與LequesneMG、癥狀分級(jí)量化總積分呈明顯正相關(guān)；E峰、E/A值分別與年齡呈負(fù)相關(guān)，A峰與年齡呈正相關(guān)。表明KOA患者心功能與其年齡、臨床癥狀有關(guān)，年齡越大，臨床癥狀積分越高，心功能下降越明顯。心功能參數(shù)EF與IL-1β呈負(fù)相關(guān)；SV與MMP-9呈負(fù)相關(guān)；FS與IL-10呈正相關(guān)；E峰與CD3+ BTLA+ T cell、CD4+ BTLA+ T cell、CD8+ BTLA+ T cell呈正相關(guān)；A峰與CD4+ BTLA+ T cell、TIMP-1呈負(fù)相關(guān)，與MMP-9、IL-1β呈正相關(guān)；E/A值與CD3+ BTLA+

T cell、CD4+ BTLA+ T cell呈正相關(guān)。說明KOA患者心功能與免疫失調(diào)和體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度有關(guān)，病情越重，疾病活動(dòng)性越強(qiáng)，心功能下降越明顯。中醫(yī)健脾單元療法能顯著升高KOA患者EF%、FS%、E峰、E/A值，降低A峰，且與對(duì)照組（氨基葡萄糖）相比，新風(fēng)膠囊組能明顯升高KOA患者E峰、E/A值。

3.4 肺功能變化及分析研究 KOA患者比一般人更易發(fā)生慢性阻塞性肺疾病。本課題組研究結(jié)果表明，與正常人比較，KOA患者肺功能參數(shù)FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MEF25-75、MEF50、MEF25明顯降低。肺功能參數(shù)FVC、PEF主要反映通氣功能，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、MEF25-75、MEF50、MEF25主要反映小氣道功能，說明KOA患者肺功能降低是以小氣道障礙為主，并伴有一定程度的通氣功能降低，并隨著關(guān)節(jié)嚴(yán)重程度及病程的增加而愈加明顯。

分析顯示，F(xiàn)VC與LequesneMG、癥狀分級(jí)量化總分、年齡呈負(fù)相關(guān)；FEV1、PEF、MEF25-75、

MEF50與年齡呈負(fù)相關(guān)。相關(guān)性分析亦顯示，F(xiàn)VC與MMP-9呈負(fù)相關(guān)，與CD3+ BTLA+ T cell、IL-10、TIMP-1呈正相關(guān)；FEV1與CD3+ BTLA+ T cell、CD4+ BTLA+ T cell、TIMP-1呈正相關(guān)；MEF50與CD3+ BTLA+ T cell、CD4+ BTLA+ T cell呈正相關(guān)。說明肺功能與年齡、疾病嚴(yán)重程度及疾病活動(dòng)性有關(guān)，年齡越大，病情越重，疾病活動(dòng)性越強(qiáng)，肺功能越差。中醫(yī)健脾單元療法能明顯升高KOA患者FVC、FEV1、MEF25-75、MEF50、MEF25。

4 實(shí)驗(yàn)研究

將40只清潔級(jí)（SPF）雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照（NC）組，模型對(duì)照（MC）組，氨基葡萄糖（GS）組和新風(fēng)膠囊（XFC）組，每組10只。除NC組外，向每只動(dòng)物右膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%木瓜蛋白酶溶液與0.03 mol·L-1的L-半胱氨酸溶液混合液20 ?L，制成KOA模型。造模成功后第19天，各治療組開始給藥，連續(xù)30 d。通過觀察大鼠體質(zhì)量、關(guān)節(jié)軟骨病理、心肺功能及細(xì)胞因子等指標(biāo)的變化，以及新風(fēng)膠囊對(duì)這些指標(biāo)的影響，從免疫角度探討其作用機(jī)制。

4.1 中醫(yī)健脾單元療法對(duì)KOA大鼠的療效分析 治療后，XFC組KOA大鼠的體質(zhì)量增長(zhǎng)顯著高于MC組、GS組，而且也顯著高于NC組（P < 0.05），GS組大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)顯著低于NC組。說明中醫(yī)健脾單元療法對(duì)大鼠生長(zhǎng)等整體功能無不良影響。中醫(yī)健脾單元療法能降低KOA大鼠的Mankin評(píng)分（P < 0.05），改善軟骨細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，說明中醫(yī)健脾單元療法能改善軟骨代謝，修復(fù)受損軟骨。

4.2 中醫(yī)健脾單元療法對(duì)KOA大鼠各指標(biāo)的影響與NC組比較，MC組IL-17、TGF-β1、IFN-γ明顯升高，而IL-4明顯降低（P < 0.05或P < 0.01）；與MC組比較，XFC組IL-17、TGF-β1、IFN-γ明顯降低，而IL-4明顯升高（P < 0.05）；與NC組比較，MC組TGF-β1、Smad-4蛋白表達(dá)升高，Smad-7蛋白表達(dá)降低（P < 0.05或P < 0.01）；與NC組比較，MC組TGF-β1、Smad-4蛋白表達(dá)

升高，Smad-7蛋白表達(dá)降低；與MC組比較，GS組、XFC組Smad-4明顯降低，Smad-7明顯升高，且XFC組在升高Smad-7上明顯優(yōu)于GS組（P < 0.05或P < 0.01）；與NC組比較，MC組BTLA、HVEM明顯降低（P < 0.05或P < 0.01）；

與MC組比較，XFC組BTLA、HVEM明顯降低

（P < 0.05）；與GS組比較，XFC組HVEM升高更為明顯（P < 0.05）；與NC組比較，MC組CD4+ CD25+ Treg、CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg明顯降低；與MC組比較，XFC組CD4+ CD25+ Treg、CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg明顯升高，且明顯優(yōu)于GS組（P < 0.05或P < 0.01）。新風(fēng)膠囊通過上調(diào)BTLA、HVEM的表達(dá)，降低ERK1、TGF-β1表達(dá)水平，從而抑制T細(xì)胞活化，減輕炎癥反應(yīng)[39-40]。

4.3 中醫(yī)健脾單元療法對(duì)KOA大鼠心功能的影

響 與NC組比較，MC組E峰、E/A值明顯降低（P < 0.05），心系數(shù)（CI）明顯升高（P < 0.05）；與MC組比較，XFC組可明顯升高E峰、E/A值

（P < 0.05），降低CI，而GS組無明顯改善。說明中醫(yī)健脾單元療法能明顯改善KOA大鼠的心功能，并在提高心功能參數(shù)方面優(yōu)于GS組。

4.4 中醫(yī)健脾單元療法對(duì)KOA大鼠肺功能的影響 與NC組比較，MC組大鼠FEV、FEF50、FEF75、PEF明顯降低（P < 0.05）。與MC組比較，GS組FEF50、FEF75、PEF明顯升高；XFC組FEV1、FEF50、FEF75、PEF顯著升高（P < 0.05）。XFC組與NC組比較，各檢測(cè)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。說明中醫(yī)健脾單元療法能明顯改善KOA大鼠的肺功能。

5 結(jié)論與展望

依據(jù)以上結(jié)果，筆者分析，中醫(yī)健脾單元療法治療KOA患者的機(jī)制主要涉及以下方面：調(diào)節(jié)免疫，抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肺組織病理損傷；提高SOD，降低MDA，清除氧自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷；上調(diào)抑炎因子，下調(diào)致炎因子，降低炎癥反應(yīng)損傷；上調(diào)外周血BTLA表達(dá)水平，抑制異常免疫炎癥反應(yīng)。

中醫(yī)健脾單元療法治療KOA既符合中醫(yī)學(xué)的“標(biāo)本同治”理論，也切中KOA現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)理，臨床療效顯著，優(yōu)勢(shì)突出。隨著技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)OA的重視，多個(gè)角度、多層面、多學(xué)科的交叉研究應(yīng)更加深入，為OA的臨床診療提供新思路，闡明中醫(yī)健脾單元療法治療OA理論依據(jù)。

6 參考文獻(xiàn)

[1] Caporali R，Cimmino MA，Sarzi-Puttini P，et al.Comorbid conditions in the AMICA study patients：effects on the quality of life and drug prescriptions by general practitioners and specialists[J].Semin Arthritis Rheum，2005，35（1 Suppl 1）：31-37.

[2] Chan KW，Ngai HY，Ip KK，et al.Co-morbidities of patients with knee osteoarthritis[J].Hong Kong Med J，2009，15（3）：168-172.

[3] Saleh AS，Najjar SS，Muller DC，et al.Arterial stiffness and hand osteoarthritis： a novel relationship？[J].Osteoarthritis Cartilage，2007，15（3）：357-361.

[4] 劉健.風(fēng)濕病中醫(yī)臨床思維[J].中醫(yī)藥臨床，2010，22（9）：753-761.

[5] 林愛華，李予蓉.黃芪對(duì)小鼠免疫功能的影響[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24（17）：1-2.

[6] 胡愛心，陳廖斌，汪暉，等.黃芪多糖對(duì)大鼠骨關(guān)節(jié)炎的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2008，29（2）：158-161.

[7] 楊沁，路景濤，周愛武，等.黃芪總苷的鎮(zhèn)痛作用及其機(jī)制[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)：英文版，2001，22（9）：812-815.

[8] 查益中.黃芪對(duì)血壓的雙相調(diào)節(jié)作用[J].中醫(yī)雜志，2000，41（6）：329.

[9] 樊奧光，劉建仁，曾展鵬.治療性血管生成的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物與臨床，2003，3（3）：178-181.

[10] 劉艷霞，劉在萍，焦建杰，等.黃芪苷Ⅳ對(duì)正常和心功能受抑制大鼠左心室心肌力學(xué)的影響[J].中草藥，2001，32（4）：332-334.

[11] 劉巨源，陳永鳳，郭萍，等.黃芪丹參甘草等中藥對(duì)大鼠肺纖維化的影響[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，16（4）：292-294.

[12] 苗明三.薏苡仁多糖對(duì)環(huán)磷酰胺致免疫抑制小鼠免疫功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2002，30（5）：49-51.

[13] 鄭虎占，董澤宏，佘靖.中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用：第五

卷[M].北京：學(xué)苑出版社，1998：4492.

[14] 李梅，姜欣，孫宏偉.中藥薏苡仁湯加味對(duì)小鼠大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后免疫功能的影響[J].遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，8（2）：116-117.

[15] 葉敏.薏苡仁水提液對(duì)免疫抑制小鼠免疫功能的影響[J].安徽醫(yī)藥，2006，10（10）：727-729.

[16] 譚煌英，李園，于莉莉，等.康萊特對(duì)大鼠的鎮(zhèn)痛作用及其對(duì)促炎細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2007，13（2）：152-155.

[17] 高嵐，張仲一，張莉，等.薏苡仁湯鎮(zhèn)痛消炎作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].天津中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，24（1）：17-19.

[18] 文彩虹，許新華，周政濤，等.注射用薏苡仁油防治蒽環(huán)類藥物化療相關(guān)心臟不良反應(yīng)的臨床觀察[J].腫瘤，2009，29（10）：1003-1005.

[19] 賈欣珠，孫云慶.雷公藤的藥用價(jià)值及不良反應(yīng)[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2003，10（2）：109-110.

[20] 徐朝軍，宋嵐，尹曉清，等.雷公藤甲素抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，13（5）：499-501.

[21] 邱海波，周韶霞，蔣雄斌，等.雷公藤多甙對(duì)小鼠急性肺損傷的防治作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2001，8（2）：109-112.

[22] 周永芹，韓莉.中藥蜈蚣的研究進(jìn)展[J].中藥材，2008，31（2）：315-319.

[23] 《中華本草》編委會(huì).中華本草：第九卷[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1998：144.

[24] 毛小平，陳子琚，毛曉健，等.蜈蚣的部分藥理研

究[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，22（3）：1-4.

[25] 尹華榮，張剛.蜈蚣臨床應(yīng)用舉隅[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2000，7（10）：66.

[26] 褚婕，張金芝，沈大躍，等.中藥蜈蚣對(duì)小鼠免疫功能的影響[J].天津藥學(xué)，2004，6（2）：23-25.

[27] 趙志國(guó)，李軍云，蔣曄，等.蜈蚣酸性蛋白對(duì)急性心力衰竭大鼠心功能的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，31（2）：106-109.

[28] 薛梅紅.朱良春治療間質(zhì)性肺炎經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)雜志，2006，47（7）：493.

[29] 劉健，余學(xué)芳，縱瑞凱，等.新風(fēng)膠囊對(duì)活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其對(duì)抑郁情緒的影響[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，18（4）：33-36.

[30] 程園園，劉健，萬磊，等.骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病與脾氣虧虛的關(guān)系探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19（7）：742-749.

[31] 劉健.風(fēng)濕病中醫(yī)臨床思維[J].中醫(yī)藥臨床，2010，22（9）：753-761.

[32] 張金山，劉健，楊佳，等.60例膝骨關(guān)節(jié)炎患者生活質(zhì)量變化及其相關(guān)性分析[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：528-530.

[33] 劉健，張金山，汪四海，等.新風(fēng)膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者嚴(yán)重程度指數(shù)及生活質(zhì)量的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：429-431.

[34] 劉健，張金山，汪四海，等.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分布規(guī)律及相關(guān)因素回顧性分析[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：524-527.

[35] 張金山，程園園，劉健.膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清IL-1β、

TGF-β變化及相關(guān)性研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，23（6）：29-32.

[36] 張金山，程園園，劉健.膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清MMP-3、

TIMP-1水平變化及相關(guān)性研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（9）：1066-1069.

[37] 程園園，劉健，馮云霞，等.超氧化物歧化酶在膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清中的變化及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)臨床保健雜志，2012，15（5）：475-478.

[38] 程園園，劉健，萬磊，等.新風(fēng)膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者B、T淋巴細(xì)胞衰減因子及氧化應(yīng)激的影響[J].免疫學(xué)雜志，2013，29（5）：416-421.

[39] 程園園，劉健，馮云霞，等.骨關(guān)節(jié)炎大鼠心、肺功能變化與CD4+CD25+Foxp3+Treg的相關(guān)性分析[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2013，29（3）：227-235.

[40] 程園園，劉健，馮云霞，等.基于TGF-β1及其Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)探討膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠肺功能下降的機(jī)

制[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24（4）：993-996.

收稿日期：2014-10-15；修回日期：2015-01-14